專利名稱：一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術領域。
技術背景
陰道炎是婦女生殖系統(tǒng)炎癥中的常見多發(fā)病，主要癥狀為帶下增多，陰癢或伴有陰部灼熱，屬于祖國醫(yī)學帶下及陰癢的范圍。究其病因多為忽視衛(wèi)生、感染陰蟲，或濕熱下注、蘊郁生蟲，或脾虛濕阻、濕濁流溢下焦，傷及任帶二脈，或肝腎陰虛、化燥生風，或心肝氣郁，郁久化火循經(jīng)下擾而致?，F(xiàn)代西醫(yī)學認為，陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，常見的有細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎及霉菌性陰道炎等，臨床上以白帶的性狀發(fā)生改變以及外陰瘙癢灼痛為主要臨床特點，感染累及尿道時，可有尿痛、尿急等癥狀。
由于陰道有極其豐富的毛細血管，滲透性優(yōu)于直腸、口腔、皮膚，且陰道沒有明確的神經(jīng)末梢，給藥時患者的疼痛刺激小，對于特定的疾病和藥物是有效的藥物釋放部位，因此陰道給藥途徑與其他治療系統(tǒng)相比，具有以下的優(yōu)點(1)可以自身給藥，能延長釋放系統(tǒng)的滯留時間；( 避免肝臟的首過代謝；C3)對某些藥物具有較高的滲透性；(4)陰道中酶的降解很少，藥物不會被代謝而失活，對人體正常的生理功能干擾較小?，F(xiàn)代藥理學研究表明，通常情況下藥物在陰道中的吸收，依賴于陰道上皮的條件、給藥系統(tǒng)的性質(zhì)及藥物的理化性質(zhì)。然而，一直以來中藥制劑在此類疾病的治療上，具有絕對較優(yōu)的療效作用，成為醫(yī)藥界研究的熱點。
山楂核在我國的醫(yī)藥經(jīng)籍中早有記載，如《本草綱目》中稱“吞之化食磨積，治癲疝”，《本草從新》中稱“治疝，催生?！蹦壳艾F(xiàn)有的技術信息中有關山楂核的研究報道較少， 尤其是關于山楂核單味藥材提取工藝的技術方案幾乎沒有報道。我們在實際的實驗研究過程中發(fā)現(xiàn)，山楂核單味藥材對于各種原因引起的陰道炎疾病，具有意想不到的治療效果，介于此，我們于2003年6月沈日申請了申請?zhí)枮?3139655. 0的發(fā)明專利，此后并獲得了授權，該專利文件主要是從處方配比和洗劑等方面進行保護，然而，由于陰道洗液劑型本身存在使用不便、藥液損失大等缺點，從而導致其在一定程度上影響藥物本身的療效。因此本發(fā)明是在此基礎上進行大量的實驗研究，并且創(chuàng)新性的摸索出方中山楂核的提取純化方法以及制劑成型方法，以提高藥物穩(wěn)定性和藥物療效為目的，而創(chuàng)造性的研制成功的一種治療陰道炎的中藥制劑。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠，生物利用度高的治療陰道炎的中藥制劑。該制劑能夠迅速改善患者的自覺癥狀、療效持久，使用后不破壞陰道的酸性環(huán)境， 進而有利于恢復陰道的的正?？咕Ｗo作用。
本發(fā)明的另一目的在于提供該治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，該方法的工藝簡便、穩(wěn)定，制得的中藥制劑經(jīng)過相應的療效試驗研究，結(jié)果表明該中藥制劑療效穩(wěn)定、有效、可靠。
本發(fā)明技術方案是由下述步驟實現(xiàn)的
(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加熱回流提取，濾過，乙醇液留用；藥渣中加水浸泡后，加熱煎煮提取，濾過，水液留用；
(2)將上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏，濾過，濾液與上述(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；
(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述O)中所得干膏粉混合后，灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
本發(fā)明技術方案具體是由以下步驟實現(xiàn)的
(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為8 12倍量、濃度為 60% 90%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為6 10倍量的水，加熱煎煮提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液， 水液留用；
(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達60% -80%，冷藏12-3 !后，濾過， 濾液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；
(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述O)中所得干膏粉混合后，灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
本發(fā)明制劑最終優(yōu)選的技術方案如下
(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；
(2)將上述⑴中的水液加入乙醇使含醇量達70%，冷藏24h后，濾過，濾液與⑴ 中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；
(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述O)中所得干膏粉混合后，灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
上述中藥制劑栓劑藥用基質(zhì)是可可豆脂、半合成椰油脂、半合成棕櫚油脂、甘油明膠、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆和卡波姆中的一種或者幾種的混合物；制劑中的栓劑附加劑是吸收促進劑、增塑劑、抗氧化劑和防腐劑中的一種或者幾種，其中吸收促進劑選用的是吐溫-80、氮酮、二甲基亞砜、丙二醇和聚乙二醇類中的一種或者幾種的混合物；增塑劑選用的是吐溫-80、脂肪酸甘油脂、甘油和丙二醇中的一種或者幾種的混合物； 抗氧化劑選用的是沒食子酸、鞣酸和抗壞血酸中的一種或者幾種的混合物；防腐劑選用的是尼泊金類。
在上述中藥制劑的技術方案(3)中，優(yōu)選的藥用基質(zhì)是甘油明膠，其具體的步驟如下
取明膠30 50份加蒸餾水浸泡0. 5 1.證，待明膠完全膨脹后，加入甘油30 50份水浴中加熱熔化后，加入上述O)中所得藥液及其栓劑附加劑氮酮、尼泊金乙酯適量， 充分攪勻后，灌入栓劑模型中，冷卻后取出，即得。
其優(yōu)選的技術方案(3)如下
取明膠40份加蒸餾水浸泡lh，待明膠完全膨脹后，加入甘油40份水浴中加熱熔化后，加入上述O)中所得藥液及其栓劑附加劑氮酮、尼泊金乙酯適量，充分攪勻后，灌入栓劑模型中，冷卻后取出，即得。
本發(fā)明的中藥制劑具有解毒祛濕，殺蟲止癢之功效。用于濕毒下注之陰癢、帶下， 霉菌性陰道炎和非特異性陰道炎見上述證侯者。我們在實際的研究過程當中，相比于在先申請的專利03139655.0，藥材的提取純化、成型工藝均有巨大的區(qū)別，屬于采取了不同的技術手段，由此將帶來全新的技術效果，具體的有益效果如下。
本發(fā)明的中藥制劑僅由山楂核單味藥材制成，其組方精簡、高效；自古以來，山楂即可入藥，具有消食健胃、行氣散瘀、健脾益氣的功效，然而關于山楂核的研究報道較少。我們首先對其功效和制備進行了大量的探索性研究，于先前的申請文件03139655.0中，對山楂核通過高溫干餾技術來收集干餾液和干餾油，并且將二者按照一定的組成配比制成一種治療陰道炎、皮膚病的藥物進行了公開報道，并由此得到保護。但我們在長期的應用實踐中，發(fā)現(xiàn)該技術方案生產(chǎn)成本較高，且用藥操作不便、藥液浪費大，有必要改變藥物基礎及制備工藝，拓展臨床運用范圍及降低生產(chǎn)成本。對于本發(fā)明申請的技術方案則是將粉碎成粗顆粒的山楂核進行醇提后，藥渣再進行水提醇沉，然后合并乙醇液并回收乙醇、干燥粉碎成干膏粉，再結(jié)合提取液的理化性質(zhì)及其陰道炎類疾病的臨床應用特點，我們創(chuàng)造性的最終將其制成陰道直接給藥的栓劑制劑。將對比技術03139655. 0的專利方案與本發(fā)明的技術內(nèi)容比較可知，前者是一種將大分子物質(zhì)通過化學方法裂解成小分子物質(zhì)的技術，所得化學成分單一，主要成分為糠醛、愈創(chuàng)木酚類物質(zhì)，適合局部給藥，由于是裂解所得，因此其最終制成的藥物制劑起效的物質(zhì)基礎是山楂核中本沒有的化學物質(zhì)，并且對生產(chǎn)設備的材質(zhì)和性能均有較高的要求，從而會引起裂解效率不易控制。此外，糠醛、愈創(chuàng)木酚這一類小分子物質(zhì)在儲存過程易氧化變質(zhì)，導致藥物療效難以保證。而本發(fā)明的技術中對山楂核的藥物利用采取全新的思維理念，采用物理的溶劑法提取山楂核中的有效化學成分，并進行一定精制純化工藝，最終將其制成療效顯著的中藥栓劑。由此，我們可以明顯的得出二者技術方案和技術思路具有質(zhì)的差異性，并且由此而制成的藥物制劑不僅具有各異的成型工藝，而且具有完全不同的療效作用基礎，這一點正是本發(fā)明申請的突出的實質(zhì)性特點之一。
此外，我們還在本發(fā)明藥物的提取純化工藝的研究中，對于僅僅采取醇提、水煎煮等其他的提取方法所制得的制劑的有效成分含量、化學成分的種類，制劑的穩(wěn)定性和均一性等等質(zhì)量評價參數(shù)進行研究，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與本發(fā)明的技術方案所制得的藥品的上述評價指標具有較大的差異性，特別是有效物質(zhì)的種類和含量更是差異巨大；并且我們亦通過下述“藥效學研究”實驗進行療效比對，發(fā)現(xiàn)其抑菌抗菌、抗炎和臨床療效等結(jié)果，均與本發(fā)明的技術方案有顯著性差異，其療效結(jié)果明顯差于本發(fā)明所述的技術內(nèi)容。
總之，本發(fā)明的提取純化、成型的技術方案是我們在實際的研究過程中，通過不懈的摸索和偶然的發(fā)現(xiàn)，并全面的考究了該制劑的臨床應用需求，合理的統(tǒng)籌、比對而得出的工藝路線，從而保證了最終制成的中藥制劑的科學性、高效性。
以下是對本發(fā)明內(nèi)容詳細的藥效學試驗研究，考慮到動物實驗的可操作性，因此在藥效學實驗中我們將充分驗證本發(fā)明中間品藥物組的藥效，以下僅提供以最佳技術方案為代表的研究結(jié)果，以有助于本領域技術人員對本發(fā)明技術效果的認識，然而本發(fā)明技術內(nèi)容的決不限于此范圍。
1試驗材料及結(jié)果處理方法
1. 1本發(fā)明試驗藥物組的制備
(1)取山楂核1170g，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；
(2)將上述⑴中的水液加入乙醇使含醇量達70%，冷藏24h后，濾過，濾液與⑴ 中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；臨用前加水配成一定濃度的藥液，即得本發(fā)明藥物中間品組；
(3)取明膠40g加蒸餾水浸泡lh，待明膠完全膨脹后，加入甘油40g水浴中加熱熔化后，加入上述O)中所得干膏粉及其栓劑附加劑氮酮、尼泊金乙酯適量，充分攪勻后，灌入栓劑模型中，冷卻后取出，即得本發(fā)明成品藥物組。
1. 2實驗動物豚鼠，昆明種小白鼠，由第四軍醫(yī)大學實驗動物中心提供。
1.3菌株、滴蟲和培養(yǎng)基陰道嗜血桿菌，大腸埃希菌ATCC25922株，金黃色葡萄球菌ATCC25925株，綠膿假單孢菌ATCC27853株，白色念珠菌ATCC10231 ；陰道滴蟲；CPLM培養(yǎng)基，改良Sabourad培養(yǎng)基，營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基。
1. 4統(tǒng)計學處理實驗結(jié)果以 士s表示，采用t檢驗測定組間差異的顯著性。
2試驗方法與結(jié)果
2. 1體外抗菌作用
(1)藥液的配制移取本發(fā)明中間品藥物組、陽性對照物甲硝唑溶液(0. 01mg/ml) 各20ml，分別于80ml肉湯混勻后，用孔徑0. 22 μ m超微濾器過濾除菌，無菌藥液置4°C冰箱保存?zhèn)溆谩?br> (2)菌液配制將37°CJ4小時培養(yǎng)的實驗菌接種于肉湯，置普通培養(yǎng)箱37°C、24 小時培養(yǎng)，比濁法進行細菌計數(shù)，用肉湯調(diào)配成106CFU/ml菌液備用。
(3)MIC、MBC測定將藥液用肉湯由10%為起點進行連續(xù)二倍梯度稀釋，依次加到 96孔細胞培養(yǎng)板上，再加入濃度為106CFU/ml的實驗菌液，同時設立細菌以及培養(yǎng)基對照， 置4°C作用12小時，于普通培養(yǎng)箱37°C、48小時培養(yǎng)，觀察結(jié)果。無細菌生長孔最小藥物濃度為最小抑菌濃度(MIC)(單位g生藥/ml)。再依次將各無細菌生長孔的培養(yǎng)物用無菌蒸餾水稀釋10倍，吸取0. Olml點種于普通瓊脂平板，置培養(yǎng)箱37°C、48小時培養(yǎng)，無細菌生長點種區(qū)域所對應的藥物最小濃度為最小殺菌濃度(MBC)(單位g生藥/ml)，結(jié)果見表1、 2。
表1 對菌株的MIC的測定( 士 SD，η = 20)
菌株本發(fā)明中間品藥物組甲硝唑藥物組大腸埃希菌ATCC25922株金黃色葡萄球菌ATCC25925株綠膿假單孢菌ATCC27853株白色念珠菌ATCC10231株陰道嗜血桿菌58535株0. 17 士 0. 14*0. 18 士 0. 22* 0. 21 士 0. 12*0. 19 士 0. 18*0. 20 士 0. 14*0. 28 士 0. 190. 29 士 0. 150. 35 士 0. 110. 30 士 0. 210. 25 士 0. 157
注與甲硝唑藥物組比較，*P < 0. 05。
從表1可知，本發(fā)明中間品藥物組和甲硝唑藥物組在體外抗菌MIC的試驗中，二者對陰道嗜血桿菌、大腸埃希菌、綠膿假單孢菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌株均具有顯著的抑菌作用，且與甲硝唑藥物組比較，本發(fā)明中間品藥物組對以上菌株的MIC的測定結(jié)果均達到了顯著性的差異效果。
表2 對菌株的MBC的測定( 士 SD，η = 20)
權利要求
1.一種治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加熱回流提取，濾過，乙醇液留用；藥渣中加水浸泡后，加熱煎煮提取，濾過，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏，濾過，濾液與上述(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
2.如權利要求1所述的治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為8 12倍量、濃度為60% 90%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為6 10倍量的水，加熱煎煮提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達60%-80%，冷藏12-3 !后，濾過，濾液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
3.如權利要求2所述的治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1.證，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水， 加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達70%，冷藏24h后，濾過，濾液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
4.如權利要求1所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加熱回流提取，濾過，乙醇液留用；藥渣中加水浸泡后，加熱煎煮提取，濾過，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏，濾過，濾液與上述(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學上常用的栓劑藥用基質(zhì)及其附加劑，與上述(2)中所得干膏粉混合后， 灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
5.如權利要求4所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為8 12倍量、濃度為60% 90%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 2h，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為6 10倍量的水，加熱煎煮提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達60%-80%，冷藏12-3 !后，濾過，濾液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學上的甘油明膠基質(zhì)加熱熔化后，加入上述O)中所得干膏粉及其栓劑附加劑，攪勻，灌入栓劑模型中，冷卻，即得。
6.如權利要求5所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水， 加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達70%，冷藏24h后，濾過，濾液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)取明膠30 50份加蒸餾水浸泡0.5 1.證，待明膠完全膨脹后，加入甘油30 50份，水浴中加熱熔化后，加入上述(2)中所得干膏粉及其栓劑附加劑氮酮、尼泊金乙酯適量，充分攪勻后，灌入栓劑模型中，冷卻后取出，即得。
7.如權利要求6所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征是所述的步驟(3)為取明膠40份加蒸餾水浸泡lh，待明膠完全膨脹后，加入甘油40份水浴中加熱熔化后， 加入上述O)中所得干膏粉及其栓劑附加劑氮酮、尼泊金乙酯適量，充分攪勻后，灌入栓劑模型中，冷卻后取出，即得。
8.如權利要求4所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述的栓劑藥用基質(zhì)是可可豆脂、半合成椰油脂、半合成棕櫚油脂、甘油明膠、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆和卡波姆中的一種或者幾種的混合物。
9.如權利要求4或5所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述的栓劑附加劑是吸收促進劑、增塑劑、抗氧化劑和防腐劑中的一種或者幾種。
10.如權利要求9所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述的吸收促進劑選用的是吐溫-80、氮酮、二甲基亞砜、丙二醇和聚乙二醇類中的一種或者幾種的混合物；增塑劑選用的是吐溫-80、脂肪酸甘油脂、甘油和丙二醇中的一種或者幾種的混合物；抗氧化劑選用的是沒食子酸、鞣酸和抗壞血酸中的一種或者幾種的混合物；防腐劑選用尼泊金類。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法，它是以山楂核作為藥物原料，按照一定的工藝進行提取純化后，與藥劑學上可接受的輔料而制成的一種中藥制劑。本發(fā)明所述的中藥制劑具有制備工藝簡單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著的特點。
文檔編號A61P33/02GK102552472SQ20121007106
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權日2012年3月16日
發(fā)明者盧露, 謝偉, 趙濤 申請人:陜西步長制藥有限公司