專利名稱：預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的組合物及方法
技術領域：
本發(fā)明關于一種用于口腔牙齒的制劑，特別有關于預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的制劑。
背景技術：
牙本質(zhì)(dentin)，也稱為象牙質(zhì)，是構成牙齒主體的組織，介于牙釉質(zhì)與牙髓之間，其組成70%為無機物，20%為有機物，10%為水分。硬度低于牙釉質(zhì)，但高于牙骨質(zhì)。牙本質(zhì)小管(dentinal tubule)貫通整個牙本質(zhì)，自牙髓表面向牙釉質(zhì)呈放射狀排列,牙本質(zhì)小管近牙髓端較粗，越向表面越細，沿途并分出許多側支。常見的牙本質(zhì)相關疾病或癥狀會引起疼痛,其包括例如頻齒(dental caries)、牙 齒磨損(tooth wearing)、釉質(zhì)流失(enamel loss)或牙本質(zhì)過敏等。關于牙本質(zhì)過敏(dentin hypersensitivity),也稱為牙本質(zhì)知覺敏感癥或過敏性牙本質(zhì)，目前已有多種緩解牙本質(zhì)過敏的產(chǎn)品或方法被陸續(xù)開發(fā)，但迄今卻沒有任何一項產(chǎn)品或方法能夠提供快速且持久的緩解效果。一般而言，針對牙本質(zhì)過敏的臨床療法包括下述兩類(I)化學性減敏方法；以及
(2)物理性減敏方法。關于化學性減敏方法,早期使用類固醇(corticosteroids)抑制發(fā)炎反應。然而，這種方法所能提供的療效不彰。另外，同屬化學性減敏方法的蛋白質(zhì)沉淀法(protein precipitation),是利用化學藥劑使牙本質(zhì)小管內(nèi)的蛋白質(zhì)凝固變性。例如，使用含有硝酸銀、酚、甲醛或氯化鍶的制齊U，破壞牙本質(zhì)小管內(nèi)或是邊緣牙齦處的膠原蛋白，進而形成阻塞牙本質(zhì)小管開口的沉淀塊。然而，這類制劑會刺激牙髓與牙齦，并且復發(fā)機率極高。不僅如此，硝酸銀還會永久性染黑牙齒。再者，化學性減敏方法也包括麻痹牙髓神經(jīng)的療法。例如，商業(yè)販售的脫敏牙膏即使用硝酸鉀抑制牙髓神經(jīng)被激化的能力。然而，根據(jù)臨床案例顯示，持續(xù)使用脫敏牙膏兩星期后，患者的疼痛始能獲得舒解，而且療效也只能維持數(shù)月。也就是說，該麻痹牙髓神經(jīng)的療法無法提供快速且長期的療效，且長期使用硝酸鉀也將導致牙髓神經(jīng)麻痹的相關病變。另一方面，關于物理性減敏方法，例如，使用牙本質(zhì)小管封劑(sealant)，以直接封閉牙本質(zhì)小管開口，其中，牙本質(zhì)小管封劑包括如樹脂、玻璃離子粘固劑(glassionomer cement)、或其類似物。舉例來說，Jensen 等人(“A comparative study of twoclinical techniques for treatment of root surface hypersensitivity, ，，Gen.Dent. 35:128-132.)于1987年提出一種使用樹脂型牙本質(zhì)粘合劑(bonding agent)直接封閉牙本質(zhì)小管的方法。雖然這種方法可以立即舒緩牙本質(zhì)過敏所造成的疼痛，但無法提供長期的療效。詳言之，根據(jù)臨床案例顯示，在治療六個月后，樹脂型粘合劑便會從牙齒表面大量脫落。在玻璃離子粘固劑方面，Low等人(“The treatment of hypersensitivecervical abrasion cavities using ASPA cement,，，J. Oral Rehabi1. 8(1) : 81-9.)于1981年使用玻璃離子體治療牙本質(zhì)過敏。雖然玻璃離子體能提供療效，但這種材料會由于經(jīng)常性的刷牙而被移除。此外，Hansen 等人(“Dentin hypersensitivity treated witha fluoride-containing varnish or a light-cured glass-1onomer liner,，，Scand.J. Dent. Res. 100(6) :305-9)于1992年使用樹脂加強型玻璃離子體來治療牙本質(zhì)過敏，但同樣無法提供長期療效。綜上所述，針對牙本質(zhì)相關的癥狀和疾病，如何提供快速且持久的緩解效果，仍為一亟待解決的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明提供一種用于口腔牙齒的制劑，包括鈣離子載體以及含鈣粒子，其特征在于，該含鈣粒子由該鈣離子載體承載。因此，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑能預防或快速治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病，而且能提供持久的預防或治療效果。本發(fā)明另提供一種預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的方法，該方法包括對個體 的口腔施予本發(fā)明上述用于口腔牙齒的制劑。本發(fā)明又提供一種牙科治療方法，該方法包括下列步驟提供包括含鈣粒子、含鈣和磷的粒子、含氟粒子或其組合的微粒的組合物；混合該組合物與酸性溶液以形成制劑；以及對個體的口腔施予該制劑。本發(fā)明還提供一種用于口腔護理的組合物，包括復數(shù)個微粒，其特征在于，該復數(shù)個微粒的每一個具有復數(shù)個孔洞，且該孔洞的孔徑介于I至IOOnm之間；以及含鈣成分、含磷成分、含鈣和磷的成分、含氟成分或其組合。藉此，本發(fā)明用于口腔護理的組合物有利于預防或快速治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病，而且能提供持久的預防或治療效果。本發(fā)明又再提供一種預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的方法，該方法包括對個體的口腔施予本發(fā)明上述用于口腔護理的組合物。本發(fā)明還再提供一種包括本發(fā)明上述用于口腔護理的組合物的制品，該制品包括牙科用品、牙膏、潔牙粉、口內(nèi)膏、口香糖、嚼錠、口含錠、漱口水、牙刷或貼片。


圖1顯示本發(fā)明實施例的鈣硅基孔洞性顆粒的SEM觀察結果；圖2a顯示本發(fā)明實施例的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果;圖2b顯示本發(fā)明比較例的Seal&Protect 涂抹的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果；圖3a顯示本發(fā)明實施例的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果；圖3b顯示本發(fā)明比較例的Seal&Protect 涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的SEM觀
察結果；圖4a顯示本發(fā)明實施例的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的牙髓組織型態(tài)的觀察結果；圖4b顯示本發(fā)明比較例的Seal&Protect 涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的牙髓組織型態(tài)的觀察結果。
具體實施例方式以下通過特定的具體實施例說明本發(fā)明的實施方式，該領域技術人員可由本說明書所揭示的內(nèi)容，了解本發(fā)明的其它優(yōu)點與功效。本發(fā)明也可通過其它不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節(jié)亦可基于不同觀點與應用，在不悖離本發(fā)明的精神下進行各種修飾與變更。為解決已知問題，進行各種實驗后，本發(fā)明的發(fā)明人完成一種用于口腔牙齒的制齊U，該制劑包括鈣離子載體以及含鈣粒子，其特征在于，該含鈣粒子由該鈣離子載體承載。本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑所呈現(xiàn)的形態(tài)并無限制；優(yōu)選為膠狀、膏狀(paste)、衆(zhòng)狀(slurry )、乳化狀或糊狀。本發(fā)明的鈣離子載體也無限制，可由有機物或無機物構成。進一步而言，在某些優(yōu)選實施例中，構成鈣離子載體的有機物可為聚合物，優(yōu)選為孔洞性聚合物；在某些優(yōu)選實施例中，構成鈣離子載體的有機物可為酯系聚合物或烯系聚合物。舉例來說，優(yōu)選的酯系聚合 物可包括壓克力或尼龍，而優(yōu)選的烯系聚合物可包括聚苯乙烯。再者，鈣離子載體也可由壓克力、聚苯乙烯及尼龍的組合所構成。另關于構成鈣離子載體的無機物，在某些優(yōu)選實施例中，可使用的無機物包括氧化物，且構成鈣離子載體的氧化物并無限制，優(yōu)選的氧化物包括例如二氧化硅、硅鋁酸鹽、
二氧化鈦、氧化鋅、氧化鋁或其組合。于本發(fā)明用于口腔護理的制劑的優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的鈣離子載體是具有復數(shù)個孔洞的微粒。進一步而言，本發(fā)明的鈣離子載體承載鈣粒子的方式并無限制，優(yōu)選為吸附于該微粒的孔洞中。本發(fā)明的含鈣粒子并無限制，優(yōu)選為由氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈣、硝酸鈣、氫氧化鈣、鈣鹽或其組合所構成。在某些優(yōu)選實施例中，含鈣粒子還可包含磷。進一步而言，本發(fā)明的包含磷的含鈣粒子并無限制，優(yōu)選為由磷酸鈣、氫氧基磷灰石(hydroxyapatite)、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸八鈣(Ca8H2 (P04) 6 5H20)、焦磷酸鈣(Ca2P2O7)、生物玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)或其組合構成。本發(fā)明用于口腔護理的制劑的優(yōu)選實施例中，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑的pH值介于2至10之間，優(yōu)選為介于7至10之間。關于本發(fā)明的用于口腔牙齒的制劑中所包括的上述成分，其僅用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例，并非意欲于限制本發(fā)明的范圍。即，本發(fā)明的用于口腔牙齒的制劑還可包括鈣離子釋放劑，將鈣離子自鈣離子載體所承載的含鈣粒子中釋出。具體而言，本發(fā)明的鈣離子釋放劑可為酸性溶液，優(yōu)選為選自磷酸、草酸、檸檬酸所組成的組的至少一種，更優(yōu)選為磷酸。該酸性溶液也可為相關或類似于磷酸、草酸和檸檬酸的任一種的有機酸或無機酸。本發(fā)明用于口腔護理的制劑的優(yōu)選實施例中，磷酸的濃度介于I至65%之間，優(yōu)選為介于25至45%之間，更優(yōu)選為介于31至40%之間。本發(fā)明用于口腔護理的制劑的另一優(yōu)選實施例中，當鈣離子釋放劑是酸性溶液時，該酸性溶液相對于承載有含鈣粒子的鈣離子載體的含量比值介于I至10mL/g之間，優(yōu)選為酸性溶液相對于承載有含鈣粒子的鈣離子載體的含量比值介于2至5mL/g之間。如上所述，本發(fā)明的用于口腔護理的制劑可視需要包括或不包括酸性溶液，其pH值介于2至10之間。在一項具體實施例中，該pH值可介于7至10之間。于包括酸性溶液的情形下，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑的PH值可介于4至7之間，優(yōu)選為介于5至6之間。另外，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑還可包括上述成分以外的其它成分。具體而言，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑還可包括含氟成分，且該含氟成分可為含氟化合物，例如氟鹽。優(yōu)選地，該含氟成分由上述本發(fā)明的鈣離子載體承載。在一些優(yōu)選實施例中，含氟成分選自由氟化銨、氟化鈣、氟化鈉、氟化鉀、氟化亞錫、氟化鋁、單氟磷酸鈉(sodiummonof luorophosphate)、六氟娃化鈉(sodium hexaf luorosiIicate)及其組合所組成的組的其中一種。另外，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑還可包括PH值穩(wěn)定劑。本發(fā)明用于口腔護理的制劑的另一優(yōu)選實施例中，微粒的粒徑介于0.1 至100 u m之間，且孔洞的孔徑介于Inm至IOOnm之間。優(yōu)選地，孔洞的孔徑介于2nm至50nm之間。根據(jù)本發(fā)明的另一實例，本發(fā)明還提供一種預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的 方法，該方法包括對個體的口腔施予上述本發(fā)明的制劑。詳細而言，上述方法可預防或治療的牙本質(zhì)相關癥狀并無限制，其中，本發(fā)明的方法可預防或治療的牙本質(zhì)相關癥狀包括牙本質(zhì)過敏、牙隱裂綜合癥(crack tooth syndrome)、釉質(zhì)流失(enamel loss)、牙本質(zhì)流失、牙骨質(zhì)流失或牙科術后敏感癥。關于上述釉質(zhì)流失、牙本質(zhì)流失或牙骨質(zhì)流失，通常因牙齒受到侵蝕、磨損、磨耗或崩裂而引起。關于上述牙科術后敏感癥，通常發(fā)生于如牙齒漂白、補綴或復形的牙科手術后。另一方面，本發(fā)明的方法可預防或治療的疾病并無限制，優(yōu)選為齲齒(dentalcaries)、牙根頻齒、牙齒斷裂(tooth fracture)、牙根斷裂(root fracture)、齒頸部磨耗(cervical abrasion)、牙齒磨損(tooth wearing)或牙本質(zhì)相關的牙髓疾病。根據(jù)本發(fā)明的又一實例，本發(fā)明提供一種牙科治療方法，包括下列步驟提供包括含鈣粒子、含鈣和磷的粒子、含氟粒子或其組合的微粒的組合物；混合該組合物與酸性溶液以形成制劑；以及對個體的口腔施予該制劑。本發(fā)明牙科治療方法的優(yōu)選實施例中，微粒具有復數(shù)個孔徑介于I至IOOnm的孔洞，且含鈣粒子、含鈣和磷的粒子、含氟粒子或其組合吸附于該微粒的該復數(shù)個孔洞中。本發(fā)明牙科治療方法的另一優(yōu)選實施例中，上述酸性溶液是磷酸、草酸及檸檬酸所組成的組的至少一種。優(yōu)選地，該酸性溶液是磷酸，在此情形下，磷酸的濃度可介于I至65%之間，優(yōu)選為介于25至45%之間，更優(yōu)選為介于31至40%之間。本發(fā)明牙科治療方法的又一優(yōu)選實施例中，在形成制劑的步驟中，酸性溶液相對于吸附有含鈣粒子、該含鈣和磷的粒子、該含氟粒子或其組合的微粒的含量比值介于I至10mL/g之間。更優(yōu)選地，在形成制劑的步驟中，酸性溶液相對于吸附有該含鈣粒子、該含鈣和磷的粒子、該含氟粒子或其組合的微粒的含量比值介于2至5mL/g之間。此外，在形成制劑的步驟中，所形成的制劑優(yōu)選呈膠狀(gel)、膏狀(paste)、漿狀(slurry)、乳化狀或糊狀。另一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明牙科治療方法還包括對個體的口腔施予水溶液，且該水溶液的PH值大于或等于7。本發(fā)明牙科治療方法中所施予的水溶液并無限制，優(yōu)選可為堿性水、或是實驗室中所配制的堿性溶液。關于上述堿性水，可為從任何來源取得的堿性水，例如市售堿性水、或是實驗室中所配制的堿性水，且上述堿性水的pH值優(yōu)選大于7。
又一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的牙科治療的方法還包括對個體的口腔施予水。更優(yōu)選為在對個體的口腔施予堿性溶液之前，先對該個體的口腔施予水。進一步而言，對個體的口腔施予水的次數(shù)并無限制，優(yōu)選為至少二次。根據(jù)本發(fā)明的另一實例，本發(fā)明提供一種用于口腔護理的組合物，包括復數(shù)個微粒，其中，該復數(shù)個微粒的每一個具有復數(shù)個孔洞，且該孔洞的孔徑介于I至IOOnm之間；以及含鈣成分、含磷成分、含鈣和磷的成分、含氟成分或其組合。本發(fā)明口腔護理組合物的優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的含鈣成分、含磷成分、含鈣和磷的成分、含氟成分或其組合吸附于復數(shù)個微粒的孔洞中。構成本發(fā)明的微粒的材料并無限制，優(yōu)選可由無機物構成，亦可由氧化物構成。舉例而言，可用以構成微粒的優(yōu)選氧化物包括二氧化硅、硅鋁酸鹽、二氧化鈦、氧化鋅、氧化鋁或其組合。更優(yōu)選地，本發(fā)明的微粒由二氧化硅構成。
關于二氧化硅所構成的微粒，其中提供二氧化硅的來源并無限制，可為含二氧化硅的有機物或含二氧化硅的無機物。具體而言，二氧化硅微粒優(yōu)選可由硅酸鹽、水玻璃或四烷氧基硅形成。此外，本發(fā)明的含鈣成分并無限制，優(yōu)選可選自由氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈣、硝酸鈣、氫氧化鈣、鈣鹽及其組合所組成的組。本發(fā)明的含磷成分并無限制，優(yōu)選可選自由磷酸、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽及其組合所組成的組。本發(fā)明的含鈣和含磷的成分并無限制，優(yōu)選可選自由磷酸鈣、氫氧基磷灰石(hydroxyapatite)、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣(CaHP04)、含水磷酸氫鈣(CaHPO4. 2H20)、磷酸八鈣及焦磷酸鈣(Ca2P2O7)及生物玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)所組成的組。本發(fā)明的含氟成分并無限制，優(yōu)選可選自由氟化鈉或含氟化合物及鹽類所組成的組，更優(yōu)選可為氟化鈉。此外，關于本發(fā)明用于口腔護理的組合物中所包括的上述成分，其僅用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例，并非意欲于限制本發(fā)明的范圍。即，本發(fā)明用于口腔護理的組合物還可包括上述成分以外的其它成分。舉例而言，類似于上述本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑，本發(fā)明用于口腔護理的組合物還可包括含氟成分。該含氟成分可為含氟化合物，例如氟鹽。優(yōu)選地，該含氟成分選自由氟化銨、氟化鈣、氟化鈉、氟化鉀、氟化亞錫、氟化鋁、單氟磷酸鈉(sodiummonof Iuorophosphate )、六氟娃化鈉(sodium hexaf luorosi Iicate )及其組合所組成的組。此外，本發(fā)明用于口腔護理的組合物還包括PH穩(wěn)定劑。本發(fā)明口腔護理組合物的另一優(yōu)選實施例中，微粒的孔洞的孔徑介于2至50nm之間，且微粒的粒徑介于0.1 ii m至100 ii m之間。本發(fā)明口腔護理組合物的又一優(yōu)選實施例，本發(fā)明口腔護理組合物的pH值并無限制，優(yōu)選的PH值可介于2至10之間，更優(yōu)選可視實際需要而為介于7至10、4至7或5至6的任一范圍之間。此外，制造本發(fā)明口腔護理組合物的方法并無限制。舉例而言，可通過依序使用溶膠-凝膠法(sol-gel)形成具有復數(shù)個孔洞的微粒，以及使用浸潰法(impregnation)使含鈣成分、含磷成分、含鈣和磷的成分、含氟成分或其組合吸附于微粒的孔洞中，以制備本發(fā)明的口腔護理組合物。根據(jù)本發(fā)明的又一實例，本發(fā)明還提供一種預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的方法，該方法包括對個體的口腔施予上述本發(fā)明的組合物。詳細而言，上述施予本發(fā)明組合物的方法可預防或治療的牙本質(zhì)相關癥狀并無限制，優(yōu)選為包括牙本質(zhì)過敏、牙隱裂綜合癥、釉質(zhì)流失(enamel loss)、牙本質(zhì)流失、牙骨質(zhì)流失或牙科術后敏感癥。另一方面，上述施予本發(fā)明組合物的方法可預防或治療的疾病并無限制，優(yōu)選為包括齲齒(dentalcaries)、牙根頻齒、牙齒斷裂(tooth fracture)、牙根斷裂(root fracture)、齒頸部磨耗(cervical abrasion)、牙齒磨損(tooth wearing)或牙本質(zhì)相關的牙髓疾病。根據(jù)本發(fā)明的另一實例，本發(fā)明提供一種包括上述本發(fā)明的組合物的制品，該制品包括牙科用品、牙膏、潔牙粉、口內(nèi)膏、口香糖、嚼錠、口含錠、漱口水、牙刷或貼片。優(yōu)選地，上述本發(fā)明的組合物的牙科用品可包括牙科粘固粉(dental cement)、牙粘劑(dental bonding agent)、牙科用瓷粉(dental porcelain powder)、牙蓋髓材料(pulp cappingmaterials)、根尖回充填材料(retrograde filling material)、根管充填封填材料(rootcanal filling materials)或復合樹月旨填補材料(composite resin filling materials)。特別是，當進行牙齒活髓治療時，可使用上述牙蓋髓材料進行直接或間接蓋髓處理。再者，關于上述根尖回充填材料，可作為回填材料用于牙根根尖切除術中。實施例1 :合成由二氧化硅組成的孔洞性微粒將Ig (克)明膠加入25g去離子水中，并置于40°C的恒溫水槽內(nèi)攪拌約15分鐘至完全溶解，形成明膠水溶液。接著，將4g硅酸鈉溶于IOOg水中，并置于40°C的恒溫水槽攪拌約2分鐘，形成硅酸鈉水溶液。另一方面，將6M的硫酸溶液約3. OmL (毫升)加入IOOg水中，并攪拌均勻，配制成PH值約為I的酸性水溶液。將硅酸鈉水溶液與酸性水溶液混合，并將pH值調(diào)整至5左右。接著，使硅酸鈉熟化3分鐘，再加入上述明膠水溶液，置于40°C的恒溫水槽中攪拌約2小時
至反應完全。然后，將全部溶液(含母液)倒入PP (polypropene)材質(zhì)的水熱瓶內(nèi)，置于100°C烘箱進行水熱反應一天。將所得產(chǎn)物過濾、水洗、干燥后，獲得含有明膠分子的孔洞性二氧化硅材料。最后，在600°C下鍛燒12小時，移除有機物后，獲得二氧化硅的孔洞性微粒。再者，可借著調(diào)整溶液的酸堿值和水熱反應的天數(shù)，控制二氧化硅材料的孔洞大小，并通過視需要改變氧化硅的來源和明膠分子間的重量比，制作出不同尺度的微粒。實施例2 :制備含碳酸鈣的二氧化硅的孔洞性微粒將0. 09g草酸溶于IOg去離子水，再加入0. 84g碳酸鈣，形成第一中間溶液。接著，將IOg酒精加入第一中間溶液，并在攪拌后，加入0. 5g實施例1合成的由二氧化硅所組成的孔洞性微粒，形成第二中間溶液。將上述第二中間溶液攪拌至干燥后放入烘箱，在100°C下靜置一天。接著，將由烘箱取出的產(chǎn)物放入通有空氣的高溫爐中，升溫到200至400°C，并持溫5小時。最后，獲得含碳酸I丐的二氧化娃孔洞性微粒(以下簡稱I丐娃基孔洞性顆粒(Ca-Si based porousparticle))。如圖1所示,是本實施例的I丐娃基孔洞性顆粒的SEM觀察結果。
這里須了解的是，本實施例僅例示性說明本發(fā)明的內(nèi)容，并非意欲限制本發(fā)明的范圍。換言之，除了含碳酸鈣以外，本實施例的方法亦可視需要用于制備含有其它成分的孔洞性微粒，例如含磷酸鈣的二氧化硅的孔洞性微粒。進一步而言，含磷酸鈣的二氧化硅的孔洞性微粒的制備方法與本實施例大致相同，主要差異僅為在形成第一中間溶液的步驟中，以磷酸鈣替代碳酸鈣。實施例3 :制備含鈣硅基孔洞性顆粒的制劑以去離子水將85. 7% 商售磷酸(phosphoric acid, J. T. BAKER NALYZED, USA)稀釋成濃度31 %的磷酸溶液。將0. 05g實施例2獲得的鈣硅基孔洞性顆粒與0. 15mL濃度31 %的磷酸溶液混合，配制成含碳酸鈣的二氧化硅的孔洞性微粒制劑(以下簡稱CaCO3O孔洞SiO2制劑)。比較例1:Seal&Protect 制劑
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提供市售Seal&Protect (Desensitizer, Dentsply DeTrey, Konstanz, Germany)的樹脂型牙本質(zhì)粘固劑。Seal&Protect 為一種光硬化自粘式密封劑(light-curingand self-adhesive sealant),由下述成分組成胺甲酸乙酯二甲基丙烯酸酯樹脂(urethane dimethacrylate resin)、可聚合型三甲基丙烯酸酯樹脂(polymerizabletrimethacrylate resins)、二季戍四醇五丙烯酸酯憐酸酯(dipentaerythritolpentaacrylate phosphate)以及無定形二氧化娃(amorphous silicon dioxide)。<試驗例1:牙本質(zhì)小管的體外封閉效果>收集20顆剛拔下的人類小白齒和大白齒，其牙冠完整無齲蛀，也無任填補物。以超聲波洗牙機(Sonicflex 2000, Kayo Co Biberbach,，Germany)去除該小曰齒和大曰齒表面的牙結石及牙周組織。接著，將該小白齒和大白齒貯存在4°C的蒸餾水中，以保持牙本質(zhì)的新鮮度。于涂抹制劑前將牙齒取出，使用慢速鋸片機(Isomet low speed saw, BuehlerLTD.，)將所有牙齒的咬合面牙釉質(zhì)以水平方向除去，再沿著頸部方向量取1. 5mm距離切下，獲得牙本質(zhì)切片。接著，使用錐形縫隙牙鉆(1961 tapered fissure but)在切片實驗區(qū)背面形成一道凹溝，以導引將來切片劈開的方向。使用37. 5%的磷酸酸蝕膠(Geletchant, Kerr Co USA)酸蝕牙本質(zhì)切片達40秒。然后，用大量蒸餾水沖洗涂抹層，并將切片表面吹干。分別使用實施例3的制劑及比較例I的Seal&Protect ，并通過下述各種操作方式涂抹切片對于實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑，是將制劑以小毛刷涂抹并壓密于切片表面。3分鐘后，以清水沖洗表面藥劑。接著，重復上述步驟3次，其中第3次使用pH為9的堿性水沖洗表面藥劑。對于比較例I的Seal&Protect ,則是將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面,使其作用20秒。接著，吹氣5秒，并光照10秒。然后，再次將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面。接著，吹氣5秒，并光照10秒。完成Seal&Protect 的涂抹。最后，利用場發(fā)射掃描電子顯微鏡(SEM;Field Emission Scanning ElectronicMicroscope Hitachi S-800, Hitachi Co.，Tokyo, Japan)觀察各組切片中牙本質(zhì)小管內(nèi)的沉淀物深度。
圖2a和圖2b分別顯示各組切片的SEM觀察結果。詳言之，圖2a顯示實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果，圖2b則顯示比較例I的Seal&Protect. 涂抹的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果。經(jīng)比較后可知，在牙本質(zhì)小管內(nèi)，比較例I的Seal&Protect 所提供的沉淀物深度僅約10 ym，且沉淀物與牙本質(zhì)小管壁間仍存在有間隙，未能完全封閉牙本質(zhì)小管(見圖2b)，而實施例3的制劑則提供長達約60 y m的沉淀物深度，且?guī)缀?00%封閉牙本質(zhì)小管。換言之，實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑能夠提供較佳的牙本質(zhì)封閉效果?！丛囼灷? :牙本質(zhì)小管的體外滲透性試驗>通過流動模塊試驗,評估分別經(jīng)實施例3的制劑及比較例I的Seal&Protect. 涂抹的牙本質(zhì)所表現(xiàn)的滲透性。測得的滲透性越低，則表示封閉牙本質(zhì)的效果越好。對于流動模塊試驗的操作，先提供一根玻璃管，玻璃管的一端以牙本質(zhì)切片封住，玻璃管的另一端則提供0. 15g/cm2的壓力源，并在玻璃管中形成一個汽泡。72小時之后，測 量汽泡移動的距離，作為基準距離(base I ine )。接著，在持續(xù)供應壓力的狀態(tài)下，涂抹前述牙本質(zhì)切片，經(jīng)過72小時之后，再次測量汽泡移動距離，即滲透距離。最后，將基準距離及滲透距離代入下式，以計算牙本質(zhì)滲透性滲透性(％)=基準距離/滲透距離X 100%涂抹牙本質(zhì)切片的步驟依照涂抹的材料而異。詳言之，對于實施例3的制劑，是將制劑涂抹于牙本質(zhì)切片的表面，并壓填到致密。10分鐘后，以水清洗牙本質(zhì)切片表面。對于比較例I的Seal&Protect ,則是將Seal&Protect. 涂抹于牙齒樣品表面,使其作用20秒。接著，吹氣5秒，并光照10秒。然后，再次將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面。接著，吹氣5秒，并光照10秒。上述試驗例3的結果顯示，比較例I的Seal&Protect 的牙本質(zhì)切片所表現(xiàn)的滲透性為約40%，而實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的牙本質(zhì)切片所表現(xiàn)的滲透性為約15%。也就是說，本發(fā)明實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑提供較佳的牙本質(zhì)封閉效果。<試驗例3 :動物實驗中牙本質(zhì)小管的封閉效果>將狗麻醉，以牙科用配備有噴水噴霧的高速機頭(high-speed hand piece),在狗的雙側上、下犬齒及第一大臼齒頰側齒頸部，車開長約5mm、寬約3mm及深約1. 5至2mm的窩洞。接著，以牙科用濃度37. 5%的磷酸酸蝕膠(Gel etchant, Kerr Co. CA, USA)酸蝕40秒，以移除涂抹層。隨后，以大量清水將牙齒表面的酸蝕膠清洗干凈，形成待填補的牙齒樣品。分別使用實施例3及比較例I的制劑，以下列操作方式填補牙齒樣品對于實施例3的制劑，是將制劑涂抹并壓密于牙本質(zhì)窩洞暴露的牙齒樣品表面。經(jīng)過3分鐘后，使用沾取蒸餾水的棉球擦拭經(jīng)涂抹的牙齒樣品。接著，重復上述擦拭步驟3次，其中第3次使用沾取pH為9的堿性水的棉球進行擦拭。然后，使用自聚式玻璃離子體(GC Fuji II , GC, Tokyo, Japan)填補窩洞。對于比較例I的Seal&Protect ,則是將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面,使其作用20秒。接著，吹氣5秒，并光照10秒。然后，再次將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面。接著，吹氣5秒，并光照10秒。完成Seal&Protect 的涂抹后，使用自聚式玻璃離子體(GC Fuji II , GC, Tokyo, Japan)填補窩洞。
一周后，拔下各組牙齒樣品。接著，將牙齒樣品剖開，制成切片。然后，利用場發(fā)身寸掃描電子顯微鏡(Field Emission Scanning Electronic Microscope HitachiS-800, Hitachi Co.，Tokyo, Japan)觀察各組切片中牙本質(zhì)小管內(nèi)的沉淀物深度。圖3a和圖3b分別顯示各組切片的觀察結果。詳言之，圖3a顯示實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果，而圖3b則顯示比較例I的Seal&Protect 涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的SEM觀察結果。比較后可知，在牙本質(zhì)小管內(nèi)，比較例I的Seal&Protect 在牙本質(zhì)表面覆蓋一層樹脂層，且此樹脂層與牙本質(zhì)表面并未緊密貼合，伸入牙本質(zhì)小管內(nèi)的樹脂也僅有約5 u m(見圖3b)，而實施例3的制劑則提供約40 y m的沉淀物深度，且?guī)缀跬耆忾]牙本質(zhì)小管(見圖3a)。換言之，實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑能夠提供較佳的牙本質(zhì)封閉效果。<試驗例4 :牙髓刺激性(pulp irritation)評估>
依照IS0-7405牙髓刺激性測試(pulp irritation test)的規(guī)范,評估牙髓刺激性。首先，將狗麻醉后，以牙科用配備有噴水噴霧的高速機頭，在狗的雙側上、下犬齒及第一大臼齒頰側齒頸部，車開長約5mm、寬約3mm及深約1. 5至2mm的窩洞。接著，以牙科用濃度37. 5%的磷酸酸蝕膠(Gel etchant, Kerr Co. CA, USA)酸蝕40秒，以移除涂抹層。之后，以大量清水將牙齒表面的酸蝕膠清洗干凈，以形成待填補的牙齒樣品。使用實施例3的制劑及比較例I的Seal&Protect ,通過下述各種操作方式填補牙齒樣品對于實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑，是將制劑涂抹并壓密于牙本質(zhì)窩洞暴露的牙齒樣品表面。經(jīng)過3分鐘后，使用沾取蒸餾水的棉球擦拭經(jīng)涂抹的牙齒樣品。接著，重復上述擦拭步驟3次，其中第3次使用沾取pH為9的堿性水的棉球進行擦拭。然后，使用自聚式玻璃離子體(GC Fuji IITM, GC, Tokyo, Japan)填補窩洞。對于比較例I的Seal&Protect ,則是將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面,使其作用20秒。接著，吹氣5秒，并光照10秒。然后，再次將Seal&Protect 涂抹于牙齒樣品表面。接著，吹氣5秒，并光照10秒。完成Seal&Protect 的涂抹后，使用自聚式玻璃離子體(GC Fuji II , GC, Tokyo, Japan)填補窩洞。接下來,分別在第7、28、70天,依照IS0-7405牙髓刺激性測試(pulp irritationtest)的規(guī)范，取下各組經(jīng)填補的牙齒樣品，制成牙髓刺激性測試切片。接著，利用光學顯微鏡觀察各組切片中牙髓腔內(nèi)的細胞發(fā)炎程度。圖4a和圖4b分別顯示各組切片第7天牙髓腔內(nèi)細胞發(fā)炎程度的觀察結果。詳言之，圖4a顯示實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的牙髓組織型態(tài)的觀察結果，而圖4b則顯示比較例I的Seal&Protect 涂抹的活體狗的牙本質(zhì)切片的牙髓組織型態(tài)的觀察結果。由圖4b可見，比較例I的Seal&Protect 填補的切片呈現(xiàn)中度發(fā)炎反應。詳細而言，可觀察到在其牙髓組織內(nèi)細胞密度提高、淋巴球浸潤以及血管內(nèi)被紅血球填滿。反觀圖4a，實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑填補的切片呈現(xiàn)無發(fā)炎或輕微發(fā)炎的狀態(tài)。詳細而言，其牙髓組織與正常牙髓組織的樣貌相同，組織中無發(fā)炎細胞或僅有少量的發(fā)炎細胞，亦無血管增生或是紅血球滲出血管于牙髓組織中的情形。
由試驗例4的結果可知，實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑提供長期間內(nèi)較強的抗發(fā)炎能力。藉此，本發(fā)明的實施例3的CaCO3O孔洞SiO2制劑能提供較長時間的療效。上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的組合物與制備方法，而非用于限制本發(fā)明。本發(fā)明所屬領域技術人員均可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾與改變。因此，本發(fā)明的權利保護范圍， 應如權利要求書所載。
權利要求
1.一種用于口腔牙齒的制劑，包括鈣離子載體；以及含鈣粒子，其中，該含鈣粒子由該鈣離子載體承載。
2.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，該鈣離子載體由壓克力、聚苯乙烯、尼龍及其組合所組成組的至少一種有機物構成。
3.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，該鈣離子載體由二氧化硅、硅鋁酸鹽、二氧化鈦、氧化鋅、氧化鋁及其組合所組成組的至少一種無機物構成。
4.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，該鈣離子載體是具有復數(shù)個孔洞的微粒。
5.如權利要求4所述的制劑，其特征在于，該含鈣粒子吸附于該微粒的孔洞中。
6.如權利要求4所述的制劑,其特征在于,該微粒的粒徑介于O.Ιμπι至100 μ m之間。
7.如權利要求4所述的制劑，其特征在于，該孔洞的孔徑介于Inm至IOOnm之間。
8.如權利要求7所述的制劑，其特征在于，該孔洞的孔徑介于2nm至50nm之間。
9.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，該含鈣粒子由碳酸鈣、氯化鈣、氧化鈣、硝酸鈣、氫氧化鈣、鈣鹽或其組合構成。
10.如權利要求1所述的制劑，其pH值介于2至10之間。
11.如權利要求10所述的制劑，其特征在于，該pH值介于7至10之間。
12.如權利要求1所述的制劑，還包括鈣離子釋放劑，其將鈣離子自該鈣離子載體所承載的該含鈣粒子中釋出。
13.如權利要求12所述的制劑，其特征在于，該鈣離子釋放劑是酸性溶液。
14.如權利要求13所述的制劑，其特征在于，該酸性溶液選自由磷酸、草酸及檸檬酸所組成組的至少一種。
15.如權利要求14所述的制劑，其特征在于，該酸性溶液是磷酸。
16.如權利要求15所述的制劑，其特征在于，該磷酸的濃度介于I至65%之間。
17.如權利要求16所述的制劑，其特征在于，該磷酸的濃度介于25至45%之間。
18.如權利要求17所述的制劑，其特征在于，該磷酸的濃度介于31至40%之間。
19.如權利要求13所述的制劑，其特征在于，該酸性溶液相對于承載有該含鈣粒子的該鈣離子載體的含量比值介于I至10mL/g之間。
20.如權利要求19所述的制劑，其特征在于，該酸性溶液相對于承載有該含鈣粒子的該鈣離子載體的含量比值介于2至5mL/g之間。
21.如權利要求12所述的制劑，其pH值介于4至7之間。
22.如權利要求21所述的制劑，其特征在于，該pH值介于5至6之間。
23.如權利要求12所述的制劑，其是呈膠狀、膏狀、漿狀、乳化狀或糊狀。
24.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，該含鈣粒子還包含磷。
25.如權利要求24所述的制劑，其特征在于，該包含磷的含鈣粒子由磷酸鈣、氫氧基磷灰石、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、生物玻璃或其組合構成。
26.如權利要求1所述的制劑，還包括含氟成分。
27.如權利要求26所述的制劑，其特征在于，該含氟成分由該鈣離子載體承載。
28.如權利要求26所述的制劑，其特征在于，該含氟成分選自由氟化銨、氟化鈣、氟化鈉、氟化鉀、氟化亞錫、氟化鋁、單氟磷酸鈉、六氟硅化鈉及其組合所組群組的其中一種。
29.如權利要求1所述的制劑，還包括pH穩(wěn)定劑。
30.一種預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的方法，包括對個體口腔施予如權利要求1所述的制劑。
31.如權利要求30所述的方法，其特征在于，該牙本質(zhì)相關癥狀包括牙本質(zhì)過敏、牙隱裂綜合癥、釉質(zhì)流失、牙本質(zhì)流失、牙骨質(zhì)流失或牙科術后敏感癥。
32.如權利要求30所述的方法，其特征在于，該牙本質(zhì)相關疾病包括齲齒、牙根齲齒、 牙齒斷裂、牙根斷裂、齒頸部磨耗、牙齒磨損或牙本質(zhì)相關的牙髓疾病。
33.一種牙科治療方法，包括下列步驟提供包括含鈣粒子、含鈣和磷的粒子、含氟粒子或其組合的微粒的組合物；混合該組合物與酸性溶液以形成制劑；以及對個體的口腔施予該制劑。
34.如權利要求33所述的方法，其特征在于，該微粒具有復數(shù)個孔徑介于I至IOOnm的孔洞，且該含鈣粒子、該含鈣和磷的粒子、該含氟粒子或其組合吸附于該微粒的該復數(shù)個孔洞中。
35.如權利要求33所述的方法，其特征在于，該酸性溶液是磷酸、草酸及檸檬酸所組成群組的至少一種。
36.如權利要求35所述的方法，其特征在于，該酸性溶液是磷酸。
37.如權利要求36所述的方法，其特征在于，該磷酸的濃度介于I至65%之間。
38.如權利要求37所述的方法，其特征在于，該磷酸的濃度介于25至45%之間。
39.如權利要求38所述的方法，其特征在于，該磷酸的濃度介于31至40%之間。
40.如權利要求33所述的方法，其特征在于，在該形成制劑的步驟中，該酸性溶液相對于吸附有該含鈣粒子、該含鈣和磷的粒子、該含氟粒子或其組合的該微粒的含量比值介于I 至10mL/g之間。
41.如權利要求40所述的方法，其特征在于，在該形成制劑的步驟中，該酸性溶液相對于吸附有該含鈣粒子、該含鈣和磷的粒子、該含氟粒子或其組合的該微粒的含量比值介于2 至5mL/g之間。
42.如權利要求33所述的方法，其特征在于，該制劑是呈膠狀、膏狀、漿狀、乳化狀或糊狀。
43.如權利要求33所述的方法，還包括對該個體的口腔施予水溶液，且該水溶液的pH 值大于或等于7。
44.如權利要求43所述的方法，其特征在于，該水溶液是堿性水或堿性溶液。
45.如權利要求33所述的方法，還包括對該個體的口腔施予水。
46.一種用于口腔護理的組合物，包括復數(shù)個微粒，其特征在于，該復數(shù)個微粒各具有復數(shù)個孔洞，且該孔洞的孔徑介于I至 IOOnm之間;以及含鈣成分、含磷成分、含鈣和磷的成分、含氟成分或其組合。
47.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該含鈣成分、該含磷成分、該含鈣和磷的成分、該含氟成分或其組合吸附于該復數(shù)個微粒的孔洞中。
48.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該孔洞的孔徑介于2至50nm之間。
49.如權利要求46所述的組合物,其特征在于,該微粒的粒徑介于O.Ιμπι至ΙΟΟμπι之間。
50.如權利要求46所述的組合物，其pH值介于2至10之間。
51.如權利要求50所述的組合物，其特征在于，該pH值介于7至10之間。
52.如權利要求50所述的組合物，其特征在于，該pH值介于4至7之間。
53.如權利要求52所述的組合物，其特征在于，該pH值介于5至6之間。
54.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該微粒由二氧化硅、硅鋁酸鹽、二氧化鈦、氧化鋅、氧化鋁及其組合所組成組的至少一種無機物構成。
55.如權利要求54所述的組合物，其特征在于，該由二氧化硅組成的微粒是由硅酸鹽、 水玻璃、四烷氧基硅形成的。
56.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該含鈣成分選自由碳酸鈣、氧化鈣、氯化鈣、硝酸鈣、氫氧化鈣、鈣鹽及其組合所組成群組的其中一種。
57.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該含磷成分選自由磷酸、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽及其組合所組成組的其中一種。
58.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該含鈣和含磷的成分選自由磷酸鈣、氫氧基磷灰石、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、生物玻璃及其組合所組成組的其中一種。
59.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，該含氟成分選自由氟化銨、氟化鈣、氟化鈉、氟化鉀、氟化亞錫、氟化鋁、單氟磷酸鈉、六氟硅化鈉及其組合所組成組的其中一者。
60.如權利要求46項所述的組合物，還包括pH值穩(wěn)定劑。
61.一種預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的方法，包括對個體的口腔施予如權利要求46項所述的組合物。
62.如權利要求61所述的方法，其特征在于，該牙本質(zhì)相關癥狀包括牙本質(zhì)過敏、牙隱裂綜合癥、釉質(zhì)流失、牙本質(zhì)流失、牙骨質(zhì)流失或牙科術后敏感癥。
63.如權利要求61所述的方法，其特征在于，該牙本質(zhì)相關疾病包括齲齒、牙根齲齒、 牙齒斷裂、牙根斷裂、齒頸部磨耗、牙齒磨損或牙本質(zhì)相關的牙髓疾病。
64.一種包括如權利要求46所述組合物的制品，包括牙科用品、牙膏、潔牙粉、口內(nèi)膏、 口香糖、嚼錠、口含錠、漱口水、牙刷或貼片。
65.如權利要求64所述的制品，其特征在于，該牙科用品包括士敏汀、牙粘劑、牙科用瓷粉、牙蓋髓材料、根尖回填材料、根管充填封填材料或復合樹脂填補材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及預防或治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病的組合物及方法。具體而言，本發(fā)明提供一種用于口腔牙齒的制劑，包括鈣離子載體以及含鈣粒子，其中，該含鈣粒子由該鈣離子載體承載。藉此，本發(fā)明用于口腔牙齒的制劑能預防或快速治療牙本質(zhì)相關癥狀或疾病，而且能提供持久的預防或治療效果。
文檔編號A61K33/42GK103006701SQ201210266540
公開日2013年4月3日 申請日期2012年7月30日 優(yōu)先權日2011年9月23日
發(fā)明者林俊彬, 林弘萍 申請人:圣凱瑟世界股份有限公司