格爾德霉素衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新的格爾德霉素類衍生物、制備該類化合物的方法，以及該類化合物用于制備細(xì)胞殺傷活性的細(xì)胞殺傷劑、細(xì)胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途，以及用于制備用于抑制細(xì)胞周期的生物探針中的用途。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明衍生物的藥物組合物。本發(fā)明的衍生物可用于治療細(xì)胞過度增殖的疾病例如癌癥等。
【專利說明】格爾德霉素衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類新的格爾德霉素類衍生物、制備該類化合物的方法，以及該類化合物用于制備細(xì)胞殺傷活性的細(xì)胞殺傷劑、細(xì)胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]格爾德霉素最早于1970年從鏈霉菌產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)[C.DeBoer, et al.；Geldanamycin, a new antibiotic:J.Antibiot.,1970,23(9), 442-447],其后，從微生物產(chǎn)物中或通過人工合成陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多同類化合物并發(fā)現(xiàn)該類化合物具有多種生物活性。如文獻(xiàn)[M.Muroi, et al.；The structuresof macbecin I and II:Tetrahedron,1981,37, pp.1123-1131]> 文獻(xiàn)[R.C.Schnur, et al.；Inhibitionof the oncogene product p 185erbB 2 in vitro andin vivo by geldanamycinand dihydrogeldanamycin derivatives:J.Med.Chem.,1995,38,3806-3812]> 文獻(xiàn)[M.Bendin, et al.；Geldanamycin, aninhibitor of the chaperone activityof HS90, induces MAPK-1ndependentcelI cycle arrest:Int.J.Cancer,2004,109,643-652]、文獻(xiàn)[Z.-Q.Tian etal.；Synthesis and biological activities of novel17-aminoge ldanamyc inderivatives:Bioorg.Med.Chem.，2004,12, 5317-5329]以及文獻(xiàn)[J.-Y.L.Brazidec, et al.；Synthesis and biological evaluation of a new classofgeldanamycin derivatives as potent inhibitors of Hsp90:J.Med.Chem.,2004,47,3865-3873]等都曾記載了天然或人工合成的格爾德霉素類化合物及其生物活性。該類化合物的生物活性多與熱休克蛋白 90有關(guān)。熱休克蛋白90是細(xì)胞內(nèi)最活躍的一種分子伴侶，許多信號傳導(dǎo)途徑均依賴于熱休克蛋白90，并且，它在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)比正常細(xì)胞高出2-10倍，在腫瘤細(xì)胞生長和存活中可能起重要的調(diào)節(jié)作用。格爾德霉素類化合物能與熱休克蛋白90特異性結(jié)合并抑制其功能，導(dǎo)致多種癌基因產(chǎn)物和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的降解，從而顯示抗癌等多種生物活性，因此，該類化合物受到了癌癥研究者的極大關(guān)注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德霉素(17-AAG)在美國則正在進(jìn)行治療腫瘤的III期臨床試驗。
[0003]本發(fā)明的格爾德霉素衍生物屬于安莎霉素類抗生素，從結(jié)構(gòu)上看，在迄今已有記載的所有格爾德霉素類化合物中，尚未看到具有與本發(fā)明化合物相同的結(jié)構(gòu)的同類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明旨在提供一種具有細(xì)胞殺傷活性、細(xì)胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾德霉素衍生物。具體地，
[0005]本發(fā)明的第一方面涉及一種新的格爾德霉素衍生物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種新的如式I所示的格爾德霉素衍生物，
2.權(quán)利要求1的衍生物或其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、節(jié)基。
3.權(quán)利要求1的衍生物或其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的式I化合物為選自下列結(jié)構(gòu)所示的化合物1-1至化合物1-10:
4.權(quán)利要求1至3任一項所述的化合物的制備方法，其包括以下步驟: (I)式III所示的乙二胺衍生物的合成: 從式IX所示的Boc保護(hù)氨基酸出發(fā)，通過下述合成步驟合成得到式III所示的乙二胺衍生物；
5.藥物組合物，其中至少含有權(quán)利要求1至3任一項所述衍生物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或者其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中還含有藥學(xué)上允許的賦形劑和/或其它腫瘤治療藥物。
7.權(quán)利要求1至3任一項所述的衍生物或權(quán)利要求5至6任一項所述的藥物組合物在制備治療腫瘤或癌癥的藥物、作為細(xì)胞生長抑制劑的藥物、作為細(xì)胞增殖抑制劑的藥物、或作為細(xì)胞殺傷劑的藥物中的用途，或在制備用于抑制細(xì)胞周期的生物探針中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述的癌癥為肺癌、肺腺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌或卵巢癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103450164SQ201210180989
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月31日
【發(fā)明者】林國強(qiáng), 馮陳國, 田平, 孫彩云, 朱建榮, 單天軍 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司, 上海任洲生化科技有限公司