草珊瑚提取化合物用于神經(jīng)抑制劑的藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種晶體化合物用于神經(jīng)抑制劑的藥物的應(yīng)用，具體的說就是所述晶體化合物在麻醉藥領(lǐng)域的應(yīng)用。
【專利說明】草珊瑚提取化合物用于神經(jīng)抑制劑的藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種晶體化合物用于神經(jīng)抑制劑的藥物的應(yīng)用，具體的說就是所述晶體化合物在麻醉劑領(lǐng)域的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]草珊瑚，種別名九節(jié)花、九節(jié)茶、接骨蓮、腫節(jié)風(fēng)等，其藥用部位全草，味辛、苦，性平。有抗菌消炎、清熱解毒、桂風(fēng)除濕、活血止痛、通經(jīng)接骨等功效，用于治療各種炎癥性疾病、風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、瘡殤腫毒、跌打損傷、骨折等。近年用于治療膜腺癌、胃癌、直腸癌、肝癌、食道癌等有較顯著效果。草珊瑚因其獨(dú)特的藥用功效而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健、日用化妝品等領(lǐng)域，市場(chǎng)需求量呈逐年遞增趨勢(shì)。草珊瑚中異嗦皮睫的含量在0.03%左右，在草珊瑚中的含量較高，是草珊瑚的主要有效成分之一，除了具有顯著的抗菌、抗癌作用，還可調(diào)節(jié)皮膚和粘膜的免疫體系，提高膚膜的抵抗力，并緩和外部物質(zhì)對(duì)皮膚的剌激，可治療皮膚功能失調(diào)疾病，如皮診、濕痊等。在化妝品中則可用作調(diào)理劑，也有抗氧化性，可防止脂質(zhì)的氧化。草珊瑚黃酮由于苯環(huán)上的酚羥基的存在，其消炎，殺菌，清熱解毒，抗多種腫瘤的藥理就不難理解，且有關(guān)報(bào)道表明，草珊瑚對(duì)金黃色葡萄球菌和俐疾、傷寒、大腸桿菌等均有抑殺作用，所以草珊瑚流浸膏除在牙膏方面的應(yīng)用外，還可作為一種中藥添加劑，用于某些功能性的化妝品中，如沐浴露等。但是由于從草珊瑚中提取異嗪皮啶和黃酮類化合物的分離難度比較高，故當(dāng)今市場(chǎng)上相關(guān)產(chǎn)品基本以草珊瑚原藥材或浸膏直接應(yīng)用，從而也限制了其應(yīng)用領(lǐng)域。
[0003]但是，迄今為止有關(guān)草珊瑚提取化合物的其它更加高效和確切的作用靶點(diǎn)、機(jī)制等尚未被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)本發(fā)明人長(zhǎng)期研究，發(fā)現(xiàn)草珊瑚提取化合物對(duì)神經(jīng)活動(dòng)具有一定的抑制作用。經(jīng)過進(jìn)一步研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)草珊瑚提取化合物的特定晶形對(duì)神經(jīng)活動(dòng)具有更好的抑制作用，特別是作為局部麻醉藥物使用時(shí)。
[0004]麻醉藥分為全身麻醉藥、局部麻醉藥和肌肉松弛藥，局部麻醉藥簡(jiǎn)稱局麻藥，作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使局部的感覺消失。臨床上，理想的局麻藥應(yīng)該具備的特點(diǎn):1)麻醉作用強(qiáng)，吸收快；2)無明顯毒性，安全范圍大，對(duì)神經(jīng)組織及其他組織無刺激性和局部毒性；3)能透過粘膜并在組織中擴(kuò)散，穿透神經(jīng)組織的能力強(qiáng)；4)性質(zhì)
穩(wěn)定等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]基于上述認(rèn)識(shí)，我們研究發(fā)現(xiàn)，草珊瑚提取化合物具有強(qiáng)烈的阻斷神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系激活的作用。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明式(I)化合物晶體可以更直接與神經(jīng)元發(fā)生專一性結(jié)合，并發(fā)生強(qiáng)大地抑制作用。
[0006]一方面，本發(fā)明提供了一種式(I)化合物的晶體；
另一方面，本發(fā)明提供了所述式(I)化合物的晶體的用途。
[0007]根據(jù)對(duì)草珊瑚提取化合物的研究，發(fā)明了草珊瑚提取化合物可制成醫(yī)療上可接受的用作神經(jīng)抑制劑的口服制劑、注射劑及其他給藥途徑的制劑。
【具體實(shí)施方式】
[0008]實(shí)施例1:式I化合物的制備
將草珊瑚藥材切碎2cm每段，用8倍量50%的甲醇采用頻轉(zhuǎn)式逆流提取器提取，提取溫度控制在50°C，提取液流量為15L/min，完成3次逆流萃取，提取時(shí)間在3小時(shí)/次。合并提取液，先采用升膜濃縮蒸發(fā)器濃縮，再采用真空濃縮，得到流浸膏。浸膏用3倍量的氯仿提取三次，收集上清液，濃縮后結(jié)晶，沉淀備用。晶體用3倍量的乙醇溶解，上硅膠柱吸附，用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液，濃縮至原體積的10%，冷卻結(jié)晶，離心、分離、真空干燥。將上述沉淀用PH為9的含乙醇濃度10wt%的乙醇水溶液溶解，放置24小時(shí)，離心，收集沉淀，將沉淀用水溶解，結(jié)晶，離心分離，將結(jié)晶真空干燥，得到式I化合物，為片狀晶體，含量95.2%，轉(zhuǎn)移率 86.3%ο
[0009]m.p.162-164°C, 1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ: 8.77 (s, 1Η, Qu-2-H)，8.48 (d, / = 8.0Hz, 1Η, Qu-8—H ).8.09 (d, / = 8.6 Hz, 1Η, Qu_5_H)，8.00 (t,/= 6.7 Hz, J = 6.8Hz, 1Η, Qu-7—H)，7.81 (m, 2Η, Ar-CH=, F-Ar-CH=), 7.75 (t,/= 8.2 Hz, 1Η, Qu-6-H), 7.50 (m, 2Η, F-Ar-2,6-Η), 7.51 (m, 3Η, Ar-3,5-Η,F-Ar-C=CH), 7.33 (d, J =12.7 Hz, 1Η, Ar-C=CH), 7.13 (m, 3Η, F-Ar-3, 5-Η,Ar-2-H)，6.80 (d, J =16.5Hz, 1Η, Ar-6-H).實(shí)施例2:式I化合物對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的抑制作用
表1中列出了式I化合物的體外效能[抑制[3`5S]-叔丁基二環(huán)硫代磷酸葡(TBPS)的結(jié)合的能力]，旋轉(zhuǎn)棒TD50(半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物不能在旋轉(zhuǎn)的棒上停留I分鐘時(shí)的劑量)和所有試驗(yàn)動(dòng)物都能通過旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)前時(shí)間的長(zhǎng)度(作用持續(xù)時(shí)間)。用于測(cè)量本發(fā)明化合物的體外和體內(nèi)活性的這些方法完全公開在美國(guó)專利5，232，917中。TBPS測(cè)定得到了化合物的體外效能，而旋轉(zhuǎn)棒測(cè)定評(píng)價(jià)了化合物的鎮(zhèn)靜劑/安眠劑活性。既然化合物的作用持續(xù)時(shí)間取決于劑量并將在更高的劑量下延長(zhǎng)，于是在所有動(dòng)物都沒有通過旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)的最低劑量下測(cè)量作用持續(xù)時(shí)間。對(duì)于作用持續(xù)時(shí)間>240分鐘的化合物，在240分鐘時(shí)通過旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)記在圓括號(hào)中?？梢钥闯?，本發(fā)明化合物具有大于240分鐘的生物學(xué)持續(xù)作用時(shí)間，此外，本發(fā)明化合物顯示在240分鐘時(shí)只有不到一半的動(dòng)物通過旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)，這提示其作用持續(xù)時(shí)間明顯更長(zhǎng)。由此可以看出本發(fā)明化合物提供了獨(dú)特而出乎意料的藥動(dòng)學(xué)性能，使得它們尤其可用作鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑。
[0010]表1式I化合物的生物活性比較
化合物|TBPSIC5n(nM)|RRTD5O 口服(mg/kg) |作用持續(xù)時(shí)間(分鐘)
楊霉素化合物晶體丨58丨33|>240(2/8通過)
雖然本發(fā)明以示例性實(shí)施例和實(shí)施方式進(jìn)行描述，但所公開的系統(tǒng)和方法并不局限于
這些示例性實(shí)施例/實(shí)施方式。而且，可以理解的是本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯可以從以上描述
中，且在沒有背離目前公開的精神和范圍的情況下，對(duì)所公開的系統(tǒng)和方法進(jìn)行修飾、改變
和改善。因此，本發(fā)明明顯地包括包含上述在其范圍內(nèi)的所有修飾、改變和改善。
【權(quán)利要求】
1.一種如(I)所示的晶體化合物的用途，其特征在于所述化合物用于制備抑制神經(jīng)活動(dòng)的藥物
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述晶體化合物用于制備麻醉劑的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述晶體化合物用于制備抑制神經(jīng)活躍的藥物時(shí)，有效劑量的范圍在lmg-2000mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述晶體化合物可制成醫(yī)療上可接受的口服制劑、注射劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、噴霧劑、洗劑、栓劑、滴丸劑、合劑、擦劑、貼劑、膜劑、紙型劑、混懸劑、II劑、干糖衆(zhòng)劑、泡騰片、硬膏劑、軟膏劑、糖衆(zhòng)劑、乳劑、散劑、緩釋、控釋制劑、靶向制劑及其它給藥途徑的制劑和化妝品。
【文檔編號(hào)】A61P23/00GK103830241SQ201210491939
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月28日
【發(fā)明者】張曉鳳 申請(qǐng)人:張曉鳳