專利名稱：一種含三氮哩的喳哩琳酮席夫堿及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種喹唑啉酮席夫堿及其制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
喹唑啉(酮)類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，其在抗菌[1]、抗炎[2]、抗高血壓[3]和抗癌[4]等方面都顯示出優(yōu)良的活性。此類結(jié)構(gòu)化合物具有優(yōu)異的藥理活性，引起了醫(yī)藥研究人員的極大興趣。對以喹唑啉酮類化合物為基礎(chǔ)的衍生物研究成為熱點，特別是含有其他雜環(huán)片段的喹唑啉酮類衍生物，因其結(jié)構(gòu)的可變性和其衍生物具有廣譜的生物活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。有些已經(jīng)進入了臨床使用階段，如經(jīng)典的用于晚期結(jié)、直腸癌的治療抗葉酸劑雷替曲塞(raltitrexed) [5_6]中就含有喹唑啉酮結(jié)構(gòu)片段。I, 2，3-三氮唑化合物是一類非常重要的化合物，具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性以及很好的生物兼容性，將不同底物的藥效團通過三氮唑環(huán)鏈接成為一個分子，其產(chǎn)物可通過氫鍵和偶極作用來提高與生物靶點的結(jié)合能力，而且具有比咪唑更低的毒性[7]。此類化合物在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料、催化等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。已有眾多的三唑衍生物作為抗菌[8]、抗腫瘤[9]、抗炎癥_、抗高血壓[n]等藥物廣泛應(yīng)用于臨床。席夫堿也是一種具有特殊的生理活性藥效基團，如抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒等方面都具有獨特的藥用效果。本方法合成的含1，2，3-三氮唑的喹唑啉酮席夫堿類化合物，將三者有機有序的結(jié)合在一起，在有機化學(xué)、材料科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體等領(lǐng)域都有著十分重要的應(yīng)用前景。參考文獻[I] Pereira M F, Chevrot R，Rosenfeld E et al. J. Enzym.1nhib. Med.Chem. 2007，22，577.
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿及其制備方法，其結(jié)構(gòu)是
3-(4- ((4-氯甲基)-1H-1，2，3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基_7_氟-4 (3H)-喹唑啉酮。其合成路線如下
權(quán)利要求
1.式(I)所示含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的方法，包括下述步驟 步驟(I) :7_氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯并噁嗪酮的制備 將2-氨基-4-氟苯甲酸和乙酸酐，攪拌條件下進行反應(yīng)，冷卻至室溫后，冷卻析出固體，抽濾，所得固體用石油醚或正己烷打漿，干燥得7-氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯并噁嗪酮； 步驟⑵2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的制備 將步驟(I)所得的7-氟-2-甲基-4 (3H)-3，1-苯并噁嗪酮加入到反應(yīng)器中，以乙醇為溶劑，加入水合肼，進行反應(yīng)，反應(yīng)液恢復(fù)到室溫，析出固體后，抽濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶，干燥得2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮； 步驟(3) :4_疊氮基苯甲醛的制備 將4-硝基苯甲醛加入到反應(yīng)器中，加入溶劑，加入疊氮鈉，進行反應(yīng)，反應(yīng)液恢復(fù)到室溫，加入乙醚，用水洗，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，有機相干燥除水后，蒸發(fā)除去乙醚，得4-疊氮基苯甲醛； 步驟⑷4-((4-氯甲基)-111-1，2，3-三氮唑)苯甲醛的制備 將步驟(3)所得的4-疊氮基苯甲醛加入到盛有溶劑的反應(yīng)器中，依次加入3-氯丙炔、抗壞血酸鈉、催化劑，反應(yīng)在氮氣保護下進行反應(yīng)，再抽濾除去不溶物；殘余物用乙酸乙酯溶解，水洗，再用飽和食鹽水洗滌，分出有機相，有機相干燥除水后，蒸發(fā)除去乙酸乙酯，所得固體通過重結(jié)晶或柱層析提純得4- ((4-氯甲基)-1H-1, 2，3-三氮唑)苯甲醛；所述的催化劑為碘化亞銅或五水硫酸銅； 步驟(5) :3-(4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯亞甲胺基_2_甲基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的制備 將步驟⑷所得的4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯甲醛加入到盛有溶劑的反應(yīng)器中，加入步驟⑵所得的2-甲基-3-氨基-7-氟-4(3H)_喹唑啉酮，進行反應(yīng)，再蒸發(fā)除去溶劑后，將得到的固體通過柱層析或乙醇重結(jié)晶提純得到3-(4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的方法，其特征在于所述的步驟(I)中，所述2-氨基-4-氟苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1:10 1:15 ;反應(yīng)溫度為100 140°C ;反應(yīng)時間為0. 5 1. 5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的方法，其特征在于所述的步驟⑵中，反應(yīng)溫度為60 80°C ;反應(yīng)時間為2 4小時；所述7_氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯并噁嗪酮與水合肼的反應(yīng)原料摩爾比為1:3 1:5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的方法，其特征在于所述的步驟(3)中，4-硝基苯甲醛與疊氮鈉的摩爾比為1:2 1:4 ;反應(yīng)溫度是25 80°C;反應(yīng)時間是8 24小時；溶劑是六甲基磷酰三胺、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的方法，其特征在于所述的步驟⑷中，所述4-疊氮基苯甲醛與3-氯丙炔的摩爾比為1:1 1:1. 2 ;4_疊氮基苯甲醛與抗壞血酸鈉的摩爾比為1:0.1 1:0. 5 ;4_疊氮基苯甲醛與催化劑的摩爾比為1:0.1 1:0. 5 ;反應(yīng)溫度是室溫；反應(yīng)時間是3 5小時；溶劑是乙腈、叔丁醇、六甲基磷酰三胺、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的方法，其特征在于所述的步驟(5)中，所述4-((4-氯甲基)-111-1，2，3-三氮唑)苯甲醛與2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的摩爾比為1:1 1:1. 2 ;反應(yīng)溫度是60 160°C ;反應(yīng)時間是5 8小時；溶劑是甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯中的任一種。
8.如權(quán)利要求1所述的含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿在抗腫瘤方面的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤為肺癌腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含三氮唑的喹唑啉酮席夫堿及制備方法?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)是3-(4-((4-氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮。制備方法是以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料合成喹唑啉酮、以4-硝基苯甲醛為原料合成了三氮唑，之后通過醛與胺反應(yīng)生成3-(4-((4-氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮。本方法合成的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉酮席夫堿類化合物，將喹唑啉酮、三氮唑、席夫堿官能團有機有序的結(jié)合在一起，在生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域都有著十分重要應(yīng)用前景；本發(fā)明方法合成路線構(gòu)思新穎、原料易得、操作簡單、成本低，有較好的應(yīng)用前景，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P35/00GK103059001SQ201210469118
公開日2013年4月24日 申請日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者劉霞 申請人:江蘇廣播電視大學(xué)