專利名稱：一種用于治療尋常痤瘡的外用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療尋常痤瘡的外用藥物組合物。
背景技術(shù)：
尋常痤瘡(以下簡稱痤瘡)，是一種發(fā)生于毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病。本病的發(fā)生機制并為完全明了，目前公認(rèn)的發(fā)病機制包含有以下四個發(fā)病環(huán)節(jié)。I、毛囊漏斗部角化過度；2、雄性激素與皮脂腺功能亢進；3、毛囊皮脂單位中微生物的作用(與痤瘡關(guān)系最密切的是痤瘡丙酸桿菌)；4、炎癥及宿主的免疫反應(yīng)。痤瘡形成后，根據(jù)皮損情況大致分為三級，輕度、中度和重度痤瘡。目前所有的藥物治療在理論上均是通過對以上四個環(huán)節(jié)的干預(yù)進行的。聯(lián)合治療目前是輕、中度痤瘡的標(biāo)準(zhǔn)療法，例如抗生素和外用維甲酸類制劑臨床療效顯著優(yōu)于抗生素單獨使用，并可降低耐藥性的發(fā)生。他扎羅汀是第一個以受體選擇性研制的新型維甲酸藥物，屬第三代芳香維甲酸，它特異性地與維甲酸受體結(jié)合，而不與維甲酸X受體結(jié)合。由于靶向作用于病變組織，它的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)維甲酸類藥物大為減輕。其治療痤瘡的機理為①直接抗炎作用改善過度角化，抑制白細(xì)胞活性和早期炎癥因子及介質(zhì)的釋放以及免疫調(diào)節(jié)中轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可做一線藥治療炎癥性痤瘡。②間接作用調(diào)節(jié)痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導(dǎo)管栓塞，進而溶解微粉刺，抑制其發(fā)展成粉刺(非炎癥性痤瘡)。這種內(nèi)環(huán)境的改善不利于痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學(xué)趨化因子的釋放和中性粒細(xì)胞浸潤，防止粉刺破裂成為丘疹或膿皰(炎癥性痤瘡)。目前，國內(nèi)外已開發(fā)了他扎羅汀凝膠和乳膏，用于治療尋常痤瘡，但臨床研究證明單獨使用O. 05%濃度他扎羅汀凝膠治療痤瘡的效果并不明顯，因此國內(nèi)外上市的用于治療尋常痤瘡的他扎羅汀凝膠濃度為O. 1%，商品名“TAZ0RAC ”，主要用于治療面部輕、中度痤瘡。但單方制劑治療效果相對差，而且由于他扎羅汀的濃度高，引起的皮膚等刺激性也比較大，病人難以耐受長期使用。因此美國陶氏藥物科學(xué)有限公司開發(fā)了復(fù)方克林霉素維A酸凝膠，商品名“ZIANA ”，濃度克林霉素磷酸酯I. 2%、全反式維A 酸O. 025%。該復(fù)方制劑針對痤瘡不同發(fā)病環(huán)節(jié)，發(fā)揮協(xié)同作用，臨床效果明顯優(yōu)于克林霉素磷酸酯和全反式維A酸的單方制劑。全反式維A酸屬于第一代的維甲酸，分子結(jié)構(gòu)中有多個雙鍵，雙鍵和單鍵結(jié)構(gòu)的變化使其極易與多種維甲酸受體發(fā)生作用，從而導(dǎo)致多種生理表達(dá)，引起許多與治療無關(guān)的副作用。而他扎羅汀屬于第三代受體選擇性維甲酸，由于受體選擇的專一性，避免了其他維甲酸類藥物廣泛的藥理作用所致的一系列副作用。因此中國專利CN 1210041C公開了一種他扎羅汀與抗菌藥物的外用復(fù)方制劑，但一般軟膏制劑，往往需要高速均質(zhì)化處理才能得到粒徑分布均勻、細(xì)膩的乳膏，另外他扎羅汀在水中溶解度低， 在長期放置過程中容易析出晶體，影響療效，因此2005版藥典對乳膏劑增加了粒度檢查的要求
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含有兩種藥理學(xué)活性成份的皮膚外用復(fù)方乳膏劑，包括含有第一種藥理學(xué)活性成份A的他扎羅汀和和第二種藥理學(xué)活性成份B的克林霉素；并含有硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15)酯中一種或兩種成分作為溶劑組分C。該組合物特征在于先將第一種藥理活性成份A的他扎羅汀溶解于溶劑組分C中，再添加其他0/ W基質(zhì)成份，按照乳膏劑制備步驟，最終本發(fā)明的組合物各種組分的含量典型為他扎羅汀
O.01%-0. 05%ff/ff ;克林霉素I. 0%ff/ff ;溶劑組分C2. 0%-5. 0%W/W，余量為0/W型基質(zhì)。本發(fā)明的組合物中含有兩種藥理活性成份。第一藥理活性成份為他扎羅汀，他扎羅汀是第一個以受體選擇性研制的新型維甲酸藥物，主要通過改善過度角化，抑制白細(xì)胞活性和早期炎癥因子及介質(zhì)的釋放以及免疫調(diào)節(jié)中轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)等機理治療痤瘡。他扎羅汀主要副作用是皮膚刺激性，其副作用發(fā)生率與濃度有關(guān)，濃度越高，副作用反生率越高。因此本發(fā)明的組合物是通過兩種藥理活性成份的協(xié)同作用以及制劑技術(shù)，使他扎羅汀在低濃度條件下(濃度< O. 05%ff/ff),即可發(fā)揮良好的治療痤瘡效果；另外通過添加溶劑組分C使他扎羅汀在最終制劑中處于溶解狀態(tài)，該溶劑成份具有良好的溶解和乳化效果，增加藥劑與皮膚的相容性，提高了藥物與病灶部位的接觸，增加了藥物療效。最終本發(fā)明的組合物中他扎羅汀含量典型為O. 01%-0. 05%W/W。本發(fā)明的組合物中含有兩種藥理活性成份。第一藥理活性成份為他扎羅汀，通過動物痤瘡模型試驗，結(jié)果表明，藥物的治療效果與濃度有關(guān)，在本發(fā)明所提到的組合物中， 他扎羅汀濃度高于O. 05% W/W時，隨著濃度的升高，臨床效果增加并不明顯，反而不良反應(yīng)的風(fēng)險加大。綜合考慮臨床治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，采用溶劑組分C為溶劑，他扎羅汀濃度設(shè)計為不高于O. 05% W/W，優(yōu)選的濃度范圍為O. 01%-0. 05% W/W。本發(fā)明的組合物中含有兩種藥理活性成份。第二藥理活性成份為克林霉素，克林霉素對痤瘡丙酸桿菌有較好的抑制效果，因此與他扎羅汀組成復(fù)方針對痤瘡的不同發(fā)病環(huán)節(jié)，可以發(fā)揮協(xié)同作用?？肆置顾匾钥肆置顾亓姿狨セ螓}酸克林霉素的形勢存在，最終本發(fā)明的組合物中克林霉素含量典型為1.0% W/W (以克林霉素計)。本發(fā)明所涉及的皮膚外用組合物中含有兩種藥理成份。第一藥理成份為他扎羅汀，第二藥理成份為克林霉素磷酸酯或鹽酸克林霉素。與單獨一種藥理成份相比，它在治療輕、中度痤瘡方面顯示了更好地治療效果。且本發(fā)明的組合物中他扎羅汀的濃度不高于
O.05%ff/ff,在保證療效的同時，降低了藥物皮膚刺激性的副作用。本發(fā)明所涉及的皮膚外用組合物中含有溶劑組分C。該溶劑組分選自硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15)酯其中的一種或兩種混合物，硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15)酯作為溶劑加熱融熔后溶解他扎羅汀，再進一步制備成外用乳膏劑。同時該溶劑成份具有抑制他扎羅汀結(jié)晶析出以及輔助乳化的效果，使本發(fā)明的組合物在低速攪拌工藝條件下即可制備成均勻細(xì)膩的乳膏劑，并且在儲存過程中不會出現(xiàn)油水分離和析晶的現(xiàn)象。本發(fā)明所述的硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15)酯屬于表面活性劑，除了具有增溶和輔助乳化的作用外，還可以通過對皮膚的脫脂作用和與角質(zhì)層中α -蛋白作用，使皮膚結(jié)構(gòu)變得疏松，有利于藥物透過皮膚角質(zhì)層到達(dá)病灶部位，提高藥物療效。本發(fā)明所涉及的皮膚外用組合物中含有溶劑組分C。穩(wěn)定性研究結(jié)果以及動物試驗研究結(jié)果表明，添加了該溶劑成份后，藥物的穩(wěn)定性更好、儲存過程不會析出他扎羅汀晶
5體，且不會出現(xiàn)油水分離的現(xiàn)象。尤為令人^(異的是，在動物痤瘡模型治療效果試驗中，含有溶劑組分的乳膏劑治療效果明顯優(yōu)于不含溶劑組分的乳膏劑。產(chǎn)生此效果的可能原因是，該溶劑組分具有增溶、抑晶以及輔助乳化的作用，使他扎羅汀藥物更有效地存在于油相中，并增加了藥劑與皮膚組織的相容性，提高了藥物與病灶部位的接觸。本發(fā)明所涉及的皮膚外用藥物組合物，其所述的藥物組合物含有他扎羅汀、克林霉素以及0/W乳劑型基質(zhì)，其每IOOOmg中含有
(I)他扎羅汀 O. lmg-0. 5mg。(2)克林霉素IOmg ;克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或鹽酸克林霉素。(3)溶劑組分C 20mg-50mg ;溶劑組分選自硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧酯其中的一種或其混合物。(4)油相基質(zhì)150_300mg ；油相基質(zhì)選擇液體石臘、白凡士林、十六醇、單硬脂酸甘油脂其中的一種或幾種混合；
(5)乳化劑30mg-60mg;乳化劑選自司盤-60或吐溫80的一種或兩種混合；
(6)保濕劑50-90mg;保濕劑選自甘油；
(7)穩(wěn)定劑O.l-5mg ;穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉；
(8)抑菌劑l_50mg;抑菌劑選自苯甲醇。(9) pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)水相pH值至5-6 ;pH值調(diào)節(jié)劑選自三乙胺。余量為純化水。本發(fā)明制備的復(fù)方他扎羅汀克林霉素乳膏在儲存過程中，穩(wěn)定性好，不會發(fā)生油水分離現(xiàn)象，他扎羅汀不會析出晶體。另外他扎羅汀的濃度低于O. 05%ff/ff,治療輕、中度痤瘡效果好，優(yōu)于他扎羅汀高濃度(O. l%ff/ff)的單方制劑，且副作用更小。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，其所述的藥物組合物為外用0/W乳膏，每IOOOmg中含有
(1)他扎羅汀O.5mg；
(2)克林霉素磷酸酯11.9mg (相當(dāng)于克林霉素IOmg)；
(3)硬脂酸聚烴氧(40)酯35mg；
(4)液體石臘70mg;
(5)白凡士林80mg；
(6)十六醇50mg；
(7)單硬脂酸甘油脂35mg;
(8)司盤60 20mg ；
(9)吐溫80 20mg ；
(10)甘油70mg ；
(11)依地酸二鈉Img；
(12)苯甲醇IOmg；
(13)三乙胺調(diào)節(jié)水相pH值至5-6。余量為純化水。在本發(fā)明另一個優(yōu)選實例中，其所述的組合物為外用0/W乳膏，每IOOOmg中含有(1)他扎羅汀O.3mg ；
(2)克林霉素磷酸酯11.9mg (相當(dāng)于克林霉素IOmg)；
(3)硬脂酸聚烴氧(40)酯35mg；
(4)液體石臘70mg;
(5)白凡士林80mg；
(6)十六醇50mg；
(7)單硬脂酸甘油脂35mg;
(8)司盤60 20mg ；
(9)吐溫80 20mg ；
(10)甘油70mg;
(11)依地酸二鈉Img；
(12)苯甲醇IOmg；
(13)三乙胺調(diào)節(jié)水相pH值至5-6。余量為純化水。本發(fā)明另一方面，提供了一種復(fù)方他扎羅汀克林霉素乳膏的制備方法，它包括步驟首先將溶劑組分C加熱至80°C融熔，將他扎羅汀溶解于溶劑組分中，形成溶解狀態(tài)；取油相基質(zhì)、油溶性乳化劑，80°C融熔保溫；混勻兩種溶液，得油相溶液。另取克林霉素(克林霉素磷酸酯或鹽酸克林霉素)、水溶性乳化劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑加純化水溶解，用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至5 6，80°C保溫；將水溶液以細(xì)流加入至油相中，邊加邊攪拌，直至冷凝至室溫，即得0/W乳膏劑。以下實施例主要是用于進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明人在研制復(fù)方他扎羅汀克林霉素乳膏過程中，通過大量探索和深入研究， 發(fā)現(xiàn)使用硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15)酯其中的一種或其混合物作為溶劑先將他扎羅汀溶解后再進一步制備成0/W水型乳膏劑，使用低速攪拌的工藝方式即可得到細(xì)膩、乳化均勻的乳膏劑，該乳膏劑儲存過程中穩(wěn)定，不會出現(xiàn)油水分離以及他扎羅汀析晶的現(xiàn)象。實施例I :復(fù)方他扎羅汀克林霉素乳膏
表I復(fù)方他扎羅汀克林霉素乳膏的處方表
權(quán)利要求
1.一種用于治療尋常痤瘡的外用藥物組合物，其特征在于每IOOOmg藥物組合物中含有(1)他扎羅汀O. lmg-0. 5mg ；(2)克林霉素IOmg;克林霉素可以是克林霉素磷酸酯或鹽酸克林霉素；(3)溶劑組分C20mg-50mg ;溶劑組分選自硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15) 酯其中的一種或其混合物；(4)油相基質(zhì)150-300mg；油相基質(zhì)選擇液體石臘、白凡士林、十六醇、單硬脂酸甘油脂其中的一種或幾種混合；(5)乳化劑30mg-60mg;乳化劑選自司盤-60或吐溫80的一種或兩種混合；(6)保濕劑50-90mg;保濕劑選自甘油；(7)穩(wěn)定劑O.l-5mg ;穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉；(8)抑菌劑l_50mg;抑菌劑選自苯甲醇；(9)pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)水相pH值至5-6，pH值調(diào)節(jié)劑選自三乙胺；余量為純化水，本發(fā)明制備工藝如下首先將溶劑組分C加熱至80°C融熔，將他扎羅汀溶解于溶劑組分中，形成溶解狀態(tài)；取油相基質(zhì)、油溶性乳化劑，80°C融熔保溫；混勻兩種溶液，得油相溶液，另取克林霉素、水溶性乳化劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑加純化水溶解，用三乙胺調(diào)節(jié)pH 值至5 6，80°C保溫；將水溶液以細(xì)流加入至油相中，邊加邊攪拌，直至冷凝至室溫，即得 0/W乳膏劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的藥物組合物，其特征在于每IOOOmg藥物組合物中含有(1)他扎羅汀O.5mg；(2)克林霉素磷酸酯11.9mg；(3)硬脂酸聚烴氧(40)酯35mg；(4)液體石臘70mg;(5)白凡士林80mg；(6)十六醇50mg；(7)單硬脂酸甘油脂35mg;(8)司盤60 20mg ；(9)吐溫80 20mg ；(10)甘油70mg；(11)依地酸二鈉Img；(12)苯甲醇IOmg；(13)三乙胺調(diào)節(jié)水相pH值至5-6；余量為純化水。
3.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的藥物組合物，其特征在于每IOOOmg藥物組合物中含有(1)他扎羅汀O.3mg ；(2)克林霉素磷酸酯11.9mg；(3)硬脂酸聚烴氧(40)酯35mg；(4)液體石臘70mg;(5)白凡士林SOmg；(6)十六醇50mg；(7)單硬脂酸甘油脂35mg;(8)司盤60 20mg ；(9)吐溫80 20mg ；(10)甘油70mg;(11)依地酸二鈉Img；(12)苯甲醇IOmg；(13)三乙胺調(diào)節(jié)水相pH值至5-6； 余量為純化水。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療尋常痤瘡的外用藥物組合物，所述藥物組合物含有第一藥理活性成份A為受體選擇性研制的新型維甲酸藥物,和第二藥理活性成份B的抗菌藥物，以及溶劑組分C的硬脂酸聚烴氧(40)酯或硬脂酸聚烴氧(15)酯。與普通乳膏劑相比，含有溶劑組分C的乳膏劑型在制備過程中更加易于乳化均勻；儲藏過程中物理性狀更加穩(wěn)定；使用過程中溶劑組分C增加藥劑與皮膚的相容性，提高了藥物與病灶部位的接觸，增加了藥物療效。
文檔編號A61K31/7056GK102600196SQ20121003832
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者付劼, 周海濱, 張新明 申請人:江蘇圣寶羅藥業(yè)有限公司