專利名稱：一種治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥劑及其生產(chǎn)方法，特別是涉及ー種治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑以及生產(chǎn)該藥物的方法。
背景技術(shù)：
白血病是造血組織的惡性疾病，其特點(diǎn)是骨髄及其它造血組織中有大量無(wú)核細(xì)胞 無(wú)限地增生，并且進(jìn)入外周血液對(duì)正常細(xì)胞的內(nèi)核細(xì)胞吸附，正常造血受抑制，主要臨床癥狀有發(fā)熱、貧血、出血、肝脾及淋巴結(jié)腫大、骨關(guān)節(jié)疼痛。中醫(yī)認(rèn)為急性白血病屬溫病、熱勞等范疇。ZL200710114104公開了ー種內(nèi)服用于治療白血病的中藥配方，由水牛角、狗舌草、紫草、玄參、蒲公英、丹皮、桃仁、赤芍、石斛、鱉甲、太子參、麥冬等組成。ZL200610012735. I公開了ー種治白血病的中藥，由羚羊骨、水牛角、蚯蚓、青黛、板藍(lán)根、莪術(shù)、牛旁子、山豆根、山慈菇、白花蛇舌草、靈芝、三七、當(dāng)歸、人參等32種中藥組成。CN101433628 (200810238517. 9)公開了ー種治療白血病的中藥，由豬殃殃、杞子根、龍葵草、銀花藤、半枝蓮、荷包草等12種中草藥組成。ZL201110005651. 6公開了ー種治療慢性粒細(xì)胞白血病的中藥組合物，由生地、牡丹皮、甘草、白花蛇舌草、白茅根、女貞子、土元等11種中草藥組成。CN101732729A (200810153247. I)公開了ー種能夠逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的RNA干擾藥物，針對(duì)多藥耐藥基因mdrl進(jìn)行靶點(diǎn)治療，提供了一種針對(duì)多藥耐藥基因mdrl的干擾RNA的核苷酸序列。CN101891813A (201010144503. 8)公開了白血病耐藥細(xì)胞膜蛋白質(zhì)及其作為耐藥靶蛋白的用途，該抗原是ー種富含脯氨酸和谷氨酰胺的剪切因子(SFPQ)作為白血病耐藥診斷指標(biāo)。CN101843606A (201010181873. 9)公開了大黃素作為急性白血病化療藥物的增敏劑和多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的應(yīng)用，以大黃素為主要成分作為增敏劑和多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑使用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)在制備藥品時(shí)，存在的中藥材因種植的地域、品種、氣候、采收的時(shí)間及炮制方法的差異造成藥品一致性差別，質(zhì)量難以控制的問題，本發(fā)明提供一種治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明為復(fù)方中藥有效成分制劑，包括以下按照重量份數(shù)比組成的各種中藥有效成分蟾肽抗生素I 30、體外制備牛黃(ZL200510009260. 6)1 10、紫草素I 15、黨參苷I 15、穿心蓮內(nèi)酯I 15、白僵蠶2 20。本發(fā)明的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)エ藝如下
(1)提取膽妝抗生素；
(2)體外制備牛黃；(3)提取紫草素①IOOg紫草用粉碎機(jī)粉碎過(guò)篩，收集粉末加入到膨脹溶劑體系提取裝置中，加入50 IOOmL無(wú)水こ醇浸潤(rùn)紫草粗粉,再通入5 IOkg ニ氧化碳并加壓至3 8MPa，常溫下保持10 120min，形成的膨脹溶劑體系提取出紫草素粗品；②用氫氧化鈉配制pH=8 12的溶液再將紫草素粗品加入后攪拌均勻，形成沉淀物I ;③沉淀物I用分離機(jī)在1500 3000r/min分離，收集溶液；④收集溶液加鹽酸溶液調(diào)pH=3 5，沉淀，在常溫下放置30 120min,形成沉淀物II 用分離機(jī)分離沉淀物II，在1500 3000r/min分離，收集沉淀物III，并用I 3L純凈水洗滌3次沉淀物III 收集沉淀物III在真空度50 200KPa、溫度30 60°C的條件下處理2 10h，紫草素烘干至含水分5 8%成品；
(4)提取黨參苷①500g黨參用粉碎機(jī)在500 1500r/min粉碎；②粉碎的粉末用I IOL甲醇滲漉提取，用分離機(jī)在5000 15000r/min分離，收集滲漉液；③滲漉液用真空濃縮機(jī)在真空度50 lOOKPa，溫度50 80°C條件下處理30 120min，濃縮至浸膏狀；④IOOg浸膏加入I 5L純凈水混溶后用膜孔徑O. 5 100 μ m微濾機(jī)過(guò)濾；⑤濾液溶解于溶劑體系中并泵入超聲駐波液相制備色譜中，在超聲功率O. 2 1KW、頻率500 IOOOkHz、流速O. I 5L/min、紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)260nm，分離純化出黨參苷； 用真空干燥機(jī)在真空度
10 200KPa、溫度40 80°C、烘干分離純化的黨參苷；
(5)提取穿心蓮內(nèi)酯①將IOOOg穿心蓮全草切斷至2 5cm長(zhǎng)，然后加入到膨脹溶劑體系提取裝置中，加入I IOL無(wú)水こ醇或甲醇浸潤(rùn)穿心蓮，向膨脹溶劑體系提取裝置中通入I IOkg ニ氧化碳并加壓至2 8MPa,常溫下保持10 120min,形成的膨脹溶劑體系浸取出穿心蓮內(nèi)酯粗品穿心蓮內(nèi)酯粗品用分離機(jī)以500 1500r/min分離收集溶液；③穿心蓮內(nèi)酯溶液用膜孔徑O. 5 100 μ m的微濾機(jī)過(guò)濾；④濾液溶于由正已烷-こ酸こ酷-こ醇-水按照1:1:3:2體積比組成的溶劑體系中攪拌均勻，泵入超聲駐波液相制備色譜中，超聲功率O. 5 5KW、頻率500 1000kHz、、紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)280nm、流速O. 5 10L/min連續(xù)分離純化； 用真空干燥機(jī)在真空度10 200KPa、溫度50 80°C、真空干燥2 12h，干燥至穿心蓮內(nèi)酯含水分5 8%成品；
(6)提取白僵蠶將白僵蠶在溫度-30 30°C、真空度50 20KPa、冷凍干燥2 5h、用超微粉碎機(jī)在800 1500r/min條件下粉碎至20 50 μ m ;
(7)將上述的蟾肽抗生素、體外制備牛黃、紫草素、黨參苷、穿心蓮內(nèi)酯及白僵蠶超微粉按照權(quán)利要求I所述配方的比例充分混合，加工成各種劑型的治療白血病的藥物。蟾肽抗生素是ー種從蟾蜍蛆蟲中分離的肽類化合物，藥用效價(jià)較高，具有分子結(jié)構(gòu)清晰，廣譜的抗細(xì)菌、抗病菌、抗腫瘤細(xì)胞的作用。本發(fā)明的藥物組方與エ藝專門針對(duì)白血病的特殊癥狀而設(shè)計(jì)，對(duì)該癥的療效明確，產(chǎn)品一致性好且生產(chǎn)成本低。本發(fā)明的エ藝過(guò)程簡(jiǎn)單，易于エ業(yè)自動(dòng)化控制，質(zhì)量符合現(xiàn)代制藥理念，而且生產(chǎn)過(guò)程沒有環(huán)境污染，節(jié)省能源，適合エ業(yè)化生產(chǎn)。


圖I為膨脹溶劑體系提取裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
一本發(fā)明復(fù)方中藥有效成分制劑進(jìn)ー步優(yōu)化的組成是(重量份數(shù)比):蟾肽抗生素20 25、體外制備牛黃3. O 5. 5、紫草素5 10、黨參苷5 10、穿心蓮內(nèi)酯10 12、白僵蠶10 15。
具體實(shí)施方式
ニ 本實(shí)施方式中復(fù)方中藥有效成分制劑的組成是(重量份數(shù)比):蟾肽抗生素30、體外制備牛黃10、紫草素15、黨參苷15、穿心蓮內(nèi)酯10、白僵蠶20。
具體實(shí)施方式
三本實(shí)施方式中復(fù)方中藥有效成分制劑的組成是(重量份數(shù)比):蟾肽抗生素23、體外制備牛黃5、紫草素8、黨參苷7、穿心蓮內(nèi)酯11、白僵蠶15。
具體實(shí)施方式
四本實(shí)施方式按照下述方法制備復(fù)方中藥有效成分制劑
(1)蟾肽抗生素采用ZL201110007300.9エ藝制備的產(chǎn)品；
(2)體外制備牛黃采用ZL200510009260.6エ藝制備的產(chǎn)品；
(3)紫草素①IOOg紫草用粉碎機(jī)粉碎過(guò)50目篩，收集粉末加入到膨脹容積體系提取裝置中，加入50 IOOmL無(wú)水こ醇浸潤(rùn)紫草粗粉,再通入5 IOkg ニ氧化碳并加壓至3 8MPa，常溫下保持10 120min，形成的膨脹容積體系提取出紫草素粗品；②用氫氧化鈉配制pH=8 12的溶液再將紫草素粗品加入后攪拌均勻，形成沉淀物I ;③沉淀物I用分離機(jī)在1500 3000r/min分離，收集溶液；④收集溶液加鹽酸溶液調(diào)pH=3 5沉淀，在常溫下放置30 120min,形成沉淀物II !⑤用分離機(jī)分離沉淀物II,在1500 3000r/min分離，收集沉淀物III，并用I 3L純凈水洗滌3次沉淀物III ;⑥收集洗滌后的沉淀物III在真空度50 200KPa、溫度30 60°C的條件下處理2 10h，紫草素烘干至含水分5 8%成品。(4)①500g黨參用粉碎機(jī)在500 1500r/min粉碎；②粉碎的粉末用I IOL甲醇滲漉提取，用分離機(jī)在5000 15000r/min分離，收集滲漉液；③滲漉液用真空濃縮機(jī)在真空度50 lOOKPa，溫度50 80°C，時(shí)間30 120min，濃縮至浸膏狀?、躀OOg浸膏加入I 5L純凈水混溶后用膜孔徑O. 5 100 μ m微濾機(jī)過(guò)濾；⑤濾液溶解于氯仿_甲醇-正丁醇-水按照5 :0. 5 3 :1體積比組成的溶劑體系中并泵入超聲駐波液相制備色譜中，在超聲功率O. 2 1KW、頻率500 IOOOkHz、流速O. I 5L/min、紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)260nm，分離純化出黨參苷用真空干燥機(jī)在真空度10 200KPa、溫度40 80°C、烘干分離純化的黨參苷；
(5)①將IOOOg穿心蓮全草切斷至2 5cm長(zhǎng)，然后加入到膨脹溶劑體系提取裝置中，加入I IOL無(wú)水こ醇或甲醇浸潤(rùn)穿心蓮，向膨脹溶劑體系提取裝置中通入I IOkg ニ氧化碳并加壓至2 8MPa，常溫下保持10 120min，形成的膨脹溶劑體系浸取出穿心蓮內(nèi)酷粗品！②穿心蓮內(nèi)酯粗品用分離機(jī)以500 1500r/min分離收集溶液穿心蓮內(nèi)酯溶液用膜孔徑O. 5 100 μ m的微濾機(jī)過(guò)濾；④濾液溶于由正已烷-こ酸こ酯-こ醇-水按照1:1:3:2體積比組成的溶劑體系中攪拌均勻，泵入超聲駐波液相制備色譜中，超聲功率O. 5 5KW、頻率500 IOOOkHz、紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)280nm、流速O. 5 10L/min連續(xù)分離純化！⑤用真空干燥機(jī)在真空度10 200KPa、溫度50 80°C、真空干燥2 12h，干燥至穿心蓮內(nèi)酯含水分5 8%成品。(6)將白僵蠶在溫度-30 30°C、真空度50 20KPa、冷凍干燥2 5h、用超微粉碎機(jī)在800 1500r/min條件下粉碎至20 50 μ m。(7)將上述的蟾肽抗生素、體外制備牛黃、紫草素、黨參苷、穿心蓮內(nèi)酯及白僵蠶超微粉按配方的比例充分混合，裝入膠囊中成藥，每粒O. lg。(8)將上述的蟾肽抗生素、體外制備牛黃、紫草素、黨參苷、穿心蓮內(nèi)酯及白僵蠶超微粉按配方的比例充分混合后，IOOg混合藥物加200g藥用淀粉混合后打成片劑，另取羧甲基纖維素50g和聚羧こ烯50g，分散于氯仿I. 5L中攪拌均勻，再加入こ醇500 800mL制得溶液，用該溶液對(duì)片劑噴霧涂膜8 10層成為腸溶片劑。(9)如圖I所示，本實(shí)施方式中所述膨脹溶劑體系提取裝置由球形膨脹溶劑體系提取器I、原料罐2、固液分離器3、氣固分離器4、成品罐5、外源ニ氧化碳瓶6、ニ氧化碳儲(chǔ)罐7、ニ氧化碳循環(huán)壓カ泵8和溶劑罐9組成，球形膨脹溶劑體系提取器I通過(guò)管線分別與原料罐2、固液分離器3、ニ氧化碳循環(huán)壓カ泵8及溶劑罐9相 連接，固液分離器3與氣固分離器4相連接，氣固分離器4通過(guò)管線分別與成品罐5及ニ氧化碳儲(chǔ)罐7相連接，ニ氧化碳儲(chǔ)罐7通過(guò)管線分別與外源ニ氧化碳瓶6及ニ氧化碳循環(huán)壓カ泵8連接。(10)臨床治療效果
①臨床分期標(biāo)準(zhǔn)
I期淋巴細(xì)胞增多，可伴有淋巴結(jié)腫大。II期I期加肝或脾大，血小板減少至小于IOX 109/しIII期I期或II期加貧血(Hb小于100g/L)。②治療方法
A、按患者IOkg體重計(jì)，毎次服用本發(fā)明的復(fù)方中藥有效成分膠囊劑I粒，毎日3次，4個(gè)星期為ー療程。B、按患者20kg體重計(jì)，毎次服用本發(fā)明的復(fù)方中藥有效成分腸溶片劑I片，毎日3次，4個(gè)星期為ー療程。③治療效果標(biāo)準(zhǔn)
A、完全緩解需滿足下列三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)a、臨床上沒有白血病浸潤(rùn)的癥狀和體征；b、血象血紅細(xì)胞男性彡100g/L，或女性彡90g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值彡I. 5X10/L、血小板計(jì)數(shù)^ 10X107L,分類中沒有白血病細(xì)胞；c、骨髓象原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞不大于5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。B、持續(xù)完全緩解從治療完全緩解之日起計(jì)算，其間白血病未復(fù)發(fā)達(dá)3 5年或更長(zhǎng)者。C、臨床治愈指在完全緩解基礎(chǔ)上停止化療5年或無(wú)病生存達(dá)10年者。D、無(wú)效各癥狀沒有改善或沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。④患者狀況患者計(jì)32人，年齡在9 16歲，其中男21人，女11人。⑤治療結(jié)果見表I.
表I
權(quán)利要求
1.一種治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑，其特征在于所述復(fù)方中藥有效成分制劑包括以下按照重量份數(shù)比組成的各種中藥有效成分蟾肽抗生素I 30、體外制備牛黃I 10、紫草素I 15、黨參苷I 15、穿心蓮內(nèi)酯I 15、白僵蠶2 20。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑，其特征在于所述復(fù)方中藥有效成分制劑包括以下按照重量份數(shù)比組成的各種中藥有效成分蟾肽抗生素20 25、體外制備牛黃3. O 5. 5、紫草素5 10、黨參苷5 10、穿心蓮內(nèi)酯10 12、白僵蠶10 15。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑，其特征在于所述復(fù)方中藥有效成分制劑包括以下按照重量份數(shù)比組成的各種中藥有效成分蟾肽抗生素30、體外制備牛黃10、紫草素15、黨參苷15、穿心蓮內(nèi)酯10、白僵蠶20。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑，其特征在于所述復(fù)方中藥有效成分制劑包括以下按照重量份數(shù)比組成的各種中藥有效成分蟾肽抗生素23、體外制備牛黃5、紫草素8、黨參苷7、穿心蓮內(nèi)酯11、白僵蠶15。
5.一種治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于所述方法步驟如下 (1)提取膽妝抗生素； (2)體外制備牛黃； (3)提取紫草素①IOOg紫草用粉碎機(jī)粉碎過(guò)篩，收集粉末加入到膨脹溶劑體系提取裝置中，加入50 IOOmL無(wú)水こ醇浸潤(rùn)紫草粗粉,再通入5 IOkg ニ氧化碳并加壓至3 8MPa，常溫下保持10 120min，形成的膨脹溶劑體系提取出紫草素粗品；②用氫氧化鈉配制pH=8 12的溶液再將紫草素粗品加入后攪拌均勻，形成沉淀物I ;③沉淀物I用分離機(jī)在1500 3000r/min分離，收集溶液；④收集溶液加鹽酸溶液調(diào)pH=3 5，沉淀，在常溫下放置30 120min,形成沉淀物II !⑤用分離機(jī)分離沉淀物II,在1500 3000r/min分離，收集沉淀物III，并用I 3L純凈水洗滌3次沉淀物III ;⑥收集洗滌后的沉淀物III在真空度50 200KPa、溫度30 60°C的條件下處理2 10h，紫草素烘干至含水分5 8%成品； (4)提取黨參苷①500g黨參用粉碎機(jī)在500 1500r/min粉碎；②粉碎的粉末用I IOL甲醇滲漉提取，用分離機(jī)在5000 15000r/min分離，收集滲漉液；③滲漉液用真空濃縮機(jī)在真空度50 lOOKPa，溫度50 80°C條件下處理30 120min，濃縮至浸膏狀；④IOOg浸膏加入I 5L純凈水混溶后用膜孔徑O. 5 100 μ m微濾機(jī)過(guò)濾；⑤濾液溶解于溶劑體系中并泵入超聲駐波液相制備色譜中，在超聲功率O. 2 1KW、頻率500 IOOOkHz、流速O. I 5L/min、紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)260nm，分離純化出黨參苷； 用真空干燥機(jī)在真空度10 200KPa、溫度40 80°C、烘干分離純化的黨參苷； (5)提取穿心蓮內(nèi)酯①將IOOOg穿心蓮全草切斷至2 5cm長(zhǎng)，然后加入到膨脹溶劑體系提取裝置中，加入I IOL無(wú)水こ醇或甲醇浸潤(rùn)穿心蓮，向膨脹溶劑體系提取裝置中通入I IOkg ニ氧化碳并加壓至2 8MPa,常溫下保持10 120min,形成的膨脹溶劑體系浸取出穿心蓮內(nèi)酯粗品穿心蓮內(nèi)酯粗品用分離機(jī)以500 1500r/min分離收集溶液；③穿心蓮內(nèi)酯溶液用膜孔徑O. 5 100 μ m的微濾機(jī)過(guò)濾；④濾液溶于溶劑體系中攪拌均勻，泵入超聲駐波液相制備色譜中，超聲功率O. 5 5KW、頻率500 1000kHz、紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)280nm、流速0. 5 10L/min連續(xù)分離純化； 用真空干燥機(jī)在真空度10 200KPa、溫度50 80°C、真空干燥2 12h，干燥至穿心蓮內(nèi)酯含水分5 8%成品； (6)提取白僵蠶將白僵蠶在溫度-30 30°C、真空度50 20KPa、冷凍干燥2 5h、用超微粉碎機(jī)在800 1500r/min條件下粉碎至20 50 μ m ; (7)將上述的蟾肽抗生素、體外制備牛黃、紫草素、黨參苷、穿心蓮內(nèi)酯及白僵蠶超微粉按照權(quán)利要求I所述配方的比例充分混合，加工成各種劑型的治療白血病的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于所述膨脹溶劑體系提取裝置由球形膨脹溶劑體系提取器(I)、原料罐(2)、固液分離器(3)、氣固分離器(4)、成品罐(5)、外源ニ氧化碳瓶(6)、ニ氧化碳儲(chǔ)罐(7)、ニ氧化碳循環(huán)壓カ泵(8)和溶劑罐(9)組成，球形膨脹溶劑體系提取器(I)通過(guò)管線分別與原料罐(2)、固液分離器(3)、ニ氧化碳循環(huán)壓カ泵(8)及溶劑罐(9)相連接，固液分離器(3)與氣固分離器(4)相連接，氣固分離器(4)通過(guò)管線分別與成品罐(5)及ニ氧化碳儲(chǔ)罐(7)相連接，ニ氧化碳儲(chǔ)罐(7)通過(guò)管線分別與外源ニ氧化碳瓶(6)及ニ氧化碳循環(huán)壓カ泵(8)連接。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于所述黨參苷提取方法中，溶劑體系由氯仿-甲醇-正丁醇-水按照5 :0. 5 :3 :1體積比組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于所述穿心蓮內(nèi)酯提取方法中，溶劑體系由正已烷-こ酸こ酷-こ醇-水按照1: 1:3:2體積比組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于所述IOOg混合藥物加200g藥用淀粉混合后打成片劑，另取羧甲基纖維素50g和聚羧こ烯50g，分散于氯仿I. 5L中攪拌均勻，再加入こ醇500 800mL制得溶液，用該溶液對(duì)片劑噴霧涂膜8 10層成為腸溶片劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于所述藥物混合物裝入膠囊，制成膠囊制劑。
全文摘要
一種治療白血病的復(fù)方中藥有效成分制劑及其生產(chǎn)方法，涉及一種藥劑及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明為復(fù)方中藥有效成分制劑包括以下按照重量份數(shù)比組成的各種中藥有效成分蟾肽抗生素1～30、體外制備牛黃1～10、紫草素1～15、黨參苷1～15、穿心蓮內(nèi)酯1～15、白僵蠶2～20，將上述成分充分混合，加工成各種劑型的治療白血病的藥物。本發(fā)明的藥物組方與工藝專門針對(duì)白血病的特殊癥狀而設(shè)計(jì)，對(duì)該癥的療效明確，產(chǎn)品一致性好且生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102657846SQ20121017900
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月2日
發(fā)明者徐華民, 徐萌, 趙艷琨, 趙榮華 申請(qǐng)人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)