本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種喜樹堿類藥用組合物，具體涉及一種用于治療實體瘤的含有式I結(jié)構(gòu)的喜樹堿類化合物和水溶性β-環(huán)糊精及其衍生物的藥用組合物。

背景技術(shù)：
中國發(fā)明專利CN1897942A公開了如下內(nèi)容：藥物的水溶性在藥物劑型的配制上具有重要地位。對于經(jīng)口給藥路線而言，很多經(jīng)驗證明，如果物質(zhì)在1-7的pH范圍內(nèi)的水溶解度不大于10mg/ml，則可能出現(xiàn)潛在的吸收問題。溶解度小于1mg/ml，則可能導(dǎo)致吸收受到溶解速率的限制，這是因為溶解度和溶解速率具有相關(guān)性。喜樹堿類抗癌化合物基本上以靜脈注射為主，也有少量口服制劑，如鹽酸拓?fù)涮婵的z囊[Hycamtin(和美新)，1mg×10膠囊/盒，或0.25mg×10膠囊/盒，GlaxoSmithKline生產(chǎn)]。研究表明，喜樹堿類化合物抗癌作用主要依賴于E環(huán)的開閉環(huán)，在E環(huán)閉環(huán)狀態(tài)下發(fā)揮抗癌活性。由于喜樹堿類化合物E環(huán)是在酸性環(huán)境下以閉環(huán)結(jié)構(gòu)存在，因此其更適合口服給藥。但是，眾所周知，大部分喜樹堿類藥物水溶性低，如9-硝基喜樹堿、喜樹堿、9-氨基喜樹堿等不溶于水，也難溶于多種礦物油，穩(wěn)定性差，不適合制備成注射液。閆晶超等對9-硝基喜樹堿犬體內(nèi)藥代動力學(xué)作了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：9-硝基喜樹堿其口服絕對生物利用度很低(不到6％)【閆晶超等，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)(2005)，10(11)】。因此，開發(fā)新型的喜樹堿類化合物溶液制劑目前已成為眾多研究者的一大難點。目前美國SuperGen公司僅開發(fā)出了口服給藥的9-硝基喜樹堿膠囊。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種含有如下式I結(jié)構(gòu)的喜樹堿類化合物的藥用組合物，將其用于治療實體瘤，如黑色素瘤、胰腺癌、肝癌等，表現(xiàn)出良好的安全性、方便性、有效性及劑量特性。其中，上述式I結(jié)構(gòu)的喜樹堿化合物(以下簡稱式I化合物)已在中國發(fā)明專利CN100363366C中公開，用于實體瘤的治療。該化合物是通過引入碳酸酯來穩(wěn)定喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，提高在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性，降低副作用。藥理試驗證明，如式I類化合物在人體血漿中具有良好的穩(wěn)定性和良好的體內(nèi)抗腫瘤活性，I.p給藥，對S-180瘤種的抑制率為20.1～92.2％。本發(fā)明通過采用GB/T21853-2008化學(xué)品分配系數(shù)(正辛醇-水)搖瓶法試驗發(fā)現(xiàn)：式I化合物幾乎不溶于水(水中LgPo/w為7.31)，也難溶于多種礦物油，溶液穩(wěn)定性差。因此，對于該水難溶性的式I化合物，本發(fā)明通過向其中加入水溶性β-環(huán)糊精或其衍生物使增溶，以改善式I化合物不溶于水或微溶于水的缺陷，從而達(dá)到理想的抗癌活性劑量，并能與水混溶成共溶劑系統(tǒng)以任意比例互溶，作為靜脈輸液溶劑，無明顯溶血和血管刺激性。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。所述的藥用組合物，為水溶液型藥用組合物或固體型藥用組合物，包含重量比為1∶120至1∶1000的式I化合物和β-環(huán)糊精或其衍生物，以及酸性緩沖劑，用于調(diào)整pH＝3.5～6.0。所述的式I化合物和β-環(huán)糊精或其衍生物的重量比優(yōu)選1∶200至1∶800。且根據(jù)具體情況，不同類型的β-環(huán)糊精需要使用不同的比例以抑制或阻止化合物I析出。所述的β-環(huán)糊精或其衍生物選自羥丙基-β-環(huán)糊精和/或磺丁基醚β-環(huán)糊精鈉。所述的酸性緩沖劑選自酒石酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、鹽酸或其鹽、醋酸或其鹽、馬來酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、磷酸或其鹽、乳酸或其鹽等。其用量為調(diào)整使水溶液型藥用組合物的pH＝3.5～5.5，或調(diào)整固體型藥用組合物加水溶解后的pH＝3.5～6.0。所述的藥用組合物的制備方法，包括以下步驟：將水溶性β-環(huán)糊精或其衍生物溶于水中，加入酸性緩沖劑，調(diào)整pH＝3.5～6.0(優(yōu)選4.0)；加入式I化合物攪拌溶解；加入藥用活性碳，攪拌吸附，脫碳；加水至全量，除菌過濾，噴霧干燥或分裝后冷凍干燥，即得，或直接分裝。其中，式I化合物與水溶性β-環(huán)糊精或其衍生物形成包合物，該包合物可以為凍干或者噴霧干燥形成的固體復(fù)合物，也可以是水溶液，能與水混溶的共溶劑系統(tǒng)以任意比例互溶。固體復(fù)合物可以加水形成注射劑，也可以是式I結(jié)構(gòu)的喜樹堿類化合物與水溶性β-環(huán)糊精或其衍生物的物理混合物。將本發(fā)明的藥用組合物(采用水溶性β-環(huán)糊精或其衍生物增溶)與式I化合物濃溶液(采用表面活性劑增溶)進行肉瘤抑制試驗，結(jié)果表明：本發(fā)明的以環(huán)糊精增溶方式的藥用組合物的抑瘤率均高于采用表面活性劑增溶方式的式I化合物濃溶液(尤其是對肉瘤S180和肝癌H22)，且無溶血性、無血管刺激性和過敏性反應(yīng)，副作用不高于式I化合...