專利名稱：一種血液置換基礎(chǔ)液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血液置換基礎(chǔ)液及其制備方法。
背景技術(shù)：
血液凈化治療，特別是連續(xù)性血液凈化治療，是當(dāng)今危重患者主要治療措施之一， 與機(jī)械通氣和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)治療地位同樣重要。該技術(shù)可使多臟器衰竭患者平穩(wěn)地進(jìn)行腎臟或非腎臟病的替代治療，在搶救重癥急性腎功能衰竭(ARF)、全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和急性壞死性胰腺炎中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。該技術(shù)主要包括連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH);連續(xù)性動(dòng)-靜脈血液透析(CAVHD)及連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD);連續(xù)性動(dòng)-靜脈血液透析濾過(guò)(CAVHDF)及連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF);緩慢連續(xù)性超濾(SCUF)； 連續(xù)性高流量透析(CHFD);高容量血液濾過(guò)(HVHF)等模式。其中多種治療模式都需要補(bǔ)充大量置換基礎(chǔ)液。連續(xù)性血液凈化時(shí)將患者血液引流至體外循環(huán)，并進(jìn)行相應(yīng)凈化處理，而血液進(jìn)入體外循環(huán)時(shí)，由于血液中鈣離子的存在，會(huì)激活凝血酶，啟動(dòng)凝血機(jī)制，產(chǎn)生凝血反應(yīng)，使體外循環(huán)的管路、濾器等堵塞，造成治療中斷，因此，抗凝技術(shù)已成為連續(xù)性血液凈化治療臨床應(yīng)用的關(guān)鍵技術(shù)之一。枸櫞酸根離子，能夠與血中的鈣離子結(jié)合，形成不易離解的可溶性絡(luò)合物，使血液中的鈣離子濃度降低，而產(chǎn)生抗凝作用。目前有很多報(bào)道將枸櫞酸根離子應(yīng)用于連續(xù)性血液凈化治療，取得了一定成功。如專利號(hào)200710094375. 9，該專利中公開(kāi)了一種抗凝專用血濾置換基礎(chǔ)液，它是由枸櫞酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、枸櫞酸，再加注射用水得到。桂保松等也報(bào)道，使用了一種置換基礎(chǔ)液，其中含有枸櫞酸13. 3mmol · L'氯化鈉 IOOmmol · L'氯化鉀3mmol · L'氯化鎂O. 75mmol · L-1及葡萄糖200g · I71。這些置換基礎(chǔ)液中，均不含有鈣離子。這是因?yàn)?，若將鈣離子同枸櫞酸根離子置于同一置換基礎(chǔ)液中， 鈣離子會(huì)和枸櫞酸根離子形成不易離解的絡(luò)合物，降低置換基礎(chǔ)液的抗凝效果。目前，在應(yīng)用現(xiàn)有置換基礎(chǔ)液時(shí)，為了防止患者出現(xiàn)低血鈣現(xiàn)象，均需要同時(shí)從外周靜脈補(bǔ)充鈣離子，增加了治療過(guò)程中的操作步驟，并且，采用該方法補(bǔ)充鈣離子時(shí)，患者的血鈣離子濃度仍然不夠穩(wěn)定，這將直接導(dǎo)致患者生理功能紊亂，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡， 因此，現(xiàn)有置換基礎(chǔ)液在臨床使用時(shí)，仍然存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種同時(shí)含有枸櫞酸和鈣離子的血液置換基礎(chǔ)液；本發(fā)明的另一目的在于提供該置換基礎(chǔ)液制備方法。本發(fā)明提供了一種血液置換基礎(chǔ)液，它含有鈣離子和枸櫞酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根5-15 毫摩爾、鈣離子1· 2-1. 8 毫摩爾。
進(jìn)一步地，各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根8-10 毫摩爾、鈣離子1· 3-1. 5 毫摩爾。更進(jìn)一步地，各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根9毫摩爾、鈣離子1. 4毫摩爾。其中，該血液置換基礎(chǔ)液中還含有氯離子、鈉離子、鎂離子及葡萄糖，各成分在每升注射用水中的用量如下氯離子100-115 毫摩爾鎂離子0.6-0. 9 毫摩爾鈉離子120-145 毫摩爾葡萄糖5-12毫摩爾。進(jìn)一步地，各成分在每升注射用水中的用量如下氯離子100-110 毫摩爾鎂離子0· 7-0. 8 毫摩爾鈉離子120-135 毫摩爾葡萄糖9-11毫摩爾。更進(jìn)一步地，各成分在每升注射用水中的用量如下氯離子105毫摩爾鎂離子0· 75 毫摩爾鈉離子127.7 毫摩爾葡萄糖10毫摩爾。本發(fā)明還提供了上述的血液置換基礎(chǔ)液的制備方法，操作步驟如下步驟(I):取無(wú)水葡萄糖5-12摩爾，氯化鈉96.4-109.6摩爾，六水合氯化鎂 O. 6-0. 9摩爾，二水合氯化鈣I. 2-1. 8摩爾，二水合枸櫞酸鈉5-15摩爾；步驟(2):將步驟(I)的各組分溶解于400升注射用水，再加入活性炭吸附后，過(guò)濾，加入注射用水至1000升，終端過(guò)濾后，裝袋，殺菌，即得。進(jìn)一步地，步驟(I)中，取無(wú)水葡萄糖9-11摩爾，氯化鈉96-105摩爾，六水合氯化鎂O. 7-0. 8摩爾，二水合氯化鈣I. 3-1. 5摩爾，二水合枸櫞酸鈉8-10摩爾。更進(jìn)一步地，步驟(I)中，取無(wú)水葡萄糖10摩爾，氯化鈉100. 7摩爾，六水合氯化鎂O. 75摩爾，二水合氯化鈣I. 4摩爾，二水合枸櫞酸鈉9摩爾。本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液，在現(xiàn)有的枸櫞酸抗凝置換液的基礎(chǔ)上，還添加了鈣離子， 雖然鈣離子的加入絡(luò)合了部分枸櫞酸根離子，但是，本發(fā)明通過(guò)對(duì)鈣離子加入量的調(diào)整，使得本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液不僅能夠保證良好的抗凝血作用，還有效防止了低血鈣現(xiàn)象的出現(xiàn)，無(wú)需再額外從外周靜脈輸入鈣離子，節(jié)省了臨床操作步驟；同時(shí)，本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液更能確?；颊哐逵坞x鈣水平穩(wěn)定，避免了血清游離鈣水平較大幅度的波動(dòng)，降低了臨床風(fēng)險(xiǎn)。


圖I血清游離鈣濃度的變化曲線圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液的制備取無(wú)水葡萄糖10摩爾，氯化鈉100. 7摩爾，六水合氯化鎂O. 75摩爾，二水合氯化鈣I. 4摩爾，二水合枸櫞酸鈉9摩爾，溶解于400升注射用水，再加入活性炭吸附后，經(jīng) O. 45 μ m鈦棒過(guò)濾，加入注射用水至1000升，經(jīng)O. 22 μ m終端濾器過(guò)濾后，以4000ml裝量灌裝于PVC輸液袋中，密封，115攝氏度滅菌30分鐘，即得。制備得到的置換基礎(chǔ)液中，各成分的濃度見(jiàn)表I :表I
組分
生理濃度*本發(fā)明置換基礎(chǔ)液優(yōu)選處方*
mmol/Lmmol/L
無(wú)水葡萄糖(ΟβΗ^Οβ)3.8-6.110(9.80)氯離子(CD102-106105(102.9)鎂離子(Mg)0.75-1.250.75(0.735)鈣離子(Ca)1.0-1.51.4(1.37)鈉離子(Na)135-145127.7 (136.9)枸櫞酸根/9(8.82)標(biāo)注* :此處的生理濃度是指人體生理體細(xì)胞外液成分(主要是血清)中游離電解質(zhì)濃度。*2 :本發(fā)明置換基礎(chǔ)液優(yōu)選處方濃度是按照實(shí)施例I所述處方配制，括號(hào)內(nèi)的濃度為使用時(shí)，按照每I升置換基礎(chǔ)液配合約20ml碳酸氫鈉注射液(5% )混合后的濃度。實(shí)施例2本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液中各成分濃度的篩選枸櫞酸抗凝的原理是枸櫞酸根以I : I絡(luò)合血液中的游離鈣離子，阻斷凝血鏈，為此本發(fā)明所說(shuō)的體外局部抗凝的血液置換基礎(chǔ)液中，枸櫞酸或枸櫞酸鈉含量至少應(yīng)大于置換基礎(chǔ)液中鈣含量，以及使用時(shí)混合血液中的游離鈣離子的量之和，而一般應(yīng)用時(shí)陳舜杰等，枸櫞酸鈉置換基礎(chǔ)液在連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用，中國(guó)血液凈化，2005,4 (I) 42， 置換基礎(chǔ)液用量多為2000-4000毫升/小時(shí)，血液流量多為120-160毫升/分鐘，由此計(jì)算，置換基礎(chǔ)液含有的枸櫞酸根，至少應(yīng)能絡(luò)合置換基礎(chǔ)液中鈣含量(O. 225毫摩爾/升)， 以及相應(yīng)血液中游離鈣離子的量(最高為血液中游離鈣離子濃度上限I. 5毫摩爾/升X 血流量上限9. 6升/小時(shí)+置換基礎(chǔ)液用量下限2升/小時(shí)=7. 2毫摩爾/升)。枸櫞酸根和鈣離子的絡(luò)合物經(jīng)肝臟代謝后，可釋放出游離鈣，使血液游離鈣濃度恢復(fù)到正常水平，無(wú)需額外從外周靜脈補(bǔ)充鈣離子。但是，若前期加入鈣離子過(guò)多，則在經(jīng)肝臟代謝后，血液中的游離鈣離子濃度太高，可能會(huì)導(dǎo)致枸櫞酸抗凝失效。因此，前期鈣離子及枸櫞酸根的加入量，對(duì)本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液的效果有著重要影響。為保證絡(luò)合效果，枸櫞酸跟的量應(yīng)該稍大為佳，但考慮到枸櫞酸需要通過(guò)肝臟代謝，為確保盡可能減輕肝負(fù)擔(dān)，綜合考慮上述原因，本發(fā)明所說(shuō)的體外局部抗凝的血液置換基礎(chǔ)液最佳枸櫞酸根濃度約為9毫摩爾/升左右。以下通過(guò)具體試驗(yàn)例來(lái)表明本發(fā)明血液基礎(chǔ)置換基礎(chǔ)液的有益效果。試驗(yàn)例I臨床應(yīng)用72例連續(xù)性血液凈化治療的患者分為兩組本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液組(A組)和肝素抗凝組(B組)。各組患者分別36例，共行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)治療分別1056小時(shí)和994小時(shí)。每次治療前、治療中2h、4h、8h、治療后30min，分別監(jiān)測(cè)加入置換基礎(chǔ)液前和加入置換基礎(chǔ)液后全血活化凝血時(shí)間(ACT)及血清游離鈣(iCa)指標(biāo)，觀察體外循環(huán)凝血情況及臨床出血事件；監(jiān)測(cè)治療前和治療后30min全血pH及血鈉(Na+)、血碳酸氫根(HC03_)、血尿素(BUN)、血肌酐(SCR)濃度，計(jì)算尿素下降率(URR)。結(jié)果顯示UA組加入置換基礎(chǔ)液后(反映體外循環(huán)血)ACT (S)較加入置換基礎(chǔ)液前(反映體內(nèi)循環(huán)血)在2、4、8h各時(shí)間點(diǎn)的延長(zhǎng)均有非常顯著的差異(P <0.01)，加入前ACT較治療前無(wú)明顯延長(zhǎng)(P > O. 05) ；B組加入前ACT較治療前有非常顯著的延長(zhǎng)(P < O. 05)。2、A組加入置換基礎(chǔ)液后較加入置換基礎(chǔ)液前在2、4、8h各時(shí)間點(diǎn)的iCa均更低， 且均有非常顯著性的差異(P < O. 01)，iCa與ACT有高度的負(fù)相關(guān)；但A組各時(shí)間點(diǎn)加入置換基礎(chǔ)液前較血液凈化前的iCa均無(wú)顯著性差異(P > O. 05)。3、A組濾器凝血、靜脈壺凝血次數(shù)均較B組顯著少(P < O. 05);治療后患者血pH、 Na+、HC03_與治療前比較無(wú)顯著上升(P > O. 05)。4、兩組治療后血BUN、SCR均較治療前明顯下降，A組的URR與B組相比有顯著性差異(P < O. 05)。結(jié)論與討論I、本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液連續(xù)性血液凈化過(guò)程中能有效抗凝，體外循環(huán)能長(zhǎng)時(shí)間維持。2、治療后患者臨床無(wú)出血或出血加重情況，沒(méi)有出現(xiàn)高血鈉、代謝性堿中毒等并發(fā)癥。3、濾器后血離子鈣測(cè)定可替代ACT作為枸櫞酸抗凝檢測(cè)指標(biāo)，簡(jiǎn)化局部枸櫞酸抗凝操作臨床實(shí)用可行。4、本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液，不含鉀離子，有利于降低病理狀態(tài)下過(guò)高的鉀離子水平，維持正常血鉀濃度，但臨床治療有需要時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的血液電解質(zhì)分析結(jié)果加入鉀鹽。試驗(yàn)例2與現(xiàn)有無(wú)鈣置換基礎(chǔ)液的對(duì)比實(shí)驗(yàn)鈣離子的生理作用⑴作為凝血因子之一，參與血液凝固；(2)增強(qiáng)心肌收縮，降低神經(jīng)肌肉興奮性；(3)降低毛細(xì)血管的通透性，減少滲出；(4)是許多酶(脂肪酶ATP酶) 的激活劑，也是一些酶(VitD3-la羥化酶)抑制劑；(5)激素的第二信使對(duì)細(xì)胞內(nèi)代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用。如果血鈣濃度不穩(wěn)定，直接導(dǎo)致生理功能紊亂，嚴(yán)重甚至可導(dǎo)致死亡。本試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)血鈣濃度的監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步考察本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液的有益效果。將36例連續(xù)性血液凈化治療的患者分為兩組，各組患者分別18例，分別在行CVVH 治療前和治療后8小時(shí)內(nèi)后,每小時(shí)分別在加入置換基礎(chǔ)液前、濾器前和濾器后采樣檢測(cè)血液生化檢查一次，對(duì)比血清游離鈣(iCa)情況，結(jié)果見(jiàn)表2。表權(quán)利要求
1.一種血液置換基礎(chǔ)液,其特征在于它含有韓尚子和枸櫞酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根5-15 毫摩爾、鈣離子1. 2-1. 8 毫摩爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的血液置換基礎(chǔ)液，其特征在于各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根8-10 毫摩爾、鈣離子1. 3-1. 5 毫摩爾。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的血液置換基礎(chǔ)液，其特征在于各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根9 毫摩爾、鈣離子1. 4 毫摩爾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的血液置換基礎(chǔ)液，其特征在于該血液置換基礎(chǔ)液中還含有氯離子、鈉離子、鎂離子及葡萄糖，各成分在每升注射用水中的用量如下氯離子100-115 毫摩爾鎂離子0. 6-0. 9 毫摩爾鈉離子120-145 毫摩爾葡萄糖5-12 毫摩爾。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的血液置換基礎(chǔ)液，其特征在于各成分在每升注射用水中的用量如下氯離子100-110 毫摩爾鎂離子0. 7-0. 8 毫摩爾鈉離子120-135 毫摩爾葡萄糖9-11毫摩爾。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的血液置換基礎(chǔ)液，其特征在于各成分在每升注射用水中的用量如下氯離子105 毫摩爾鎂離子0. 75 毫摩爾鈉離子127.7毫摩爾葡萄糖10 毫摩爾。
7.權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)所述的血液置換基礎(chǔ)液的制備方法，其特征在于操作步驟如下步驟(I):取無(wú)水葡萄糖5-12摩爾，氯化鈉96. 4-109. 6摩爾，六水合氯化鎂O. 6-0. 9摩爾，二水合氯化鈣I. 2-1. 8摩爾，二水合枸櫞酸鈉5-15摩爾；步驟(2):將步驟(I)的各組分溶解于400升注射用水，再加入活性炭吸附后，過(guò)濾，加入注射用水至1000升，終端過(guò)濾后，裝袋，殺菌，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的血液置換基礎(chǔ)液的制備方法，其特征在于步驟(I)中，取無(wú)水葡萄糖9-11摩爾，氯化鈉96-105摩爾，六水合氯化鎂O. 7-0. 8摩爾，二水合氯化鈣I.3-1. 5摩爾，二水合枸櫞酸鈉8-10摩爾。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的血液置換基礎(chǔ)液的制備方法，其特征在于步驟(I)中，取無(wú)水葡萄糖10摩爾，氯化鈉100. 7摩爾，六水合氯化鎂O. 75摩爾，二水合氯化鈣I. 4摩爾，二水合枸櫞酸鈉9摩爾。
全文摘要
一種血液置換基礎(chǔ)液，它含有鈣離子和枸櫞酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下枸櫞酸根5-15毫摩爾、鈣離子1.2-1.8毫摩爾。本發(fā)明還提供了該血液置換基礎(chǔ)液的制備方法。本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液，在現(xiàn)有的枸櫞酸抗凝置換液的基礎(chǔ)上，還添加了鈣離子，雖然鈣離子的加入絡(luò)合了部分枸櫞酸根離子，但是，本發(fā)明通過(guò)對(duì)鈣離子的加入量的調(diào)整，使得本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液不僅能夠保證良好的抗凝血作用，還有效防止了低血鈣現(xiàn)象的出現(xiàn)，無(wú)需再額外從外周靜脈輸入鈣離子，節(jié)省了臨床操作步驟；同時(shí)，本發(fā)明血液置換基礎(chǔ)液更能確?；颊哐逵坞x鈣水平穩(wěn)定，避免了血清游離鈣水平較大幅度的波動(dòng)，降低了臨床風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K33/14GK102579333SQ201210086680
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月28日
發(fā)明者崔盛, 徐世蘭, 楊炯 申請(qǐng)人:成都青山利康藥業(yè)有限公司