專利名稱：一種左乙拉西坦緩釋片制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種左乙拉西坦緩釋片制備方法。
背景技術(shù)：
左乙拉西坦屬吡咯烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，具有廣譜的抗癲癇活性， 其有效性、、安全性好，主要用來(lái)治療局限性、繼發(fā)性及全身性癲癇，受到醫(yī)生和患者的青睞。為提高患者的依從性，降低服藥后的血藥濃度波動(dòng)，2008年美國(guó)批準(zhǔn)比利時(shí)UCB公司的左乙拉西坦緩釋片(levetiracetam, Keppra XR)上市,但市售與現(xiàn)有技術(shù)制備的左乙拉西坦緩釋片和理想的釋藥曲線還有相當(dāng)?shù)牟罹?，更為?yán)重的是，隨著貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)，釋藥曲線存在較大波動(dòng)，影響藥品的穩(wěn)定性，給廣大患者用藥安全帶來(lái)隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為克服上述不足，提供一種左乙拉西坦緩釋片制備方法，其釋藥曲線和理想的釋藥曲線比較接近，并且在貯藏期內(nèi)釋藥曲線穩(wěn)定，沒(méi)有顯著的變化。采用本發(fā)明方案制備的左乙拉西坦緩釋片，其有效性、安全性、穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的左乙拉西坦緩釋片。發(fā)明實(shí)施方案如下
取左乙拉西坦300份，羥丙基甲基纖維素K100M 100份，加入900 1100份純化水中，置超聲機(jī)中，攪拌10分鐘，選擇頻率40KHz，超聲10分鐘，停止超聲和攪拌，將液體置噴霧干燥機(jī)中，選擇進(jìn)口溫度30 50°C，流速每秒300 500米，噴霧干燥，得納米混合粉，加入左乙拉西坦100份，羥丙基甲基纖維素K15M 80 120份，羥丙基甲基纖維素K4M 40 60份，卡波姆40 60份，海藻酸鈉30 50份，乳糖20 40份，甘露醇20 40份，微晶纖維素30 50份,30 50份聚乙二醇6000,置濕法制粒機(jī)中，用40 60%乙醇制粒，置沸騰干燥機(jī)中，選擇溫度50 70°C，干燥，置整粒機(jī)中，用18 20目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入微粉硅膠8 12份，硬脂酸鎂8 12份，混合均勻，壓片，得左乙拉西坦緩釋片蕊；取左乙拉西坦粉100份，粉碎過(guò)120目篩，以4 6%聚維酮K30為粘全劑，在薄膜包衣機(jī)中噴液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3 5小時(shí)，取薄膜包衣粉50份加水配成8 12%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦緩釋片。本發(fā)明方案和現(xiàn)有技術(shù)相比，實(shí)質(zhì)上的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是
I本發(fā)明方案中的活性成份左乙拉西坦分為三部分加入處方中，分別起到穩(wěn)釋、緩釋、速釋作用；
2本發(fā)明方案采用不同種類和粘度的阻滯劑、致孔劑組合配方，以穩(wěn)定成品質(zhì)量，保證釋藥曲線的穩(wěn)定性；
3本發(fā)明方案采用納米技術(shù)，制備左乙拉西坦和羥丙基甲基纖維素K100M混合納米粉，保證成品活性成份穩(wěn)性恒速釋放。上述發(fā)明方案中所述的“份”指重量份。
本發(fā)明方案中所涉及的術(shù)語(yǔ)如無(wú)特殊說(shuō)明，均以中國(guó)藥典、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)等藥品相關(guān)指導(dǎo)原則解釋為準(zhǔn)，如羥丙基甲基纖維素K100M，羥丙基甲基纖維素K15M，羥丙基甲基纖維素K4M，聚乙二醇6000均為原料名稱。上述發(fā)明方案中超聲的功率選擇根據(jù)所生產(chǎn)樣品量的大小確定，按生產(chǎn)廠家超聲設(shè)備說(shuō)明書規(guī)定即可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。上述實(shí)施方案所提到的原料標(biāo)準(zhǔn)如下
左乙拉西坦美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。羥丙基甲基纖維素K100M :上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。羥丙基甲基纖維素K15M :上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 羥丙基甲基纖維素K4M :上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)?？ú分袊?guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。海藻酸鈉中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。乳糖中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。甘露醇中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。微晶纖維素中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。聚乙二醇6000 :中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。微粉硅膠中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。硬脂酸鎂中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。聚維酮K30 :中國(guó)藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。薄膜包衣粉上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。以上左乙拉西坦緩釋片所用到的原料無(wú)特殊要求，均可從醫(yī)藥公司購(gòu)買得到，并不限于所列生產(chǎn)廠家，只要滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均可用來(lái)實(shí)施本發(fā)明方案。上述實(shí)施方案所提到的關(guān)鍵設(shè)備如下
超聲機(jī)頻率范圍15KHz 40KHz ；
薄膜包衣機(jī)配有調(diào)速器、噴槍、冷熱風(fēng)機(jī)；
射流噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度30 50°C，流速每秒300 900米；
以上左乙拉西坦緩釋片所用到的設(shè)備無(wú)特殊要求，市場(chǎng)均有銷售，只要滿足參數(shù)范圍均可用來(lái)實(shí)施本發(fā)明方案。四具體實(shí)施方式
本發(fā)明的具體實(shí)施例I
取左乙拉西坦300g，羥丙基甲基纖維素K100M IOOg,加入900g純化水中，置超聲機(jī)中，攪拌10分鐘，選擇頻率40KHz，超聲10分鐘，停止超聲和攪拌，將液體置噴霧干燥機(jī)中，選擇進(jìn)口溫度30°C，流速每秒300米，噴霧干燥，得納米混合粉，加入左乙拉西坦100g，羥丙基甲基纖維素K15M 800g，羥丙基甲基纖維素K4M 40g，卡波姆40g，海藻酸鈉30g，乳糖20g，甘露醇20g,微晶纖維素30g, 30g聚乙二醇6000,置濕法制粒機(jī)中，用40%乙醇制粒,置沸騰干燥機(jī)中，選擇溫度50°C，干燥，置整粒機(jī)中，用18目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入微粉硅膠Sg，硬脂酸鎂Sg，混合均勻，壓片，得左乙拉西坦緩釋片蕊；取左乙拉西坦粉100g，粉碎過(guò)120目篩，以4%聚維酮K30為粘全劑，在薄膜包衣機(jī)中噴液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3小時(shí)，取薄膜包衣粉50g加水配成8%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦緩釋片。本發(fā)明的具體實(shí)施例2
取左乙拉西坦3Kg，羥丙基甲基纖維素K100M lKg，加入IlKg純化水中，置超聲機(jī)中，攪拌10分鐘，選擇頻率40KHz，超聲10分鐘，停止超聲和攪拌，將液體置噴霧干燥機(jī)中，選擇進(jìn)口溫度50°C，流速每秒500米，噴霧干燥，得納米混合粉，加入左乙拉西坦lKg，羥丙基甲基纖維素K15M I. 2Kg,輕丙基甲基纖維素K4M 600g,卡波姆600g,海藻酸鈉500g,乳糖400g,甘露醇400g,微晶纖維素500g,500g聚乙二醇6000,置濕法制粒機(jī)中，用60%乙醇制粒，置沸騰干燥機(jī)中，選擇溫度70°C，干燥，置整粒機(jī)中，用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入微粉硅膠120g，硬脂酸鎂120g，混合均勻，壓片，得左乙拉西坦緩釋片蕊；取左乙拉西坦粉lKg，粉碎過(guò)120目篩，以6%聚維酮K30為粘全劑，在薄膜包衣機(jī)中噴液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥5小時(shí)，取薄膜包衣粉500g加水配成12%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦緩釋片。本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施例3
取左乙拉西坦3Kg，羥丙基甲基纖維素K100M IKg,加入IOKg純化水中，置超聲機(jī)中，攪拌10分鐘，選擇頻率40KHz，超聲10分鐘，停止超聲和攪拌，將液體置噴霧干燥機(jī)中，選擇進(jìn)口溫度40°C，流速每秒400米，噴霧干燥，得納米混合粉，加入左乙拉西坦lKg，羥丙基甲基纖維素K15M lKg，羥丙基甲基纖維素K4M 500g，卡波姆500g，海藻酸鈉400g，乳糖300g，甘露醇300g，微晶纖維素400g，400g聚乙二醇6000，置濕法制粒機(jī)中，用50%乙醇制粒，置沸騰干燥機(jī)中，選擇溫度60°C，干燥，置整粒機(jī)中，用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入微粉硅膠100g，硬脂酸鎂100g，混合均勻，壓片，得左乙拉西坦緩釋片蕊；取左乙拉西坦粉lKg，粉碎過(guò)120目篩，以5%聚維酮K30為粘全劑，在薄膜包衣機(jī)中噴液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥4小時(shí)，取薄膜包衣粉500g加水配成10%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦緩釋片。以上實(shí)施例說(shuō)明，采用本發(fā)明實(shí)施方案的極端條件和優(yōu)化條件均能制成左乙拉西坦緩釋片，下面以實(shí)施例3制得的左乙拉西坦緩釋片考察本發(fā)明的實(shí)際效果
I本發(fā)明方案制備左乙拉西坦緩釋片與市售左乙拉西坦緩釋片(比利時(shí)UCB公司)釋放度對(duì)比，采用f2因子法進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法
照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄珊P第二法)，采用溶出度測(cè)定法的裝置，以900ml水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘250轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)1、2、4、6、8、12小時(shí)時(shí)，分別取溶液適量，并同時(shí)補(bǔ)充相同溫度相同體積的釋放介質(zhì)，置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻至刻度，搖勻，過(guò)0. 45M 微孔濾膜，作為供試品溶液。另取左乙拉西坦對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每Iml含左乙拉西坦0. Img的溶液，作為對(duì)照品溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以UV為檢測(cè)器；以乙腈-緩沖液(取磷酸二氫鉀6. Sg溶解于IL水中，用氫氧化鉀溶液調(diào)pH至5. 6)(3 :17)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm ;流速為每分鐘1ml。精密量取對(duì)照品溶液IOW注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數(shù)按左乙拉西坦峰計(jì)應(yīng)不小于5000，拖尾因子應(yīng)不大于2. 0，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2. 0%。精密量取供試品溶液和供試品溶液各IOW注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量，以本品在1、2、4、6、8、12小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的25%，30%，40%，50%，60%，80%為標(biāo)準(zhǔn)釋放度，計(jì)算f2因子，f2應(yīng)在50 100之間。結(jié)果
表I f2因子對(duì)比表
權(quán)利要求
1.一種左乙拉西坦緩釋片制備方法，其特征是取左乙拉西坦300份，羥丙基甲基纖維素K100M 100份，加入900 1100份純化水中，置超聲機(jī)中，攪拌10分鐘，選擇頻率40KHz，超聲10分鐘，停止超聲和攪拌，將液體置噴霧干燥機(jī)中，選擇進(jìn)口溫度30 50°C，流速每秒300 500米，噴霧干燥，得納米混合粉，加入左乙拉西坦100份，羥丙基甲基纖維素K15M80 120份，羥丙基甲基纖維素K4M 40 60份，卡波姆40 60份，海藻酸鈉30 50份，乳糖20 40份，甘露醇20 40份，微晶纖維素30 50份，30 50份聚乙二醇6000，置濕法制粒機(jī)中，用40 60%乙醇制粒，置沸騰干燥機(jī)中，選擇溫度50 70°C，干燥，置整粒機(jī)中，用18 20目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入微粉硅膠8 12份，硬脂酸鎂8 12份，混合均勻，壓片，得左乙拉西坦緩釋片蕊；取左乙拉西坦粉100份，粉碎過(guò)120目篩，以4 6%聚維酮K30為粘全劑，在薄膜包衣機(jī)中噴液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3 5小時(shí)，取薄膜包衣粉50份加水配成8 12%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦緩釋片。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦緩釋片制備方法，其特征是取左乙拉西坦300份，羥丙基甲基纖維素K100M 100份，加入1000份純化水中，置超聲機(jī)中，攪拌10分鐘，選擇頻率40KHz，超聲10分鐘，停止超聲和攪拌，將液體置噴霧干燥機(jī)中，選擇進(jìn)口溫度40°C，流速每秒400米，噴霧干燥，得納米混合粉，加入左乙拉西坦100份，羥丙基甲基纖維素K15M100份，羥丙基甲基纖維素K4M 50份，卡波姆50份，海藻酸鈉40份，乳糖30份，甘露醇30份，微晶纖維素40份，40份聚乙二醇6000，置濕法制粒機(jī)中，用50%乙醇制粒，置沸騰干燥機(jī)中，選擇溫度60°C，干燥，置整粒機(jī)中，用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，加入微粉硅膠10份，硬脂酸鎂10份，混合均勻，壓片，得左乙拉西坦緩釋片蕊；取左乙拉西坦粉100份，粉碎過(guò)120目篩，以5%聚維酮K30為粘全劑，在薄膜包衣機(jī)中噴液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥4小時(shí)，取薄膜包衣粉50份加水配成10%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種左乙拉西坦緩釋片制備方法，其特征是將活性成分左乙拉西坦分次加入處方中，分別起到穩(wěn)釋、緩釋、速釋的作用，并且采用納米技術(shù)制備混合阻滯劑，制成左乙拉西坦緩釋片，其釋放曲線接近理想釋放曲線，f2因子明顯優(yōu)于市售產(chǎn)品，取得了滿意效果。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102688214SQ20121019777
公開(kāi)日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月15日
發(fā)明者姚曉明, 孫喆夫, 孫威 申請(qǐng)人:孫威