專利名稱：高效氟苯尼考粉劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種動物用抗菌屬藥物及其制備方法，具體涉及一種高效氟苯尼考粉劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟苯尼考(florfenicol)，又名氟洛芬，是甲砜霉素的單氟衍生物，化學(xué)名(R-(R*，R*))- 二氣-N- (I-(氣甲基)-2-輕_2_ (4-(甲基橫酸)苯基)乙基)乙酸胺。氣苯尼考是氯霉素的第三代產(chǎn)品，屬于新型動物專用廣譜抗生素。氟苯尼考1990年在日本上市，1993年在挪威上市，1995年在法國、英國、奧德利及西班牙等國上市，在中國也批準(zhǔn)了該藥上市，2010年版(中國獸藥典)已經(jīng)收載氟苯尼考的粉劑，注射劑等。但氟苯尼考不同制劑在使用中存在不同劑型，以及同一劑型在使用中存在顯著療效差異，為解決此顯著療 效差異，國內(nèi)外的研究者開展了廣泛的研究。氟苯尼考的抗菌機理與氯霉素相同，能抑制細菌的70s核糖體,能與50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制肽鏈的延長，干擾蛋白的合成，同時也能和細菌蛋白結(jié)合，達到殺滅細菌的作用。對大部分的細菌最低抑菌濃度(MIC)可達0.5 μ g/mL左右，具有非常明顯的濃度依耐特征和抗菌素后劑量效應(yīng)(PAE)，如對禽多殺性巴氏桿菌分別用2MIC、4MIC、8MIC氟苯尼考誘導(dǎo)I小時后，其體內(nèi)抗菌素后劑量效應(yīng)分別為0. 35h、l. 2h、l. 5h，同時氟苯尼考也有非常明確的亞抑菌濃度效應(yīng)，如對禽多殺性巴氏桿菌分別用2MIC、4MIC、8MIC氟苯尼考誘導(dǎo)I小時后，再分別暴露在1/8 MIC的氟苯尼考溶液中，其亞抑菌濃度效應(yīng)的時間分別為1. 7h、2. 3h、3. 8h，當(dāng)暴露在1/2 MIC的氟苯尼考溶液中，其亞抑菌濃度效應(yīng)的時間分別為3h、9.6h、24h (華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，張旭碩士論文)，所以氟苯尼考在臨床上具有廣譜高效的特點。氟苯尼考在臨床使用中主要有注射劑、溶液劑、粉劑和預(yù)混劑4種劑型。注射劑主要用于動物不能進食，嚴(yán)重的細菌感染用，主要有起效快，血藥濃度高，療效最好且穩(wěn)定的優(yōu)點，但使用不便也限制了他的的應(yīng)用，同時有使用成本較高的缺點。氟苯尼考溶液劑也是用有機溶媒進行增溶，低溫容易析出沉淀，兌水后容易沉淀也給使用帶來不便，使用成本較高。粉劑和預(yù)混劑具有使用方便的優(yōu)點，但是在臨床使用普遍存在不同廠家產(chǎn)品療效差異大，甚至同一廠家產(chǎn)品也存在差異，為此眾多學(xué)者開展了氟苯尼考的粉劑及其預(yù)混劑的制劑研究，以期解決氟苯尼考的粉劑及其預(yù)混劑療效不好及其不穩(wěn)定的問題，眾多學(xué)者開展了提高氟苯尼考溶解度和溶出速度的研究。如有學(xué)者開展了氟苯尼考-PEG6000固體分散體的研究，以期來提高氟苯尼考的溶出速度，并同時進行了療效評價，結(jié)果顯示氟苯尼考-PEG6000固體分散體可提高氟苯尼考的溶出速度和治療療效(吉林大學(xué)，王篤學(xué)碩士論文)。也有學(xué)者開展了氟苯尼考超微粉的研究，以期提高氟苯尼考的溶出速度(南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，王加才碩士論文)，但預(yù)期結(jié)果并不理想，也有學(xué)者為提高氟苯尼考的溶解度較低的問題，制備了氟苯尼考-β -環(huán)糊精包合物(魏小藏，中南藥學(xué)，2006, 12月)。氟苯尼考水中溶解度為I. 2mg/mL,是一種水難溶性藥物，氟苯尼考在正辛醇_水系統(tǒng)的分布系數(shù)為P=2. 3，所以氟苯尼考屬于生物藥劑學(xué)中定義的第三種藥物，及水中溶解度低，生物滲透性低的藥物，根據(jù)氟苯尼考的抗菌素后效應(yīng)及抗菌素亞抑菌濃度效應(yīng)，氟苯尼考的快速吸收對提高其臨床療效有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明的一個目的在于提供了一種高效氟苯尼考粉劑組合物，本發(fā)明提供的氟苯尼考組合物在粉料或預(yù)混料中能快速溶出，且溶出后在體內(nèi)也能快速吸收。本發(fā)明的另一個目的在于提供了一種制備高效氟苯尼考粉劑組合物的方法。本發(fā)明的一個目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)
一種高效氟苯尼考粉劑組合物，所述粉劑組合物的組分以及各組分的重量百分比含量
為 氟苯尼考I 50% ；
氟苯尼考吸附載體 46 98. 9% ；
氟苯尼考吸收促進劑O. 05 4%。優(yōu)選的，所述氟苯尼考的重量百分比含量為2 10%，所述氟苯尼考為無定形氟苯尼考。優(yōu)選的，所述氟苯尼考吸附載體的重量百分比含量為88 97. 8%。優(yōu)選的，所述氟苯尼考吸附載體選自淀粉、多孔性硅膠、輕質(zhì)碳酸鈣、蔗糖、乳糖、淀粉衍生物或纖維素衍生物中的一種或幾種。氟苯尼考吸附載體主要是保持氟苯尼考穩(wěn)定。優(yōu)選的，所述氟苯尼考吸收促進劑的重量百分比含量為O. I 1%。優(yōu)選的，所述氟苯尼考吸收促進劑包括乙二胺四乙酸二鈉鹽和十二烷基硫酸鈉鹽。氟苯尼考吸收促進劑提高氟苯尼考的滲透性。本發(fā)明的另一個目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)
一種制備高效氟苯尼考粉劑組合物的方法，所述方法包括以下步驟
步驟一，按照上述組分以及重量百分比含量備料；
步驟二，將所述氟苯尼考用有機溶媒溶解，獲得氟苯尼考有機溶媒溶液；
步驟三，將所述氟苯尼考吸收促進劑溶解在水中，再將所述氟苯尼考吸附載體溶解或混懸在所述水中，高速攪拌，獲得混合水溶液；
步驟四，將所述氟苯尼考有機溶媒溶液加入到所述混合水溶液中，快速噴霧干燥，收集所述噴霧干燥的產(chǎn)品，再60 70°C干燥5小時，即得。優(yōu)選的，所述氟苯尼考有機溶媒溶液的質(zhì)量體積百分比濃度為2 10%。優(yōu)選的，所述有機溶媒選自為乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述噴霧干燥條件為進風(fēng)溫度為150 180°C，出風(fēng)溫度為40 50°C，噴霧壓力為O. 5 O. 6 Mpa,真空度為O 20 Kpa0本發(fā)明的組合物的氟苯尼考吸附載體選用多孔性材料或具有較大比表面材料，對氟苯尼考提供載體支持作用，使氟苯尼考保持高度分散狀態(tài)，有利于氟苯尼考的快速溶出。本發(fā)明的組合物中同時含有氟苯尼考吸收促進劑，乙二胺四乙酸二鈉鹽和十二烷基硫酸鈉能提高氟苯尼考的滲透性，加速氟苯尼考通過動物胃腸上皮細胞的速度。
將本發(fā)明的組合物進行體外溶出研究，本發(fā)明組合物5min溶出度可達到85%以上(詳見具體實施例)，而作為對比的氟苯尼考原料藥僅釋放5%左右。將本發(fā)明的組合物用水溶解或混懸后給小鼠灌胃，在體內(nèi)氟苯尼考最大血液藥物濃度達到氟苯尼考原料溶液的I. 7倍，有利于提高氟苯尼考的抗菌效果。因此，本發(fā)明提供的高效氟苯尼考粉劑組合物具有體外快速溶出和體內(nèi)快速吸收的優(yōu)點。本發(fā)明提供的高效氟苯尼考粉劑組合物的制備方法簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖I是本發(fā)明產(chǎn)品的體外釋放結(jié)果圖。
具體實施例方式
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下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例I
稱取氟苯尼考500g，用丙酮3000mL溶解，備用。另稱取氟苯尼考吸附材料乳糖5kg，用水50升溶解，再加入乙二胺四乙酸二鈉鹽27g，十二烷基硫酸鈉鹽55g溶解；將氟苯尼考的丙酮溶液加入到上述溶有乳糖的溶液中，快速攪拌，快速噴霧(噴霧條件進風(fēng)溫度控制在150 180°C，出風(fēng)溫度控制在40 50°C，噴霧壓力O. 5 O. 6 Mpa，控制真空度在O 20 Kpa之間)，收集產(chǎn)品再60 70°C干燥5小時，即得產(chǎn)品。將得到的產(chǎn)品按照常規(guī)方法進行體外釋放，用氟苯尼考原料藥作對比，以水為釋放介質(zhì)，HPLC法測定藥物含量，計算各時間點釋放百分率，結(jié)果如圖I所示。將得到的產(chǎn)品用水溶解，得到O. 5mg/mL的氟苯尼考水液，小鼠50mg/kg灌胃給藥，，同時將氟苯尼考的原料藥用水溶解，得到O. 5mg/mL水溶液，同法操作對比，HPLC法測定血藥濃度,得到的最大血藥濃度及達峰時間如表I所示。實施例2
稱取稱取氟苯尼考100g，用乙醇5000mL溶解，備用。另稱取氟苯尼考吸附材料多孔性微粉硅膠5kg，用水50升分散，再加入乙二胺四乙酸二鈉鹽10g，十二烷基硫酸鈉鹽50g溶解；將氟苯尼考的乙醇溶液加入到含有多孔性微粉硅膠的混懸液中，快速攪拌，快速噴霧(噴霧條件進風(fēng)溫度控制在150 180°C，出風(fēng)溫度控制在40 50°C，噴霧壓力O. 5 O. 6 Mpa，控制真空度在O 20 Kpa之間)，收集產(chǎn)品再60 70°C干燥5小時，即得產(chǎn)品。將得到的產(chǎn)品按照常規(guī)方法進行體外釋放，用氟苯尼考原料藥作對比，以水為釋放介質(zhì)，HPLC法測定藥物含量，計算各時間點釋放百分率，結(jié)果如圖I所示。將得到的產(chǎn)品用水混懸,得到O. 5mg/mL的氟苯尼考水混懸液,小鼠50mg/kg灌胃給藥，同時將氟苯尼考的原料藥用水混懸，同法操作對比，HPLC法測定血藥濃度，得到的最大血藥濃度及達峰時間如表I所示。
實施例3
稱取稱取氟苯尼考250g，用乙酸乙酯5000mL解，備用。另稱取氟苯尼考吸附材料玉米淀粉膠5kg，用水50升分散，再加入乙二胺四乙酸二鈉鹽55g，十二烷基硫酸鈉鹽IOg溶解；將氟苯尼考的乙酸乙酯溶液加入到含有玉米淀粉的混懸液中，快速攪拌，快速噴霧(噴霧條件進風(fēng)溫度控制在150 180°C，出風(fēng)溫度控制在40 50°C，噴霧壓力O. 5 O. 6 Mpa，控制真空度在O 20 Kpa之間)，收集產(chǎn)品再60 70°C干燥5小時，即得產(chǎn)品。將得到的產(chǎn)品按照常規(guī)方法進行體外釋放，用氟苯尼考原料藥作對比，以水為釋放介質(zhì)，HPLC法測定藥物含量，計算各時間點釋放百分率，結(jié)果如圖I所示。將得到的產(chǎn)品用水混懸,得到O. 5mg/mL的氟苯尼考水混懸液,小鼠50mg/kg灌胃給藥，同時將氟苯尼考的原料藥用水混懸，同法操作對比，HPLC法測定血藥濃度，得到的最 大血藥濃度及達峰時間如表I所示。實施效果
實施例1、2、3以及對比例的最大血藥濃度及達峰時間如表I所示(給藥劑量50mg/kg)。實施例1、2、3以及對比例的體外釋放結(jié)果如圖I所示。表I
權(quán)利要求
1.一種高效氟苯尼考粉劑組合物，所述粉劑組合物的組分以及各組分的重量百分比含量為: 氟苯尼考I 50% ； 氟苯尼考吸附載體 46 98. 9% ； 氟苯尼考吸收促進劑O. 05 4%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高效氟苯尼考粉劑組合物，其特征在于，所述氟苯尼考的重量百分比含量為2 10%，所述氟苯尼考為無定形氟苯尼考。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高效氟苯尼考粉劑組合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸附載體的重量百分比含量為88 97. 8%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的高效氟苯尼考粉劑組合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸附載體選自淀粉、多孔性硅膠、輕質(zhì)碳酸鈣、蔗糖、乳糖、淀粉衍生物或纖維素衍生物中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高效氟苯尼考粉劑組合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸收促進劑的重量百分比含量為O. I 1%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述的高效氟苯尼考粉劑組合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸收促進劑包括乙二胺四乙酸二鈉鹽和十二烷基硫酸鈉鹽。
7.一種制備高效氟苯尼考粉劑組合物的方法，所述方法包括以下步驟 步驟一，按照權(quán)利要求1、2、3或5所述的組分以及重量百分比含量備料； 步驟二，將所述氟苯尼考用有機溶媒溶解，獲得氟苯尼考有機溶媒溶液； 步驟三，將所述氟苯尼考吸收促進劑溶解在水中，再將所述氟苯尼考吸附載體溶解或混懸在所述水中，高速攪拌，獲得混合水溶液； 步驟四，將所述氟苯尼考有機溶媒溶液加入到所述混合水溶液中，快速噴霧干燥，收集所述噴霧干燥的產(chǎn)品，再60 70°C干燥5小時，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備高效氟苯尼考粉劑組合物的方法，其特征在于，所述氟苯尼考有機溶媒溶液的質(zhì)量體積百分比濃度為2 10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備高效氟苯尼考粉劑組合物的方法，其特征在于，所述有機溶媒選自為乙醇、丙酮或乙酸乙酯中一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備高效氟苯尼考粉劑組合物的方法，其特征在于，所述噴霧干燥條件為進風(fēng)溫度為150 180°C，出風(fēng)溫度為40 50°C，噴霧壓力為O. 5 O.6 Mpa,真空度為O 20 Kpa0
全文摘要
本發(fā)明公開一種高效氟苯尼考粉劑組合物及其制備方法，所述粉劑組合物的組分以及各組分的重量百分比含量為氟苯尼考1～50%；氟苯尼考吸附載體46～98.9%；氟苯尼考吸收促進劑，0.05～4%。所述方法包括以下步驟按照上述組分備料；制備氟苯尼考有機溶媒溶液；將所述氟苯尼考吸收促進劑和所述氟苯尼考吸附載體溶解在水中，獲得混合水溶液；將所述氟苯尼考有機溶媒溶液加入到所述混合水溶液中，快速噴霧干燥。本發(fā)明提供的制備方法簡單、成本低。本發(fā)明的產(chǎn)品具有體外快速釋放、體內(nèi)能快速吸收、血藥峰值濃度高、藥物吸收徹底、較少有抗菌素殘留的優(yōu)點。本發(fā)明產(chǎn)品可用于畜禽動物因細菌引起的全身各部位感染的治療。
文檔編號A61P31/04GK102885777SQ20121041100
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月25日
發(fā)明者張正全 申請人:上海邦森生物科技有限公司