專利名稱：一種含阿齊沙坦的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含阿齊沙坦的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
高血壓是常見的一類心腦血管疾病，全球高血壓患者已超過10億人。我國高血壓的患病率也呈上升趨勢，估計目前全國有2億高血壓患者。高患病率造就了大市場。在龐大的抗高血壓藥物市場中，由于非肽類血管緊張素II (Ang II)受體抑制劑(ARB，簡稱“沙坦類”)藥物降壓平穩(wěn)、療效好、作用時間長、患者耐受性好，尤其在預防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左心室肥厚、對靶器官的保護作用等方面具有優(yōu)勢，且副作用比血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI，簡稱“普利類”)小，現(xiàn)在已經成為全球市場的主流品種。阿齊沙坦(Azilsartan)是新型沙坦類降壓藥，2012. I. 18在日本獲得批準。該藥為口服用藥，每日服藥一次，可單獨使用或與其他降血壓藥物一起使用。化學名為2-乙氧基-1-[[2' -(4，5_ 二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。其前藥阿齊沙坦酯2011. 2. 25在FDA獲得批準，化學名為1-[^ _(2，5_ 二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)[1，I'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-I，3-二惡茂-4-基)甲酯。吸收期間在胃腸道中阿齊沙坦酯被水解成活性代謝物阿齊沙坦。臨床試驗結果顯示，與目前常用同類高血壓治療藥纈沙坦和奧美沙坦相比，阿齊沙坦在24小時之內的降血壓效果更勝一籌。全球著名的藥品與醫(yī)療研究/顧問公司-Decision Resources于當地時間2012年3月5日發(fā)布稱,該公司根據已有的臨床試驗數據及受訪專家的意見與建議，阿齊沙坦由于其與主要市售降壓藥相比較所表現(xiàn)出的最佳的臨床特征，而被Decision Resources公司確認為用以評價降壓藥的臨床黃金標準用藥。但長期服用高血壓藥物，尤其是單用一種大劑量的藥物治療高血壓對心、腦、腎等靶器官可產生嚴重損害，甚至影響到機體的各器官。醫(yī)學證據表明小劑量聯(lián)合用藥可以增強治療效果，降低心血管事件的發(fā)生率。目前，中國期刊雜志上有關沙坦類藥物與吲達帕胺聯(lián)合用藥的報道很多。沙坦類藥物和吲達帕胺聯(lián)用不但可以安全有效控制24小時血壓，能逆轉異常血壓節(jié)律，對于減輕甚至逆轉靶器官的損傷及有效控制血壓，減少心腦血管時間有積極意義。專利CN1292747C公開了一種用于治療高血壓的復方制劑，該方法具體涉及吲達帕胺和奧美沙坦。CN1605341A公開了一種用于治療高血壓的復方制劑，該方法具體涉及吲達帕胺和替米沙坦。但目前還沒有阿齊沙坦和吲達帕胺的復方制劑。為了更好的發(fā)揮降血壓效果，降低心血管事件發(fā)生率，本發(fā)明將阿齊沙坦和吲達帕胺聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。但是，由于阿齊沙坦不溶于水，微溶于甲醇和99. 5%乙醇。為了保證藥品的有效性，不僅活性組分本身的有效性是重要的，藥物制劑的溶出性質等也極其重要。因此，本發(fā)明一方面提高阿齊沙坦的溶出保證藥品的有效性，另一方面將阿齊沙坦與吲達帕胺組合成復方藥品，發(fā)揮協(xié)同降壓作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種新型的治療高血壓的藥物組合物，具體涉及阿奇沙坦與利尿劑的組合物。本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種溶出性質方面優(yōu)異，并具有協(xié)同降壓作用的藥物組合物。本發(fā)明中含阿奇沙坦的藥物組合物包含阿奇沙坦、利尿劑和藥學上可接受的輔料。本發(fā)明中阿奇沙坦為微粉化形式的阿奇沙坦。微粉化的阿奇沙坦可采用本領域已知的方法進行制備，包括在適宜研磨機上進行研磨、通過適合篩子過篩或采用、氣流粉碎機粉碎，優(yōu)選的是采用氣流粉碎機粉碎。本發(fā)明所述微粉化形式的阿奇沙坦特性如下體積平均粒徑為O. I 50 μ m，優(yōu)選的體積平均粒徑為O. I 20 μ m，更優(yōu)選的體積平均粒徑為2 10 μ m。本發(fā)明所述的利尿劑為吲達帕胺。本發(fā)明所述藥學上可接受的輔料包括填充劑如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素或磷酸氫鈣；崩解劑如干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、 低取代羥丙基纖維素；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、羧甲基纖維素鈉；潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂酰富馬酸鈉；助流劑如滑石粉、微粉硅膠；其他如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈉、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等。由于高血壓患者多為長期甚至終身服藥，所以抗高血壓藥多為口服劑型，本發(fā)明所述藥物組合物為口服固體制劑，包括片劑、膠囊、咀嚼片、口崩片、口含片。本發(fā)明所述藥物組合物中阿齊沙坦與利尿劑的重量比為40 : I 4 : 1，優(yōu)選的重量比為20 : I 8 : 1，進一步優(yōu)選的重量比為15 : I 10 : I。本發(fā)明的優(yōu)點有I、口服是藥物使用的一般優(yōu)選途徑，而要制備一種具有完美特性的口服固體劑型也構成挑戰(zhàn)。為產生藥效，藥物須在服用后可接受的時間內在患者血液中達到適宜濃度，也就是藥物必須具有可接受的生物利用度。而影響藥物口服后的生物利用度的一個很重要的因素是溶解，尤其是胃液中的溶解率。本發(fā)明提供了一種改善阿奇沙坦從口服制劑中溶出的方法，在胃液中30分鐘溶解超過80% ；2、本發(fā)明提供的藥物組合物治療高血壓具有顯著地協(xié)同作用，同時由于阿奇沙坦與目前常用同類高血壓治療藥相比，降血壓效果更勝一籌，因此本發(fā)明提供的藥物組合物治療高血壓更具優(yōu)勢；3、由于在組成復方制劑時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；同時由于生產和包裝成本降低，使得治療效益/費用比明顯提高，病人的治療依從性增加。

圖I阿齊沙坦釋放溶出曲線。
具體實施例方式本發(fā)明通過以下實施例作更詳細的描述，但不能將其解釋為限制本發(fā)明的保護范圍。實施例一制備阿奇沙坦/吲達帕胺膠囊
阿奇沙坦20g吲達帕胺ig乳糖132g玉米淀粉33g交聯(lián)聚維酮10g5%羥丙甲基纖維素適量硬脂酸鎂ig微粉硅膠2g
共制成1000粒工藝按常規(guī)工藝制備即得。實施例二制備微粉化阿奇沙坦/吲達帕胺膠囊
微粉化阿奇沙坦20g吲達帕胺ig乳糖132g玉米淀粉33g交聯(lián)聚維酮10g5%羥丙甲基纖維素適量硬脂酸鎂ig微粉硅膠2g
共制成1000粒工藝按常規(guī)工藝制備即得。其中微粉化阿齊沙坦體積平均粒徑為8. 6 μ m。實施例三含阿奇沙坦與微粉化阿奇沙坦溶出速率比較分別將含阿齊沙坦的膠囊(如實施例一中所述制備)，含微粉化阿齊沙坦的膠
囊(如實施例二中所述制備)放入溶出儀中，采用槳法，轉速設置50轉/分，溶出介質為
IOOOmLO. INHCl，溫度固定在37°C ±0. 5°C，進行溶出實驗。采用紫外分光光度計測量吸收
值，檢測波長為245nm，計算溶出速率。結果如圖I所示，含阿齊沙坦的膠囊溶出速率60分
鐘小于10%，而含微粉化阿齊沙坦的膠囊溶出速率30分鐘即超過80%。說明微粉化可以改善阿齊沙坦從口服制劑中的溶出。實施例四制備阿奇沙坦/吲達帕胺片劑
權利要求
1.一種含阿齊沙坦的藥物組合物，其特征在于它包含阿齊沙坦、利尿劑和藥學上可接受的輔料。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述阿齊沙坦為微粉化形式的阿齊沙坦。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的利尿劑為吲達帕胺。
4.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于阿齊沙坦體積平均粒徑控制在 O. 1^50 μ m。
5.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于阿齊沙坦與利尿劑的重量比為 40:1 4:1。
6.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于它是口服固體制劑。
7.一種改善阿齊沙坦從口服固體制劑中溶出的方法包括采用微粉化形式的阿齊沙坦。
8.一種具有協(xié)同治療高血壓作用的藥物組合物方法包括阿齊沙坦和利尿劑，其中阿齊沙坦為微粉化形式的阿齊沙坦，利尿劑為吲達帕胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含阿齊沙坦的藥物組合物，具體包含阿齊沙坦、利尿劑和藥學上可接受的輔料。本發(fā)明阿齊沙坦在溶出方面具有優(yōu)越性，其與利尿劑聯(lián)合用藥具有顯著的協(xié)同作用，并且可以減小劑量。
文檔編號A61P9/12GK102580097SQ20121007226
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權日2012年3月16日
發(fā)明者華蘇, 張連第, 李玲, 許向陽 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司