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作為用于認知性障礙的治療中的gabaa受體逆激動劑的異*唑-噻唑衍生物的制作方法

文檔序號:1004812閱讀:214來源:國知局
專利名稱:作為用于認知性障礙的治療中的gabaa受體逆激動劑的異*唑-噻唑衍生物的制作方法
技術領域
具體而言,本發(fā)明涉及式I的異噁唑-噻唑衍生物,
權利要求
1. 一種式I化合物其中 R1選自 i)低級烷基, )被1-5個鹵素取代的低級烷基,iii)芳基,iv)被1-4個取代基取代的芳基,所述取代基單獨地選自氨基,氨基-低級烷基,氰基,氰基-低級烷基,商素,商代-低級烷基,羥基,羥基-低級烷基,低級烷氧基-低級烷基, 低級烷基,低級烷氧基,鹵代-低級烷氧基,(低級烷基,低級烷基)N-,(低級烷基,H) N-, N(低級烷基,低級烷基)_低級烷基,N(低級烷基,H)-低級烷基,硝基,低級烷基-S(O)2-, 羧基,羧基-低級烷基,低級烷基-C00-低級烷基,COO-低級烷基,CO-N (低級烷基,H)-低級烷基,CO-N (低級烷基,低級烷基)-低級烷基,CO-NH2-低級烷基和低級烷基-C0-,ν)雜芳基,和vi)被1-4個取代基取代的雜芳基,所述取代基單獨地選自氨基,氨基-低級烷基,氰基,氰基-低級烷基,商素,商代-低級烷基,羥基,羥基-低級烷基,低級烷氧基-低級烷基, 低級烷基,低級烷氧基,鹵代-低級烷氧基,(低級烷基,低級烷基)Ν-,(低級烷基,H) N-, Ν(低級烷基,低級烷基)_低級烷基,N(低級烷基,H)-低級烷基,硝基,低級烷基-S(O)2-, 羧基,羧基-低級烷基,低級烷基-C00-低級烷基,低級烷基-C00-,CO-N (低級烷基,H)-低級烷基,CO-N (低級烷基,低級烷基)-低級烷基,CO-NH2-低級烷基和低級烷基-C0-,R2是H,低級烷基或被1-5個取代基取代的低級烷基,所述取代基單獨地選自鹵素和羥基;R3是H,低級烷基或被1-5個鹵素取代的低級烷基;R4選自i)H, )低級烷基,iii)被1-5個取代基取代的低級烷基,所述取代基單獨地選自乙酰胺基,乙?;?,乙酰基氨基,酰氨基,氨基,羧基,氰基,環(huán)烷基,^f素,^f代-低級烷氧基,雜環(huán)基,羥基,低級烷氧基,(低級烷基,低級烷基)Ν-,(低級烷基,H) Ν-,硝基和低級烷基-S(O)2-,iv)芳基, ν)雜芳基,vi)被1-4個取代基取代的雜芳基,所述取代基單獨地選自氨基,氨基-低級烷基,氰基,氰基-低級烷基,商素,商代-低級烷基,羥基,羥基-低級烷基,低級烷氧基-低級烷基, 低級烷基,低級烷氧基,鹵代-低級烷氧基,(低級烷基,低級烷基)N-,(低級烷基,H) N-,
2.根據(jù)權利要求1的化合物,其中L是-CH2-CH2-。
3.根據(jù)權利要求1的化合物,其中L是-CH2-0-。
4.根據(jù)權利要求1的化合物,其中L是-CH= CH-。
5.根據(jù)權利要求1的化合物,其中L是-CH2-NH-。
6.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的化合物,其中R2是H或低級烷基。
7.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的化合物,其中R2是低級烷基。
8.根據(jù)權利要求1-7中任何一項的化合物,其中R2是甲基。
9.根據(jù)權利要求1-8中任何一項的化合物,其中R3是H或低級烷基。
10.根據(jù)權利要求1-9中任何一項的化合物,其中R3是H或甲基。
11.根據(jù)權利要求1-10中任何一項的化合物,其中R4選自 i)H, )低級烷基,iii)被1-2個取代基取代的低級烷基,所述取代基單獨地選自環(huán)烷基,鹵素和羥基,iv)被1-2個低級烷基取代的雜芳基, ν)環(huán)烷基,vi)被1-2個羥基取代的環(huán)烷基,vii)雜環(huán)基,和viii)-NR6R7,其中R6和R7單獨地選自低級烷基。
12.根據(jù)權利要求1-11中任何一項的化合物,其中R4選自 i)低級烷基,ii)被1-2個取代基取代的低級烷基,所述取代基單獨地選自環(huán)烷基和羥基,iii)環(huán)烷基,和iv)雜環(huán)基。
13.根據(jù)權利要求1-12中任何一項的化合物,其中R4是異丙基,2-羥基-乙基,2-羥基-1-羥基甲基-乙基,2-羥基-1-甲基-乙基,2-羥基-乙基,環(huán)丙基-甲基,環(huán)丁基或 1,1_ 二氧代-四氫噻吩基。
14.根據(jù)權利要求1-13中任何一項的化合物,其中R5是H。
15.根據(jù)權利要求1-10中任何一項的化合物,其中R4和R5與它們連接的氮一起形成雜環(huán)基或被1-4個取代基取代的雜環(huán)基,所述取代基單獨地選自商素和低級烷氧基。
16.根據(jù)權利要求1-15中任何一項的化合物,所述化合物選自(1,1- 二氧代硫代嗎啉-4-基)-(2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮,(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-嗎啉-4-基-甲酮,(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代嗎啉-4-基-甲酮,O-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-4_甲基-噻唑-5-基)-硫代嗎啉-4-基-甲酮,{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3, 3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-甲酮,{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-ι-基)-甲酮,{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嗎啉-4-基-甲酮,{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮,{4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑_5_基}-硫代嗎啉-4-基-甲酮,2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺,2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺,2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1,1- 二甲基-乙基)_酰胺,2-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2-[(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N', N' - 二甲基-酰胼,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸嗎啉-4-基酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羥基甲基-丙基)-酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-異噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R)-I-羥基甲基-丙基)_酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-異噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((S)-I-羥基甲基-丙基)_酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-δ--甲基-異噁唑-ζI-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R) -2,2,2-三氟 - 甲基-乙基)-酰胺,2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S, 2S)-2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1SR,2SR) -2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丁基酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1, 1- 二氧代-四氫噻吩-3-基)-酰胺,[(E)-2-(3-丁基-5-甲基--異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲丨酸(2,氟_乙基)-酰胺,[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑,4-基)-乙烯基],4-甲基-噻唑-5-弓P酸乙基酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺,2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異卩惡唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((R)-四氫-呋喃-3-基)_酰胺,2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((S)-四氫-呋喃-3-基)_酰胺,2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異卩惡唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,2- [ (Z) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2--[2-(3--丁基-5-甲基-異噁唑,4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羥基-2-甲基-丙基)-酰胺,2--[2-(3--丁基-5-甲基-異噁唑,4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羥基-1-甲基-乙基)-酰胺,2--[2-(3--丁基_-5-甲基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸S (四氫_吡喃-4-基)_酰胺,2-[2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺,2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羥基-1-羥基甲基-乙基)-酰胺,2--[2-(3--丁基--5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]H-甲基-噻唑-5- E殖(S-2-基-1-甲基-乙基)-酰胺,2--[2-(3--丁基_-5-甲基--異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲I脧((R)-2基-1-甲基-乙基)-酰胺,2-[2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)_酰胺,2-[2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2- [2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2-[2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,2-[2-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺,2-[2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S) -2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2- [2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-丙基)-酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺, 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺, 2-[2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基_酰胺,2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(1,1_ 二氧代-四氫噻吩-3-基)_酰胺,2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2,2,2_三氟-乙基)_酰胺,2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,CN 102414208 A權利要求書7/12 頁2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基_1,1-二甲基-乙基)-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)_酰胺, 2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2,2,2_三氟-乙基)-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_異噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,82- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸0,2,2-三氟-乙基)-酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2, 2,2-三氟-乙基)_酰胺,2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺,2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺,4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,4-甲基-2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺,4-甲基-2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2,2,2_三氟-乙基)_酰胺,4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3 (R)-基)_酰胺,4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-呋喃-3 (S)-基)-酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺,4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺, 4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2, 2,2-三氟-乙基)_酰胺,4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸乙基酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異卩惡唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲基酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺,和氮雜環(huán)丁烷-1-基-12- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異卩惡唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-甲酮, 或其藥用鹽或酯。
17.根據(jù)權利要求1-16中任何一項的化合物,所述化合物選自 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丁基酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺,2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1, 1- 二氧代-四氫噻吩-3-基)-酰胺,2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺,2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羥基-1-羥基甲基-乙基)-酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺, 2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺,和4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺, 或其藥用鹽或酯。
18.根據(jù)權利要求1-17中任何一項的化合物,所述化合物是2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺,或其藥用鹽或酯。
19.一種式II的化合物其中R1,R2,R3和L如權利要求1中定義,R8選自i)H, )低級烷基,iii)被1-5個取代基取代的低級烷基,所述取代基單獨地選自乙酰胺基,乙?;?,乙?;被0被?,氨基,羧基,氰基,環(huán)烷基,^f素,^f代-低級烷氧基,雜環(huán)基,羥基,低級烷氧基,(低級烷基,低級烷基)Ν-,(低級烷基,H) Ν-,硝基和低級烷基-S(O)2-,或其藥用鹽或酯。
20.一種用于制備如權利要求1-18中任何一項所定義的式I化合物的方法,所述方法包括使式R4R5NH(III)的化合物與如權利要求19中定義的式II化合物反應,其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7如權利要求1中定義,R8如權利要求19中定義,并且L 是-CH2-CH2-, -CH2-O-或-CH = CH-。
21.由權利要求20中定義的方法所制備的根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物。
22.根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物,其用作治療活性物質。
23.根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物,其用作用于治療性和/或預防性治療涉及GABAA α 5受體的疾病和障礙的治療活性物質。
24.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物作為活性成分,并且包含藥用載體和/或藥用輔助物質。
25.根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物用于制備藥物的應用,所述藥物用于治療性和/或預防性治療涉及GABAA α 5受體的疾病和障礙。
26.根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物用于制備藥物的應用,所述藥物用于治療性和/或預防性治療急性神經(jīng)障礙,慢性神經(jīng)障礙,認知性障礙,阿爾茨海默病,記憶缺失, 精神分裂癥,與精神分裂癥相關的積極的、消極的和/或認知性癥狀,雙相性精神障礙,孤獨癥,唐氏綜合征,I型神經(jīng)纖維瘤病,睡眠障礙,晝夜節(jié)律紊亂,肌萎縮性側索硬化(ALS), 由AIDS引起的癡呆,精神病癥,物質誘導的精神病癥,焦慮癥,泛化性焦慮癥,驚恐性障礙, 妄想性障礙,強迫癥,急性應激障礙,藥癮癥,運動障礙,帕金森病,多動腿綜合征,認知缺陷癥,多梗塞性癡呆,情緒癥,抑郁癥,神經(jīng)精神病癥,精神病,注意力缺乏/多動癥,神經(jīng)病疼痛,卒中和注意性障礙,或用于制備認知性增強劑的應用。
27.根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物用于治療性和/或預防性治療涉及 GABAA α 5受體的疾病和障礙的應用。
28.根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物用于治療性和/或預防性治療以下疾病的應用急性神經(jīng)障礙,慢性神經(jīng)障礙,認知性障礙,阿爾茨海默病,記憶缺失,精神分裂癥,與精神分裂癥相關的積極的、消極的和/或認知性癥狀,雙相性精神障礙,孤獨癥,唐氏綜合征,I型神經(jīng)纖維瘤病,睡眠障礙,晝夜節(jié)律紊亂,肌萎縮性側索硬化(ALS),由AIDS引起的癡呆,精神病癥,物質誘導的精神病癥,焦慮癥,泛化性焦慮癥,驚恐性障礙,妄想性障礙,強迫癥,急性應激障礙,藥癮癥,運動障礙,帕金森病,多動腿綜合征,認知缺陷癥,多梗塞性癡呆,情緒癥,抑郁癥,神經(jīng)精神病癥,精神病,注意力缺乏/多動癥,神經(jīng)病疼痛,卒中和注意性障礙,或用作認知性增強劑的應用。
29.一種用于治療性和/或預防性治療涉及GABAAa 5受體的疾病和障礙的方法,特別是用于治療性和/或預防性治療急性神經(jīng)障礙,慢性神經(jīng)障礙,認知性障礙,阿爾茨海默病,記憶缺失,精神分裂癥,與精神分裂癥相關的積極的、消極的和/或認知性癥狀,雙相性精神障礙,孤獨癥,唐氏綜合征,I型神經(jīng)纖維瘤病,睡眠障礙,晝夜節(jié)律紊亂,肌萎縮性側索硬化(ALS),由AIDS引起的癡呆,精神病癥,物質誘導的精神病癥,焦慮癥,泛化性焦慮癥, 驚恐性障礙,妄想性障礙,強迫癥,急性應激障礙,藥癮癥,運動障礙,帕金森病,多動腿綜合征,認知缺陷癥,多梗塞性癡呆,情緒癥,抑郁癥,神經(jīng)精神病癥,精神病,注意力缺乏/多動癥,神經(jīng)病疼痛,卒中和注意性障礙,或用作認知性增強劑的方法,所述方法包括將根據(jù)權利要求1-18中任何一項的化合物向人類或動物給藥。
30.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及對GABAAα5受體具有親合性和選擇性的式I的異唑-噻唑衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為治療活性物質的應用。本發(fā)明的活性化合物可用作認知性增強劑或用于治療性和/或預防性治療認知性障礙如阿爾茨海默病。
文檔編號A61K31/4439GK102414208SQ201080019645
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權日2009年5月5日
發(fā)明者安德魯·托馬斯, 羅蘭·雅各布-勒特, 馬修·C·盧卡斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司
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