專利名稱：鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸多西環(huán)素制劑，特別是涉及一種鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸多西環(huán)素是四環(huán)素類抗生素，化學名稱為6-甲基-4-( 二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11- 二氧代-1，4，4a, 5，5a, 6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，其分子式為C22H25C1N208. ^2Η60.紐20，分子量為512. 94， 鹽酸多西環(huán)素為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中幾乎不溶。鹽酸多西環(huán)素為四環(huán)素類抗生素，已臨床使用多年。其藥理作用機理與四環(huán)素相似，主要通過細菌膜與靶蛋白結(jié)合起抑菌作用，抗菌譜與四環(huán)素、土霉素基本相同，體內(nèi)、外抗菌力均較四環(huán)素強，口服吸收良好。主要用于敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結(jié)炎、蜂窩組炎、老年慢性支氣管炎等，也用于治療斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等。由于多西環(huán)素有較高的脂溶性，對組織穿透力較強，作為廣譜抗菌藥的傳統(tǒng)規(guī)格 (50mg，IOOmg)的普通制劑往往能導(dǎo)致很多副作用。例如，可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)；可使人體內(nèi)正常菌群減少，并致維生素缺乏、真菌繁殖，出現(xiàn)口干、咽炎、口角炎和舌炎等。因此，需要研制新的產(chǎn)品來克服以上問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題為減少鹽酸多西環(huán)素的毒副作用，改善用藥的依從性， 提供一種以鹽酸多西環(huán)素為主藥的雙釋放膠囊制劑及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案
本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，所述制劑具有兩次釋放藥物的性能，包括速釋微丸部分和遲釋微丸部分，該膠囊由鹽酸多西環(huán)素、填充劑、粘合劑、成膜材料、遮光劑、遲釋材料、增塑劑、抗粘劑、增溶劑等制備而成。其中，
(a)速釋微丸和遲釋微丸的丸芯相同，由鹽酸多西環(huán)素、填充劑，再加入粘合劑等后通過擠出滾圓法制備成載藥微丸，所得微丸直徑控制在O. 3-1. 5mm，優(yōu)選0.6±0. Imm范圍的微丸作為制備速釋或遲釋微丸的丸芯。(b)速釋微丸，由載藥微丸和隔離層處方在一定工藝條件下進行制備而得。隔離層輔料選用一種或者幾種成膜包衣材料，并加入增塑劑和遮光劑的輔料組合。所制得微丸的表面光滑圓整，有良好的穩(wěn)定性和流動性。(C)遲釋微丸，由速釋微丸進行遲釋材料的包衣，包衣材料包括乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹酯、乙基纖維素水分散體、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯中的一種或者幾種，同時還需加入抗粘劑、增塑劑和增溶劑以提高包衣液的穩(wěn)定性并使得制備工藝順利進行。相對于鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中速釋部分來說，速釋微丸中各組分的重量百分比為鹽酸多西環(huán)素10-40%，填充劑30-80%，粘合劑O. 5-15%，隔離層成膜材料0-15%， 增塑劑A 0-5%，遮光劑0-10% ；
相對于鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中遲釋部分來說，遲釋微丸中各組分的重量百分比為鹽酸多西環(huán)素10-40%，填充劑20-70%，粘合劑O. 5-15%，隔離層成膜材料0-15%，增塑劑A 0-5%,遮光劑0-10 %，遲釋材料O. 5-30 %，增塑劑B O. 3-5 %，抗粘劑O. 5-10 %，增溶劑 O. 1-3%。所述速釋微丸或遲釋微丸為骨架型微丸，有效成分為鹽酸多西環(huán)素；
所述速釋微丸或遲釋微丸中的填充劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、海藻多糖、殼聚糖中的一種或者幾種，
所述速釋微丸或遲釋微丸中的粘合劑為水、無水乙醇、水和乙醇的混合溶液、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種或者幾種，
所述速釋微丸或遲釋微丸中的隔離層成膜材料為歐巴代I、歐巴代II、歐巴代AMB、歐巴代MP、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、聚乙烯醇中的一種或者幾種，
所述速釋微丸或遲釋微丸中的增塑劑A為枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇中的一種或者幾種，
所述速釋微丸或遲釋微丸中的遮光劑為二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃中的一種或者幾種，
所述遲釋材料為乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹酯、乙基纖維素水分散體、 羥丙基纖維素、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、雅克宜、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、聚乳酸、 棕櫚蠟中的一種或者幾種，
所述增塑劑B為枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、枸櫞酸三丁酯、丁二酸二乙酯、精餾椰子油、丙二醇中的一種或者幾種，
所述抗粘劑為滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或者幾種，
所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯-20、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80中的一種或者幾種。其中速釋微丸中填充劑優(yōu)選微晶纖維素，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素溶液，隔離層成膜材料優(yōu)選羥丙甲基纖維素和羥丙基纖維素，增塑劑A優(yōu)選聚乙二醇，遮光劑優(yōu)選二氧化鈦。遲釋微丸中的填充劑優(yōu)選微晶纖維素，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素溶液，隔離層成膜材料優(yōu)選羥丙甲基纖維素和羥丙基纖維素，增塑劑A優(yōu)選聚乙二醇，遮光劑優(yōu)選二氧化鈦，遲釋材料優(yōu)選聚丙烯酸樹酯，增塑劑B優(yōu)選聚乙二醇和枸櫞酸三乙酯，抗粘劑優(yōu)選滑石粉，增溶劑優(yōu)選聚山梨酯-80。
本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其更優(yōu)的重量百分比如下
速釋微丸鹽酸多西環(huán)素15-25%，填充劑微晶纖維素65-75%，粘合劑羥丙甲基纖維素
1-2%，隔離層成膜材料羥丙甲基纖維素5-6%，增塑劑A聚乙二醇O.5-1. 5%，遮光劑二氧化鈦
2-3%；
遲釋微丸鹽酸多西環(huán)素10-20%，填充劑微晶纖維素55-65%，粘合劑羥丙甲基纖維素 O. 5-1. 5%，隔離層成膜材料羥丙甲基纖維素4-5%，增塑劑A聚乙二醇O. 5%-1. 5%，遮光劑二氧化鈦2-3%，遲釋材料聚丙烯酸樹酯9-11%，增塑劑B聚乙二醇O. 5%-1. 5%，抗粘劑滑石粉
4-6%，增溶劑聚山梨酯-80 O. 1-0. 6%ο本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，是膠囊中裝入微丸的小丸形式，其中微丸包括丸芯和包衣，丸芯的制備方法如下
將藥物與填充劑粉碎至一定粒徑范圍，通過80 -100目篩網(wǎng)后于攪拌混合機中混合均勻后，加入粘合劑，制成軟材，采用擠出滾圓法制得粒徑均一的載藥微丸，根據(jù)擠壓形成的圓柱體的長度，微丸粒徑控制在O. 3-1.5_的范圍中，經(jīng)過優(yōu)選控制粒徑在O. 6±0. Imm0本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，包衣方法如下
將優(yōu)選的包衣材料采用流化床包衣或包衣鍋包衣，衣膜材料在一個適合的壓力下霧化后噴射至流化床中，在一定溫度下包衣材料形成衣膜附著于微丸上。微丸在一定的流化速度下，可獲得包衣均勻的載藥微丸。微丸經(jīng)過在一定溫度下放置的后處理，可提高衣膜的穩(wěn)定性，減少微丸對于諸如光照、高溫、濕度之類的外界環(huán)境因素的影響。本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，膠囊中所含速釋微丸和遲釋微丸的質(zhì)量比例在9 : I到I : I之間，優(yōu)選質(zhì)量比5 2。所述的雙釋放制劑中鹽酸多西環(huán)素的有效劑量在20_100mg之間，優(yōu)選為40mg， 以適應(yīng)不同體重人群的使用，不同規(guī)格對應(yīng)不同人群時具有相近或相同的體內(nèi)藥代動力學特征。本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中速釋微丸所占重量比例在50-85 %，遲釋微丸的重量比例在50-15%。本發(fā)明的積極有益效果
(I)本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，在隔離層中添加遮光劑，提高了光敏性藥物多西環(huán)素的穩(wěn)定性；遲釋層采用優(yōu)化后的處方，包衣材料用量大大減少。該制劑的體外釋放度試驗表明，其釋放性能穩(wěn)定均一，批間釋放度相對標準誤差小于3%，參見圖I。其治療效果與每次服用相同規(guī)格的普通制劑相當，能穩(wěn)定控制血漿藥物濃度峰值，減少藥物帶來的副作用和成癮性，提高藥物的生物利用度，改善患者用藥的依從性。(2)本發(fā)明的雙釋放膠囊制備工藝簡化，采用低溫擠出滾圓機和流化床工藝，產(chǎn)率達到90-100%，產(chǎn)效高，采用擠出滾圓法比層積上藥法能減少鹽酸多西環(huán)素原料藥在制備過程中的損失。本發(fā)明在實驗室規(guī)模下已能完成10000-30000單位的放大生產(chǎn)，可制備 20-100mg不同規(guī)格的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，以適應(yīng)不同人群的需要。(3)本發(fā)明的雙釋放膠囊體內(nèi)藥代動力學實驗表明，每日服用一次可產(chǎn)生兩次藥物釋放，其中速釋部分在短時間內(nèi)產(chǎn)生釋放，血漿藥物濃度達到第一個峰值；經(jīng)過大約2. 5 h后，開始第二次釋放，產(chǎn)生第二個血漿藥物濃度峰值，兩次峰值的濃度相近。體內(nèi)藥代動力學研究表明，該制劑與普通制劑的生物利用度等效，不會產(chǎn)生因部分遲釋作用而減少生物利用度的問題，其雙釋放模型降低了血漿中藥物濃度峰值，減少產(chǎn)生副作用的可能，每日只需服用一次，提高了患者用藥的順應(yīng)性。(4)本發(fā)明的雙釋放膠囊經(jīng)穩(wěn)定性研究中加速試驗考察，6個月內(nèi)性狀穩(wěn)定性、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)均在可控范圍內(nèi)，同時經(jīng)穩(wěn)定性研究中影響因素試驗高溫、高濕和強光照射條件下的考察，性能良好，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。參見表I-表3。


圖I本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑三批的體外釋放度曲線。
具體實施例方式以下為本發(fā)明的具體實施方式
，實施例是為進一步描述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。凡與本發(fā)明等效的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例I鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊及其制備方法
先按配方制備出含藥小丸丸芯，由小丸丸芯制備速釋微丸，再由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將速釋微丸和遲釋微丸按比例分別填充膠囊，即得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。(I)丸芯制備過程
丸芯組方微晶纖維素640g，鹽酸多西環(huán)素177g，2% (w/w)的羥丙甲基纖維素溶液 640g。制備過程將鹽酸多西環(huán)素與填充劑微晶纖維素粉碎至一定粒徑范圍，過80目篩網(wǎng)后于攪拌混合機中混合30分鐘，加入2 %的羥丙甲基纖維素溶液，制成軟材。打開低溫制冷機，溫度控制在4-15°C，IOmin后將軟材放入低溫高壓擠出機，選擇篩孔為O. 9-1. Omm 的篩板，擠出速度調(diào)整至40rpm,形成長度適中的圓柱形軟材,在滾圓機中以1800rpm的速度滾圓lOmin，形成粒徑均一的載藥微丸，根據(jù)剪切的圓柱體長度，干燥后微丸粒徑控制在
O.4-1. 0_。以包衣過程的產(chǎn)率為評價指標，優(yōu)選粒徑O. 6±0. Imm的微丸進行包衣，放置烘箱中50°C干燥15h，取20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢查，合格后，作為載藥丸芯備用。(2)速釋微丸制備過程
速釋微丸組方載藥丸芯800g，羥丙甲基纖維素48g，二氧化鈦24g，聚乙二醇Sg，去離子水720g。制備過程在攪拌下向去離子水中加入羥丙甲基纖維素和聚乙二醇，溶解至澄清， 加入二氧化鈦，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得隔離層包衣液。取載藥微丸丸芯800g放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度至55 °C，調(diào)整進風量約 70m3#!-1，將配置好的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以2ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓力為I. 4bar,逐漸提高供液速率到8ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中60°C干燥2h，即得速釋微丸。(3)遲釋微丸制備過程
遲釋微丸組方速釋微丸400g,聚丙烯酸樹酯50g,聚乙二醇5g,滑石粉22. 5g,聚山梨酯2. 5g，95% (質(zhì)量比)的乙醇800ml。
制備過程取95%乙醇在攪拌狀態(tài)下加入聚丙烯酸樹酯、聚乙二醇、聚山梨酯，溶解至澄清，加入滑石粉，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液。取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)進風溫度至50°C、干燥空氣流量約SOm3^T1,取上述包衣液，用蠕動泵以底噴方式1.5ml/min泵入霧化室霧化包衣(霧化壓力為I. 8bar)， 逐步提高供液速率到8ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放入鼓風烘箱中50°C干燥 2h，選取過18-40目篩的小丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸。(4)鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊灌裝
將速釋微丸和遲釋微丸按5 2的重量比分別填充入膠囊，即得鹽酸多西環(huán)素雙釋放月父囊。經(jīng)核算，本例中鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中各組分的重量百分比為
速釋微丸鹽酸多西環(huán)素19.4%，填充劑70. 1%，粘合劑1.4%，隔離層成膜材料 5.5%，增塑劑A 0.9%，遮光劑2. 7% ；
遲釋微丸鹽酸多西環(huán)素16.2%，填充劑58.4%，粘合劑1.2%，隔離層成膜材料 4.5%，增塑劑A 0.8%，遮光劑2.3%，遲釋材料10. 5%，增塑劑B 1.1%，抗粘劑4.7%， 增溶劑0.4%。本例得到的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊每粒含鹽酸多西環(huán)素的總有效劑量為40mg (以無水無乙醇多西環(huán)素計)，適用于紅斑痤瘡、酒渣鼻等炎癥性皮損；口服，每日一次，每次 I粒，早晨空腹服用，最好飯前1-2小時服用。實施例2鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊及其制備方法
(I)丸芯組方微晶纖維素640g，鹽酸多西環(huán)素177g，2% (w/w)聚維酮溶液640g。制備過程將鹽酸多西環(huán)素與微晶纖維素粉碎，通過80目篩網(wǎng)后于攪拌混合機中混合30分鐘后,加入聚維酮溶液,制成軟材。打開低溫制冷機，溫度控制在4-15°C, IOmin 后將軟材放入低溫高壓擠出機通過篩孔為O. 9-1. Omm的篩板，擠出速度調(diào)整至40rpm，形成長度適中的圓柱形軟材，在滾圓機中以1800rpm的速度滾圓IOmin,形成粒徑均一的載藥微丸，根據(jù)剪切的圓柱體長度，干燥后微丸粒徑控制在0.4 -1.0mm的范圍內(nèi)。以包衣過程的產(chǎn)率為評價指標，優(yōu)選粒徑O. 6±0. Imm的微丸進行包衣，放入烘箱中50°C干燥15h，取 20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢查，合格后作為載藥丸芯備用。(2)速釋微丸組方載藥丸芯800g，歐巴代I 80g，去離子水720g。制備過程向去離子水中在攪拌狀態(tài)下加入歐巴代I，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)， 得隔離層包衣液。取載藥微丸丸芯800g放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度至60°C，進風量約
將配置好的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式先以1.5ml/min的流速加入霧化室霧化包衣、霧化壓力1.6bar，逐漸提高供液速率到7ml/min，直至包衣液包完。包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中60°C干燥2h，即得速釋微丸。(3)遲釋微丸組方速釋微丸400g，雅克宜MP 160g，去離子水640g。
制備過程向去離子水中在攪拌狀態(tài)下加入雅克宜MP，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液。取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)進風溫度至50°C、干燥空氣流量約 δδπι3#!—1，取上述包衣液，用蠕動泵以底噴方式1.5ml/min泵入霧化室霧化包衣(霧化壓力為I. 6bar)，逐步提高供液速率到7ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放入鼓風烘箱中 50°C干燥2h，選取過18-40目篩的小丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸。(4)鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊灌裝將速釋微丸和遲釋微丸按15 7的重量比分別填充入膠囊，即得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。實施例3鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊及其制備方法
(I)丸芯組方微晶纖維素640g，鹽酸多西環(huán)素177g，交聯(lián)聚維酮20g，2%羥丙甲基纖維素水溶液640g。制備過程將鹽酸多西環(huán)素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮粉碎，過80目篩后于攪拌混合機中混合30分鐘后，加入640g羥丙甲基纖維素水溶液，制成軟材。打開低溫制冷機， 溫度控制在4-15°C，IOmin后將軟材放入低溫高壓擠出機中通過O. 9_1. Omm的篩板篩孔， 擠出速度調(diào)整至40rpm,形成長度適中的圓柱形軟材,在滾圓機中以1800rpm的速度滾圓 lOmin，形成粒徑均一的載藥微丸，根據(jù)剪切的圓柱體的長度，干燥后微丸粒徑控制在O. 4 -I. Omm0以包衣過程的產(chǎn)率為評價指標，優(yōu)選粒徑在O. 6±0. Imm的微丸進行包衣，放置烘箱中50°C干燥15h，取20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢查，合格后作為載藥丸芯備用。(2)速釋微丸組方
載藥丸芯800g，羥丙甲基纖維素120g，去離子水2000g。制備過程取處方量的去離子水，攪拌狀態(tài)下加入羥丙甲基纖維素，得隔離層包衣液。取載藥微丸丸芯800g放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度至45°C，調(diào)整進風量約SOm3^T1, 將配置好的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以1.5ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣、霧化壓力1.8bar，逐漸提高供液速率到10ml/min，直至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中60°C干燥2h，即得速釋微丸。(3)遲釋微丸組方速釋微丸400g，固含量15%的乙基纖維素水分散體160g。 制備過程取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)進風溫度至45 °C、干燥空氣流量約
SOm3^T1,取乙基纖維素水分散體，加水稀釋成固形物含量為15%的混懸液，用蠕動泵以底噴方式1.5ml/min泵入霧化室霧化包衣(霧化壓力為I. 6bar)，逐步提高供液速率到 5ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中45°C條件下固化15h，選取過18-40 目篩的小丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸。(4)鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊灌裝
將速釋微丸和遲釋微丸按25 9的重量比分別填充入膠囊，即得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。實施例4鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊及其制備方法
(I)丸芯組方糖丸(30-35目)760g，鹽酸多西環(huán)素200g，羥丙甲基纖維素40g，去離子水 IOOOgo制備過程取處方量的去離子水，攪拌狀態(tài)下加入羥丙甲基纖維素，溶解至澄清， 加入鹽酸多西環(huán)素，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得藥物層包衣液。取糖丸空白丸芯760g放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度至50°C，調(diào)整進風量約 eom3#^，將配置好的藥物層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以2ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣、霧化壓力I. Obar，逐漸提高供液速率到6ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中60°C干燥2h，即得藥物層丸芯。(2)速釋微丸組方載藥丸芯IOOOg,歐巴代beige IOOg,去離子水900g。
制備過程取處方量的去離子水，攪拌狀態(tài)下加入歐巴代beige，繼續(xù)攪拌lh，過 40目篩網(wǎng)，得隔離層包衣液。取載藥微丸丸芯放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度至60°C，調(diào)整進風量約將配置好的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式以I. 5ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣、霧化壓力1.6bar，逐漸提高供液速率到7ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中60°C干燥2h，即得速釋微丸。(3)遲釋微丸組方速釋微丸400g，Eudragit L30D-55 200g，枸櫞酸三乙酯9g，滑石粉
31g，去離子水200ml。制備過程取處方量的去離子水，攪拌狀態(tài)下加入聚丙烯酸樹脂水分散體 Eudragit L30D-55(聚丙烯酸樹脂水分散體，腸衣層緩釋材料)、枸櫞酸三乙酯、滑石粉，繼續(xù)攪拌lh，過40目篩網(wǎng)，得遲釋層包衣液。取速釋微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)進風溫度至40°C、 干燥空氣流量約70m3#!-1，取上述包衣液，用蠕動泵以底噴方式2ml/min泵入霧化室霧化包衣(霧化壓力為I. 6bar)，逐步提高供液速率到5ml/min至包衣液包完，包衣結(jié)束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，選取過18-40目篩小丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸。(4)鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊灌裝
將速釋微丸和遲釋微丸按重量比12 5的比例分別填充膠囊，即得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。實驗例5 :釋放度實驗
以實施例I中所制得的微丸為測試樣品，進行釋放度實驗，方法如下
取測試樣品，按照釋放度測定法進行試驗(中國藥典2010版二部附錄X D第二法)， 采用溶出度測定法裝置，轉(zhuǎn)速為75rpm，溫度為37°C，釋放介質(zhì)見下，檢測方法為紫外分光光度法，取樣時間點為15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘、135分鐘、150分鐘、180分鐘、 240分鐘。在各個時間點取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，采用外標法計算不同時刻的釋放量。酸階段樣品O 2小時在pH I. 1>750ml的鹽酸溶液中釋放；
pH 6. O緩沖液階段在2小時時，750ml釋放介質(zhì)中加入200ml的200mM磷酸鹽緩沖液(其中多含有3g氫氧化鈉用以中和酸階段的酸)，調(diào)節(jié)緩沖液pH至6. O ;2 4小時藥物釋放在該磷酸鹽緩沖液中進行，介質(zhì)總體積為950ml。實驗結(jié)果表明該鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑在酸中2小時累積釋放度約77%，在 pH = 6. O的緩沖液中2小時累積釋放度達100.2%。參見附圖1，圖中說明該膠囊具有雙釋放行為，遲釋微丸具有pH敏感性，能在人體內(nèi)的特定位置釋放，不同批次間差異較小。實施例2、3、4的產(chǎn)品，在相同測試條件下，實驗結(jié)果與實施例I相同，均符合要求。實驗例6 :穩(wěn)定性實驗
采用實施例I制備的膠囊，進行常規(guī)藥物穩(wěn)定性考察中影響因素試驗(參見中華人民共和國藥典2010版二部附錄XIX C)，結(jié)果表明該產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性。表I高熱條件下鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑的穩(wěn)定性
權(quán)利要求
1.一種鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，包括速釋微丸和遲釋微丸，其特征是相對于鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中速釋部分來說，速釋微丸中各組分的重量百分比為鹽酸多西環(huán)素 10-40 %，填充劑30-80%，粘合劑0. 5-15%，隔離層成膜材料0_15%，增塑劑A 0_5%，遮光劑0-10% ;相對于鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中遲釋部分來說，遲釋微丸中各組分的重量百分比為鹽酸多西環(huán)素10-40%，填充劑20-70%，粘合劑0.5-15%，隔離層成膜材料0-15%，增塑劑A 0-5%，遮光劑0-10%，遲釋材料0.5-30%，增塑劑B 0. 3-5%，抗粘劑0.5-10%，增溶劑 0. 1-3% o
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸或遲釋微丸為骨架型微丸，所述速釋微丸或遲釋微丸中的填充劑為蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、 微晶纖維素、海藻多糖、殼聚糖中的一種或者幾種，所述速釋微丸或遲釋微丸中的粘合劑為水、無水乙醇、水和乙醇的混合溶液、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種或者幾種，所述速釋微丸或遲釋微丸中的隔離層成膜材料為歐巴代I、歐巴代II、歐巴代AMB、歐巴代MP、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、聚乙烯醇中的一種或者幾種，所述速釋微丸或遲釋微丸中的增塑劑A為枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇中的一種或者幾種，所述速釋微丸或遲釋微丸中的遮光劑為二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃中的一種或者幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于所述遲釋材料為乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹酯、乙基纖維素水分散體、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、雅克宜、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、聚乳酸、棕櫚蠟中的一種或者幾種，所述增塑劑B為枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、枸櫞酸三丁酯、丁二酸二乙酯、精餾椰子油、丙二醇中的一種或者幾種，所述抗粘劑為滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或者幾種，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯-20、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80中的一種或者幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于每粒鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中的鹽酸多西環(huán)素的總有效劑量在20-100mg之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于所述每粒鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊中的鹽酸多西環(huán)素的總有效劑量優(yōu)選40mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于其中速釋微丸所占重量為50-85%，遲釋微丸的重量為50-15%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I-6任一項所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸中的填充劑優(yōu)選微晶纖維素，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素，隔離層成膜材料優(yōu)選羥丙甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，增塑劑A優(yōu)選聚乙二醇，遮光劑優(yōu)選二氧化鈦；所述遲釋微丸中的填充劑優(yōu)選微晶纖維素，粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素，隔離層成膜材料優(yōu)選羥丙甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，增塑劑A優(yōu)選聚乙二醇，遮光劑優(yōu)選二氧化鈦，遲釋材料優(yōu)選聚丙烯酸樹酯，增塑劑B優(yōu)選聚乙二醇和/或枸櫞酸三乙酯，抗粘劑優(yōu)選滑石粉，增溶劑優(yōu)選聚山梨酯-80。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊，其特征在于所述速釋微丸中各組分的重量百分比為鹽酸多西環(huán)素15-25%，填充劑微晶纖維素65-75%，粘合劑羥丙甲基纖維素1-2%，隔離層成膜材料羥丙甲基纖維素5-6%，增塑劑A聚乙二醇0. 5-1.5%，遮光劑二氧化鈦2-3% ；遲釋微丸中各組分的重量百分比為鹽酸多西環(huán)素10-20%，填充劑微晶纖維素 55-65%，粘合劑羥丙甲基纖維素0. 5-1. 5%，隔離層成膜材料羥丙甲基纖維素4-5%，增塑劑A 聚乙二醇0. 5%-1. 5%，遮光劑二氧化鈦2-3%，遲釋材料聚丙烯酸樹酯9-11%，增塑劑B聚乙二醇0. 5%-1. 5%，抗粘劑滑石粉4-6%，增溶劑聚山梨酯-80 0. 1-0. 6%。
9.權(quán)利要求8所述的鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊的制備方法，其特征在于先制備出微丸丸芯，由微丸丸芯制備速釋微丸，再由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將速釋微丸和遲釋微丸按比例混合后填充膠囊，得到鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊；(I)微丸丸芯微丸丸芯組方微晶纖維素640g，鹽酸多西環(huán)素177g，2% (w/w)的羥丙甲基纖維素溶液 640g ；制備過程將處方量的鹽酸多西環(huán)素與微晶纖維素粉碎，過80目篩后混合均勻，加入羥丙甲基纖維素溶液，制成軟材；采用擠出滾圓法制得粒徑均一的載藥微丸，擠壓形成圓柱體，微丸粒徑控制在0.3 -1.5mm;(2)速釋微丸速釋微丸組方載藥丸芯800g，羥丙甲基纖維素48g，二氧化鈦24g，聚乙二醇Sg，去離子水720g ；制備過程在攪拌下向去離子水中加入處方量的羥丙甲基纖維素和聚乙二醇，溶解至澄清，加入二氧化鈦，繼續(xù)攪拌至混合均勻，得到隔離層包衣液；取載藥微丸丸芯800g放入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)流化床參數(shù)至合適，將配置好的隔離層包衣液用蠕動泵通過噴槍加入霧化室霧化包衣，干燥，即得速釋微丸；(3)遲釋微丸遲釋微丸組方速釋微丸400g,聚丙烯酸樹酯50g,聚乙二醇5g,滑石粉22. 5g,聚山梨酯-80 2. 5g，95% (質(zhì)量比)的乙醇800ml ；制備過程取95%的乙醇在攪拌狀態(tài)下加入聚丙烯酸樹酯、聚乙二醇、聚山梨酯-80，溶解至澄清，加入滑石粉，繼續(xù)攪拌至混合均勻，得遲釋層包衣液；取速釋微丸置于流化床中， 調(diào)節(jié)流化床參數(shù)至合適，將配置好的隔離層包衣液用蠕動泵通過噴槍加入霧化室霧化包衣，包衣結(jié)束后干燥，選取規(guī)定范圍的微丸，檢查性狀和釋放度，合格后即得遲釋微丸；(4)鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊灌裝將速釋微丸和遲釋微丸按5 2的重量比分別填充入膠囊，即得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述微丸粒徑控制在 0. 6±0. 1mm。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑及其制備方法。本發(fā)明的制劑由不同釋放性能的微丸組成，由總重量50-85％的速釋微丸和50-15％的遲釋微丸混合共同組成；首先按配方制備出微丸丸芯，由微丸丸芯制備速釋微丸，再由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將速釋微丸和遲釋微丸按比例填充膠囊，得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。本發(fā)明的雙釋放膠囊體內(nèi)藥代動力學實驗表明，每日服用一次可產(chǎn)生兩次藥物釋放，兩次峰值的濃度相近，其雙釋放模型降低了血漿中藥物濃度峰值，減少產(chǎn)生副作用的可能，提高了患者用藥的順應(yīng)性，同時采用了新處方和新工藝，降低了批間差異和提高了樣品的穩(wěn)定性，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/58GK102579408SQ20121007236
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者任峰曉, 王軍, 鄔向東 申請人:河南中帥醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司