專利名稱：一種治療心肌梗死、血管循環(huán)障礙、血栓病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及ー種治療心肌梗死、血栓病、血管循環(huán)障礙等病癥，含有前列地爾的藥物組合物。
背景技術：
前列腺素是ー類重要的內源性生理活性天然產物。前列腺素能引起平滑肌收縮，也能引起炎癥及疼痛等防衛(wèi)反應，是多種生理過程的重要介質。它可控制妊娠、高血壓、潰瘍、氣喘病、疼痛等生理現(xiàn)象。內源性天然產物是人體固有的，它的毒性不會太大，因此，在醫(yī)療上有著廣泛的用途。前列腺素中活性較強的是前列腺素E1 (PGE1，前列地爾)，前列地爾具有擴張血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保護血管內皮細胞等多種生理作用，它能特異性地作用于缺血局部，明顯擴張病變后狹窄的血管，改善腦組織缺氧狀況。文獻報道證實，以脂質微球為藥物載體的靜脈注射用PGE1注射液與尼莫地平聯(lián)用能有效預防蛛網膜下腔出血性腦血管痙攣的發(fā)生，PGEJi患者無腦血管痙攣發(fā)生，提示PGE1可用于防治蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣。推-基底動脈供血不足(VBI)是由推-基底動脈系統(tǒng)血液循環(huán)障礙引起的癥候群之一。PGE1能増加紅細胞環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量，改善紅細胞的變形能力而降低血液粘度，改善微循環(huán)，增加缺血區(qū)的血流量和供血供氧。前列地爾可明顯改善椎ー基底動脈供血不足的各種癥狀，對預防缺血性腦血管病的發(fā)生具有一定的臨床意義。急性腦梗塞、腦梗死的早期存在著缺血和神經細胞受損兩個基本病理過程，PGEJi其有改善作用。安徽省立醫(yī)院神經內科主任張杰對106例腦梗死的觀察資料顯示，應用PGE1能顯著降低腦梗死病人的血液粘度，改善腦血液循環(huán)，促進神經功能恢復，提高治療腦梗死的總顯效率是顯著的(P < O. 01)，對阻止腦缺血后的病理反應過程有一定的臨床意義。綜上所述，研究開發(fā)前列腺素藥物具有重要臨床意義。

發(fā)明內容
基于上述原因，申請人通過大量試驗，針對前列腺素類化合物進行研究，發(fā)現(xiàn)前列地爾與前列腺素H2存在協(xié)同藥理作用，其中藥物組合物包括前列地爾重量百分含量大于等于90 %且小于100 %，前列腺素H2重量百分含量為大于O且小于等于10%，再通過急性毒理學試驗驗證，上述藥物組合物具有很好的安全性，充分說明本發(fā)明藥物組合物具有臨床應用意義。本發(fā)明通過下述的技術方案實現(xiàn)的。ー種藥物組合物，藥物組合物包括前列地爾重量百分含量大于等于90%且小于100 %，前列腺素H2重量百分含量為大于O且小于等于10 %。上述優(yōu)選的藥物組合物為前列地爾重量百分含量大于等于95%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于O且小于等于5%。上述優(yōu)選的藥物組合物為前列地爾重量百分含量大于等于98%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于O且小于等于2%。上述所述的ー種藥物組合物為原料制備成的制劑。上述所述的ー種藥物組合物為原料制備成的制劑，其中制劑包括但不限于注射制齊 。
上述所述的注射制劑中包括但不限于注射液和凍干粉針劑。上述所述注射液的組成為前列地爾和前列腺素H2共O. 01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份,甘油50重量份,油酸4. 8重量份。上述所述的藥物組合物在制備治療血管循環(huán)障礙藥物中的應用。上述所述的藥物組合物在制備治療抗血栓藥物中的應用。本發(fā)明所述的藥物組合物包括在合成純化過程中得到前列地爾原料藥中前列地爾與雜質前列腺素H2存在的情況。上述藥物組合物中活性成分主要是前列地爾，因此，也可以用于治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙。臟器移植術后抗栓治療，用以抑制移植血管內的血栓形成。小兒先天性心臟病動脈導管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導管血流以等待時機手術治療。本發(fā)明所述的藥理試驗例和毒理試驗例是在多次試驗基礎上，根據本發(fā)明的技術方案進行的結論性試驗。I、藥理試驗例試驗I對麻醉大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用試驗動物健康SD大鼠，體重240_260g。試驗藥物試驗藥物I組前列地爾。試驗藥物2組前列腺素H2。試驗藥物3組前列地爾O. 9mg,前列腺素H2O. Img。試驗藥物4組前列地爾O. 92mg,前列腺素H2O. 08mg。試驗藥物5組前列地爾O. 95mg,前列腺素H2O. 05mg。試驗藥物6組前列地爾O. 98mg,前列腺素H2O. 02mg。試驗試劑20%烏拉坦按；碘酒；試劑盒；1% TTC0試驗儀器呼吸機；心電圖機；眼科鑷；全自動生化分析儀；數(shù)碼相機。試驗方法將大鼠隨機分組模型組、試驗藥物組。置于相同環(huán)境預飼養(yǎng)2天，自由飲食。預飼養(yǎng)結束后，進行試驗，試驗藥物組尾靜脈注射給藥，給藥量為I μ g/kg，連續(xù)給藥3天，末次給藥I小時后，20%烏拉坦按O. 6ml/100g腹腔注射，待麻醉滿意后，仰臥固定于鼠板上，氣管插管，接呼吸機，按10_12ml潮氣量，70次/分的頻率給予呼氣，持續(xù)正壓呼吸，吸呼比為I : I。根據呼吸頻率及深度調整呼吸參數(shù)。隨后接心電圖機，測正常心電圖。剪去胸前手術區(qū)毛，碘酒消毒，剪開皮膚、皮下組織、胸前肌肉及筋膜3-4cm，用18#血管鉗沿第三肋間鈍性分離肋間肌3cm長，打開胸腔及心包膜，記錄心電圖，撐開3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右側胸腔，助手用眼科鑷將胸腺向上推，在左心耳與肺動脈圓錐之間找到結扎標志血管左冠狀靜脈，在左心耳下方2mm處用無創(chuàng)小圓針帶6-0絲線穿線，進針深度為1-1. 5mm,寬2_3mm,穿線后記錄心電圖，經尾靜脈給予相應藥液,給藥IOmin后記錄心電圖，并用ー帶凹槽的小塑料管墊在結扎部位，兩端線頭在其上結扎。結扎后即刻記錄心電圖，以左室前壁呈紫紺或II導聯(lián)S-T段弓背向上抬高大干O. Imv并持續(xù)O. 5h以上為結扎成功標志(S-T段無改變者淘汰)。結扎后IOmin再次記錄心電圖，結扎30min后剪開結扎線，實現(xiàn)再灌注，并記錄再灌注即刻心電圖，清除胸腔內積血后逐層縫合胸壁，撤呼吸機，動物恢復自主呼吸，氣管切ロ不做處理。解剖取心臟，冰生理鹽水洗去殘血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷凍。將心臟在冰箱中冷凍IOmin后，沿長軸切成2mm的薄片5張，將切片浸入5% TTC的磷酸緩沖液中(pH值7. 4) 37°C孵育30min，以區(qū)分缺血未梗死區(qū)(淺紅色)和梗死區(qū)(灰白色)，然后用10%的甲醛固定24h以增強染色顏色對比，通過計算機圖像分析軟件計算壞死區(qū)占左心室重量的百分比，即梗死范圍。試驗結果見表I。 表I對結扎/再通大鼠左冠狀動脈前降支所致心肌缺血/再灌注損傷心肌梗死范圍(％ )的影響(χ 士 s)
權利要求
1.ー種藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括前列地爾重量百分含量大于等于90%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量為大于0且小于等于10%。
2.根據權利要求I所述的ー種藥物組合物，其中前列地爾重量百分含量大于等于95%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于0且小于等于5 %。
3.根據權利要求I所述的ー種藥物組合物，其中前列地爾重量百分含量大于等于98%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于0且小于等于2 %。
4.根據權利要求1-3任一項所述的ー種藥物組合物為原料制備成的制劑。
5.根據權利要求4所述的ー種藥物組合物為原料制備成的制劑，其中制劑包括注射制齊U。
6.根據權利要求5所述的制劑，其中注射制劑中包括注射液和凍干粉針劑。
7.根據權利要求6任一項所述的制劑，其中注射液的組成為前列地爾和前列腺素H2共0.01重量份,大豆油200重量份,磷脂36重量份,甘油50重量份,油酸4. 8重量份。
8.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備治療血管循環(huán)障礙藥物中的應用。
9.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備治療血栓類疾病藥物中的應用。
10.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備治療心肌梗死藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及具體涉及一種治療心肌梗死、血栓病、血管循環(huán)障礙等病癥，含有前列地爾的藥物組合物。本發(fā)明所述的藥物組合物包括前列地爾重量百分含量大于等于90％且小于100％，前列腺素H2重量百分含量為大于0且小于等于10％；本發(fā)明藥物組合物是通過藥理學試驗和毒理學試驗確定的。
文檔編號A61P7/02GK102657658SQ20121012070
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月24日 優(yōu)先權日2012年4月24日
發(fā)明者馮仲異, 史朝輝, 徐揚, 陳容 申請人:海南碧凱藥業(yè)有限公司