專利名稱：具有抗腫瘤耐藥性的dox-p膠束及其制備方法
具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P膠束及其制備方法。
背景技術(shù)：
在腫瘤化學藥物治療中發(fā)現(xiàn)，90%以上的化療藥物會被正常組織吸收，毒副作用大，而且腫瘤細胞會對多數(shù)化療藥產(chǎn)生耐藥性。阿霉素是一種蒽環(huán)類抗生素，具有廣譜抗腫瘤作用，臨床用于治療白血病、淋巴癌和實體瘤等。然而，由于其具有較強的心臟毒性，同時腫瘤細胞容易對其產(chǎn)生耐藥性，使其應用受到了限制。高分子-藥物偶聯(lián)物是一種很有效的增加藥物水溶性、提高載藥量的方式，其將小分子藥物接入大分子載體，制成高分子前藥，特別是納米級聚合粒子由于其小尺寸效應和表面、界面效應，其突出優(yōu)勢在于被動靶向和緩控釋作用；避免被腎臟快速清除，延長藥物血漿半衰期。從而提高藥效、減輕不良反應，方便患者使用。泊洛沙姆(Poloxamer)結(jié)構(gòu)為聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的三嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)通式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中PEO段為聚氧乙烯，PPO段為聚氧丙烯。泊洛沙姆124、188、237、338和407已收載在美國國家處方集中，泊洛沙姆188收載于英國藥典。泊洛沙姆188靜脈注射毒理學研究表明其系統(tǒng)毒性很低，小鼠靜脈注射的LD50為3g/kg以上，狗可以耐受連續(xù)3天以SOOmgAkg^h)的速度輸注。近些年研究發(fā)現(xiàn)，泊洛沙姆能夠有效的克服腫瘤多藥耐藥性。已有一些高分子-藥物偶聯(lián)物陸續(xù)進入臨床試驗階段，還有部分高分子-藥物偶聯(lián)物已批準上市，但主要集中為聚乙二醇(PEG)-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物，但是聚乙二醇體內(nèi)不能降解，長期應用會產(chǎn)生蓄積，存在著潛在安全性問題。而泊洛沙姆安全性較高，但尚未見應用泊洛沙姆與抗腫瘤藥物阿霉素形成偶聯(lián)物克服腫瘤耐藥作用的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)問題，提供一種具有克服腫瘤耐藥性的D0X-P。其特征在于所述DOX-P結(jié)構(gòu)通式為I所示，通過將末端為羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基與阿霉素的伯氨基以酰胺鍵形式連接，其中R-NH2表示阿霉素。
權(quán)利要求
1.一種具有抗腫瘤耐藥性的泊洛沙姆-阿霉素偶聯(lián)物(DOX-P)，其特征在于所述DOX-P結(jié)構(gòu)通式為I所示，通過將末端為羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基與阿霉素的伯氨基以酰胺鍵形式連接，其中R-NH2表示阿霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤耐藥性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P按照每Iml水中加入3-30mg的DOX-P的比例，可以自組裝形成DOX-P膠束。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤耐藥性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P膠束通過高壓均質(zhì)、機械過濾或強力超聲處理，可得到粒徑范圍均一的納米級膠束，所述納米級膠束的粒徑分布于50-300nm范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤耐藥性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P膠束粒徑分布于100-200nm范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的具有抗腫瘤耐藥性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P膠束可以采用藥學公知的制劑技術(shù)制成供口服、黏膜、注射或外用的制劑。
6.—種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于所述DOX-P的制備方法包括以下步驟a、將泊洛沙姆溶解于二氧六環(huán)中至泊洛沙姆濃度為O.l-5mol/L,加入與泊洛沙姆物質(zhì)的量比為2-3的丁二酸酐，與泊洛沙姆物質(zhì)的量比為O. 5-10的催化劑4-(N，N- 二甲基氨基)吡啶，與泊洛沙姆物質(zhì)的量比為ι- ο的縛酸劑三乙胺，進行縮合反應，，得到末端含羧基的高聚物，將反應液倒入截留分子量為7kD的透析袋透析，真空冷凍干燥即得末端為羧基的聞聚物，備用；b、將經(jīng)過步驟a所得的末端含羧基的高聚物溶于有機溶劑中至濃度為O.l-10mol/L,加入與該高聚物物質(zhì)的量比為O. 5-10的催化劑a和b反應，加入與該高聚物物質(zhì)的量比為2-3的阿霉素反應；C、將經(jīng)過步驟b所得反應液轉(zhuǎn)移至截留分子量為7kD的透析袋，使用步驟b中所述有機溶劑作為透析介質(zhì)進行透析；然后換用超純水作為透析介質(zhì)進行透析，透析液真空冷凍干燥，即得DOX-P。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于所述的催化劑a選自二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCL)、1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N，N’ - 二異丙基碳二亞胺(DIC)、疊氮磷酸二苯酸(DPPA)、對甲苯磺酰疊氮或2，4，6_三異丙基苯磺酰疊氮；所述催化劑b選自羧基琥珀酰亞胺(NHS)、N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-NHS)、3_ ( 二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4酮(DEPBT)或N-羥基苯并三氮唑(HOBT)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于所述的催化劑a選自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDOHCL)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺(EDC);所述催化劑b選自羧基琥珀酰亞胺(NHS)或N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-NHS)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲氯呋喃、二甲基亞砜或二氧六環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開一種具有抗腫瘤耐藥性的泊洛沙姆-阿霉素偶聯(lián)物(DOX-P)膠束及其制備方法。DOX-P的合成過程為首先通過泊洛沙姆與丁二酸酐反應獲得末端含羧基的高分子聚合物，然后該聚合物中末端羧基與阿霉素中的伯氨基以酰胺鍵形式直接連接。DOX-P具有形成膠束的能力，與阿霉素原料藥相比，DOX-P膠束中共價結(jié)合的阿霉素，保持了阿霉素的抗腫瘤活性，克服腫瘤的耐藥性，穩(wěn)定性好于泊洛沙姆膠束。
文檔編號A61K9/10GK102989002SQ201210401468
公開日2013年3月27日 申請日期2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月19日
發(fā)明者吳燕, 吳誠, 趙應征, 孫昌正 申請人:吳燕