四味大果木姜子制劑在制備治療腦血管及相關疾病藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種四味大果木姜子制劑在制備治療腦血管及相關疾病的藥物中的應用，所述腦血管疾病包括中風、中風后遺癥、局部缺血、再灌注損傷、血栓和梗塞。其中，四味大果木姜子制劑是由中藥原料大果木姜子、薤白、川芎按常規(guī)工藝分別提取有效成分后，合并艾片及藥用輔料制作成中藥制劑。本發(fā)明提供了四味大果木姜子制劑新的醫(yī)藥用途，即該中藥制劑在制備治療腦血管及相關疾病藥物方面的應用，并通過動物試驗證實了該制劑對腦血管及相關疾病的治療具有確切的療效，為患者提供了一種新的用藥選擇。
【專利說明】四味大果木姜子制劑在制備治療腦血管及相關疾病藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及四味大果木姜子中藥制劑的應用，特別涉及四味大果木姜子制劑在制備治療腦血管及相關疾病藥物中的應用。
技術背景
[0002]腦血管病是危害人類生命與健康的常見病和多發(fā)病，具有“發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復發(fā)率高、并發(fā)癥多”一“四高一多”的特點，是中年人致死和致殘的主要疾病。由于老年人口的不斷增加和生活水平的提高，腦血管病的發(fā)病率在不斷上升。在人類各種疾病死因的排序中,腦血管病一直列于前三位之內(nèi)，成為人類死亡的主要原因之一。在全球范圍內(nèi)，每年使460萬人死于腦血管病，其患病和死亡主要在65歲以上的人群。我國也是腦卒中死亡率高發(fā)地區(qū)，據(jù)估計居民現(xiàn)患腦血管病600萬，每年新發(fā)生腦血管病130萬人、死亡近100萬人，在幸存者中約3/4的人留下偏癱等后遺癥狀，部分病人喪失勞動能力和生活能力。
[0003]腦血管病的發(fā)生，是由于腦部動脈或支配腦的頸部動脈發(fā)生病變，或由于各種原因?qū)е碌哪X血管的堵塞或破裂，致使顱內(nèi)血液循環(huán)障礙，腦組織受損導致的一組疾病。能引起相關癥狀，是一種危害人民健康，威脅生命，影響生活質(zhì)量和勞動能力的常見病和多發(fā)病。
[0004]常見的腦血管病大致可以分為缺血性腦中風和出血性腦中風兩大類。缺血性腦中風包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓、腦栓塞和腦梗塞等四種，臨床較多見，約占全部腦血管病人的70%~80%，是由于腦動脈硬化等原因，使腦動脈管腔狹窄，血流減少或完全阻塞，腦部血液循環(huán)障礙，腦組織受損而發(fā)生的一系列癥狀。
[0005]目前治療或預防腦血管及相關疾病的藥物不多，具有顯著效果的則更少。而中藥復方含多味藥，單味藥含有多種成分，因此中藥可以通過多層次、多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，隨著科學的進展與研究的深入，目前一些中藥制劑，如醒腦靜、川芎嗪、復方丹參、銀杏達莫、脈絡寧等注射制劑相繼在臨床上使用，并獲得好評。
[0006]四味大果木姜子制劑由大果木姜子、艾片、川芎和薤白組成，曾用名米槁心樂制劑，由貴州民族藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的米槁心樂滴丸是該系列制劑的主要品種。大果木姜子，又名米槁，是樟科植物米槁migao H.W.Li的干燥果實,分布于云南、貴州、廣西等省。米槁性味甘、辛，溫，功能溫中散寒，理氣止痛，是貴州少數(shù)民族民間常用治療胸痹心痛的中草藥。系統(tǒng)的藥理實驗初步表明，米槁?lián)]發(fā)油能對抗高鉀及NE所致的家免離體主動脈條收縮，對家兔離體主動脈有明顯的擴張作用，能改善心肌缺血，降低心肌耗氧量，并對支氣管平滑肌、腸道平滑肌有廣泛藥理活性，且毒性很低，是理想的新藥源。
[0007]川彎Ligusticumchuanxiong Holt.為傘形科藁本屬植物川彎的干燥根莖,《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載芎，列為上品。其原植物自古以來就有數(shù)種，產(chǎn)地不同植物名異，因此芎一名常冠以地名，以示區(qū)別，古今用藥以產(chǎn)于四川的川芎為正品。川芎在我國有悠久的藥用歷史，歷代醫(yī)家均作為治頭痛、活血行氣、祛風止痛藥使用；現(xiàn)代臨床上主要用于治療心腦血管系統(tǒng)的疾病。具有活血行氣，祛風止痛的功能，為活血化瘀常用的中藥。據(jù)文獻報道川芎含有內(nèi)酯類，生物堿類，酚類，以及揮發(fā)油等多種化合物。
[0008]薤白是一味傳統(tǒng)的中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為百合科蔥屬植物小根蒜AlliummacmstemonBge.或薤 Allium chinensis G.Don 的干燥鱗莖。性味辛、苦、溫，有溫中通陽，理氣寬胸，通陽散結(jié)之功效。薤白臨床常用于胸痹、心痛徹背等。薤白的極性成分中含有薤白甙A-1等10多種留體皂甙，以及腺苷、胸苷等含氮化合物。揮發(fā)性成分中主要是含硫化合物，其中含有對血小板聚集有強烈抑制作用的甲基烯丙基三硫醚。此外薤白中還含有豐富的氨基酸和多種人體所需的元素。
[0009]艾片是菊科植物艾納香葉提取的白色半透明片狀、塊狀或顆粒狀結(jié)晶，異名艾腦香、艾粉、結(jié)片，主要成分為左旋龍腦(LBorneol)。艾片味辛、苦，性溫，無毒，具清香氣，歸心、脾、肺經(jīng)，具有開竅醒神，清熱止痛的功能?！端幉馁Y料匯編》總結(jié)其功能主治為“去惡氣，辟瘟疫，殺蟲療癬，治中暑霍亂”。臨床用于熱病神昏、痙厥，中風痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿。在傳統(tǒng)中醫(yī)學中，艾片常作為“佐使藥”、“引經(jīng)藥”配伍應用。從現(xiàn)代藥理學角度看，該作用可能與影響其他藥物的藥代動力學包括吸收、分布、代謝、排泄有關。綜合多項研究發(fā)現(xiàn)，艾片對其他藥物有促進吸收、影響分布、抑制代謝的作用，有利于減少用藥量，延長藥物作用時間，從而提高藥物療效。
[0010]目前已知上述四者合用更能增強抗冠心病心絞痛等耗氧、缺血方面心臟疾病的作用。中國專利申請CN03135734.2中提出的發(fā)明是四味大果木姜子中藥制劑及其制備方法，主要用于治療冠心病心絞痛的用途。目前未見利用四味大果木姜子中藥制劑對腦血管及相關疾病防治作用的臨床藥理研究 方面的報道。但本 申請人:經(jīng)過進一步的試驗研究后，還意外地發(fā)現(xiàn)，四味大果木姜子制劑即米槁心樂制劑在治療腦血管及其相關疾病方面也具有明顯的治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種四味大果木姜子制劑的第二醫(yī)藥用途，即其在制備治療腦血管及相關疾病藥物中的應用。
[0012]本發(fā)明所述的腦血管疾病為缺血性腦血管病，具體包括中風、中風后遺癥、不完全性(局部)缺血、再灌注損傷、腦血栓和腦梗塞。
[0013]具體地，本發(fā)明提供了四味大果木姜子制劑在制備以下方面作用的藥物中的應用:
[0014](I)腦中風及后遺癥；
[0015](2)腦缺血/再灌注損傷；
[0016](3)腦血栓、腦梗塞；
[0017]本發(fā)明所述四味大果木姜子中藥制劑是由中藥原料大果木姜子、川芎、薤白分別提取后合并所得的提取物與艾片制成。
[0018]按照生藥的重量配比:四味大果木姜子3600-5400份、冰片72-108份、川芎2880-4320 份、薤白 288-432 份。
[0019]最優(yōu)選的配比為:四味大果木姜子4500份、冰片90份、川芎3600份、薤白360份。[0020]本發(fā)明四味大果木姜子中藥制劑組成中，大果木姜子性味甘、辛，溫，功能溫中散寒，理氣止痛；川芎有治頭痛、活血行氣、祛風止痛功效，為活血化瘀常用的中藥；薤白臨床上主要用于胸痹、心痛徹背等，其極性成分中含有薤白苷A-1等10多種載體皂苷，以及腺苷、胸苷等含氮化合物，揮發(fā)成分中主要含硫化合物，其中含有對血小板聚集有強烈抑制作用的甲基烯丙基三硫醚；艾片具有開竅醒神、清熱止痛功能，對其他藥物具有促進吸收、影響分布、抑制代謝，有利于減少用藥量，延長藥物作用時間，從而提高藥物療效的作用。
[0021]本發(fā)明提供的四味大果木姜子中藥制劑，其大果木姜子、川芎、薤白的有效成分可以按照專利CN03135734中方法進行提取制備，也可以按照專利申請CN201010562944.X中方法進行提取制備，還可以用常規(guī)方法進行提取；得到的有效成分再與艾片合并，制得四味大果木姜子提取物。
[0022]本發(fā)明的四味大果木姜子制劑可以根據(jù)需要，在四味大果木姜子提取物中加入一種或多種藥學上可以接受的載體，如稀釋劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、粘合劑、表面活性劑、吸收促進劑、潤滑劑等等，按照藥學領域的常規(guī)方法，制備需要的劑型。
[0023]本發(fā)明所述的四味大果木姜子制劑包括滴丸劑、蜜丸劑、片劑、硬膠囊劑和軟膠囊劑，優(yōu)選為滴丸劑。
[0024]本發(fā)明所述四味大果木姜子制劑有效劑量根據(jù)病人的情況而定，如:滴丸劑的用法用量為:口服或舍下含服，一次10丸，一日3次。
[0025]通過動物試驗證實本發(fā)明的四味大果木姜子制劑可以治療腦血管病以及由腦部缺血引起的相關疾病，確切地說，本發(fā)明提供的四味大果木姜子制劑具有治療腦中風、中風后遺癥、局部腦缺血、再灌注損傷、腦血栓、腦梗塞的作用。
[0026]為了使本領域普通技術人員更好的理解本發(fā)明，以下通過實驗及實施例來進一步闡述本發(fā)明四味大果木姜子中藥制劑的組成、其制備方法及用途:
[0027]試驗I四味大果木姜子對不完全性腦缺血的影響
[0028]1.1實驗材料
[0029]動物=Wistar大鼠，體重250±50g，由中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學實驗動物中心提供。
[0030]藥物:四味大果木姜子提取物，按照實施例1-6任一方法制備；對照藥復方丹參滴丸，規(guī)格每粒25mg，由天士力制藥集團股份有限公司生產(chǎn)。實驗時藥物用蒸餾水配制成不同濃度溶液。
[0031]1.2試驗方法與結(jié)果
[0032]1.2.1對血管通透性的影響
[0033]取40只健康大鼠，隨機分為4組:空白對照組，缺血模型組，復方丹參滴丸100.0mg/kg劑量給藥組，四味大果木姜子提取物2.5g/kg劑量給藥組,每天一次，灌胃給藥三天。末次給藥前，先將動物腹腔注射水合氯醒300mg/kg麻醉,分離雙側(cè)頸總動脈，穿線以被結(jié)扎。藥后15min于動物舌下靜脈注射伊文思藍50mg/kg，5min后結(jié)扎，逐層縫合皮膚?？瞻讓φ战M只將頸總動脈分離后不結(jié)扎。4小時后處死大鼠，取同樣重量腦組織，置于3ml、
0.5% Na2SO3生理鹽水溶液一丙酮(3:7)溶液中，搗碎，充分浸泡24小時，離心，上清液于650nm處比色，計算其中伊文思藍含量。結(jié)果見下表1:
[0034]表1對不完全性腦缺血大鼠腦組織中伊文思藍含量的影響(X土s)
【權利要求】
1.四味大果木姜子在制備具有以下作用的藥物中的應用: (1)腦中風及后遺癥； (2)腦缺血/再灌注損傷； (3)腦血栓、腦梗塞； 其特征在于，按生藥的重量配比計:大果木姜子3500-6000份，艾片40-150份，川芎2500-5000 份，薤白 250-500 份。
2.按照權利要求1所述的應用，其特征在于:生藥的重量配比為:大果木姜子4000-5000 份，艾片 70-110 份，川芎 3000-4200 份，薤白 300-420 份。
3.按照權利要求1所述的應用，其特征在于:大果木姜子4500份，艾片90份，川芎3600份，薤白360份。
4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于:所述四味大果木姜子制劑是由中藥原料大果木姜子、薤白和川芎按常規(guī)方法提取有效成分后，合并艾片，得到四味大果木姜子提取物，再根據(jù)需要加入一種或多種藥學上可以接受的載體，按照藥學領域的常規(guī)方法，制備需要的劑型。
5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于:所述四味大果木姜子提取物的制備方法為:取處方量藥材，大果木姜子用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，備用；川芎破碎，加乙醇回流提取二次，第一次6倍量浸潰2小時，回流提取3小時，第二次4倍量，回流提取2小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至55-60°C相對密度為1.05-1.15，靜置讓其分為三層，取中層液減壓濃縮至55-60°C相對密度為1.10-1.20，用濃氨水調(diào)pH至9-10，用三氯甲烷萃取三次，第一次3倍量，第`二次2倍量，第三次I倍量，合并三次三氯甲烷萃取液，減壓回收三氯甲烷并濃縮，回收中加入400份乙醇，濃縮至55-60°C相對密度為1.01-1.05，得川芎提取物；薤白破碎，用適量乙醇浸潰過夜，加乙醇回流提取二次，每次3倍量回流提取I小時；濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至55-60°C相對密度1.10-1.18，得薤白浸膏；取川芎提取物、薤白浸膏和艾片研勻，再加入大果木姜子揮發(fā)油，混勻，即得四味大果木姜子提取物。
6.按照權利要求1所述的應用，其特征在于:所述藥物制劑為滴丸劑、蜜丸劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑。
7.按照權利要求6所述的應用，其特征在于:所述藥物制劑為滴丸劑。
【文檔編號】A61K36/8962GK103768349SQ201210408639
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權日:2012年10月24日
【發(fā)明者】竇啟玲, 衛(wèi)江明 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司