專利名稱：2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基 ...的制作方法
2-甲基-2-「4-(3-甲基-2-氫代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的鹽和晶型
本申請是中國專利申請200780042077. 3的分案申請，原申請的申請日是2007年 11月16日，發(fā)明名稱是“2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的鹽和晶型”。
本發(fā)明涉及2-甲基-2- [4- (3-甲基-2-氧代_8_喹啉_3_基_2，3_ 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I，見下文)的特殊的固體形式，優(yōu)選結(jié)晶形式或無定形形式，尤其是結(jié)晶形式，它的水合物和溶劑合物，它的鹽和它的鹽的水合物和溶劑合物，制備它們的某些方法，包含這些固體形式的藥物組合物，以及它們在診斷方法上的應(yīng)用或優(yōu)選地用于溫血動物，尤其是人的治療性治療中的應(yīng)用，以及它們作為中間體的用途或用于制備在診斷方法或優(yōu)選地用于溫血動物，尤其是人的治療性治療中的藥物制劑的用途。
發(fā)明背景
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，它對脂激酶諸如PI3-激酶和/或諸如DNA蛋白激酶的PI3-激酶相關(guān)蛋白激酶家族成員(也稱為PIKK且包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-l和mTOR)活性的抑制；以及它的用途，尤其是作為抗腫瘤劑的用途在W02006/122806中描述。其中舉例說明了游離形式的該化合物(例如參閱實施例7)和作為1:1的化學(xué)計量比的4-甲苯磺酸鹽。 也在實驗部分作為實施例1描述了 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8- 喹啉-3-基-2， 3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在特定的條件下可以發(fā)現(xiàn)新的特殊結(jié)晶形式的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、它的水合物和溶劑合物，它的鹽和它的鹽的水合物和溶劑合物，它們在下文中描述且它們具有有利的用途和性質(zhì)。它們顯示出新的物理性質(zhì)，其在某些藥學(xué)性質(zhì)方面可有實質(zhì)性差異，且其可用在藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)品的開發(fā)中；例如用于藥物物質(zhì)的溶解和/ 或生產(chǎn)/純化的便利途徑。
發(fā)明詳沭
在下文中在附圖
的幫助與其它幫助下對本發(fā)明作更加詳細(xì)的敘述。
本發(fā)明尤其涉及基本上純的結(jié)晶形式的式I的2-甲基-2-[4-(3_甲基_2_氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I)，
權(quán)利要求
1.式I化合物、或式I化合物的水合物或溶劑合物、或式I化合物的鹽，或式I化合物的鹽的水合物或溶劑合物的晶型
2.晶型A的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在8.4° +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
3.晶型B的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在6.9° +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
4.晶型C的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在14.V +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
5.晶型D的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在23.9° +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
6.晶型HA的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的一水合物，其在X射線衍射上在17.6° +/-0.3°的衍射角2 Θ顯示峰。
7.結(jié)晶形式的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽。
8.晶型A的根據(jù)權(quán)利要求7的化合物I的單甲苯磺酸鹽，其在X射線衍射上在5. 7° +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其在X射線衍射上在5.4° +/-0.3° ;5. 7° +/-0.3°和17. 2° +/-0.3°的衍射角2 Θ顯示峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其基本上如在圖6中所概述的那樣顯示X射線衍射圖譜。
11.晶型B的根據(jù)權(quán)利要求7的化合物I的單甲苯磺酸鹽，其在X射線衍射上在5.8° +/-0.3°的衍射角2 Θ顯示峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求7或11的化合物，其在X射線衍射上在5.8° +/-0.3° ;17. 8° +/-0. 3° 和 18. 7° +/-0. 3° 的衍射角 2 Θ 顯示峰。
13.晶型Ha的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽一水合物，其在X射線衍射上在6. 5° +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
14.晶型Hb的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽二水合物，其在X射線衍射上在6. 9° +/-0.3°的衍射角2 Θ顯示峰。
15.晶型Sa的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物，其在X射線衍射上在5. 8。+/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
16.結(jié)晶形式的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的二甲苯磺酸鹽。
17.晶型A的根據(jù)權(quán)利要求16的化合物I的二甲苯磺酸鹽，其在X射線衍射上在.22.4° +/-0.3°的衍射角2 Θ顯示峰。
18.晶型Ha的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的二甲苯磺酸鹽的三水合物，其在X射線衍射上在4. V +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
19.無定形的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽。
20.晶型S。的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物的一水合物，其在X射線衍射上在5. 6° +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
21.晶型Sb的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽的二乙酸溶劑合物，其在X射線衍射上在5. V +/-0. 3°的衍射角2 Θ顯示峰。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21的任意一項的固體形式的式I的化合物、或式I的化合物的水合物或溶劑合物、或式I的化合物的鹽、或式I的化合物的鹽的水合物或溶劑合物，其以基本上純的晶型存在。
23.藥物組合物，其包含固體形式的根據(jù)權(quán)利要求1-21的任意一項的式I化合物、它的水合物或溶劑合物、它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑合物和任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-21的任意一項的固體形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑合物、它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑合物用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途，所述的增殖性疾病選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸癌或者頭和頸腫瘤、表皮過度增殖、銀屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病，其它疾病包括考登綜合征、萊爾米-杜伯斯疾病和Bannayan-Zonana綜合征或其中ΡΙ3Κ/ΡΚΒ通路被異常激活的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及特殊晶型的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、它的水合物和溶劑合物、它的鹽和它的鹽的水合物和溶劑合物，它們的某些制備方法、包含這些晶型的藥物組合物、及它們在診斷方法中的用途或優(yōu)選地用于溫血動物、尤其是人類的治療性治療中的用途，以及它們作為中間體的用途或用于制備用于在診斷方法中使用或優(yōu)選地用于溫血動物、尤其是人的治療性治療的藥物制劑中的用途。
文檔編號A61P13/08GK102993202SQ20121026864
公開日2013年3月27日 申請日期2007年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月20日
發(fā)明者F·施托瓦塞爾, M·班茲格爾, S·D·賈拉德 申請人:諾瓦提斯公司