在水溶液中貯存穩(wěn)定的撲熱息痛制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及生產(chǎn)對于氧化穩(wěn)定的并且基于含水溶劑中的撲熱息痛的制劑的方法，包括如下步驟：(i)在反應(yīng)容器中將撲熱息痛溶解在含水溶劑中，所述含水溶劑包含為氯化鈉的等滲劑和為檸檬酸鈉的緩沖劑、具有65℃到95℃的溫度且具有5.0到6.0的pH，(ii)用惰性氣體如氮氣置換所述容器中的剩余空氣，并且將如此形成的溶液冷卻到低于38℃的溫度，(iii)在無機(jī)械攪拌下向所述溶液添加半胱氨酸鹽酸鹽，和(iv)在氮氣氣氛中封閉反應(yīng)容器并且機(jī)械攪拌所述溶液。本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)該方法制備的制劑。
【專利說明】在水溶液中貯存穩(wěn)定的撲熱息痛制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明的目的是生產(chǎn)包含撲熱息痛的可注射的含水溶液的新方法和基于該方法的制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]撲熱息痛(INN，對乙酰氨基酚或N-(4_羥基苯基)乙酰胺)是在醫(yī)院中廣泛使用的止痛劑和退熱劑。期望擁有該有效成分的有用穩(wěn)定液體藥物制劑，用于通過注射(injection)給藥,特別是用于靜脈內(nèi)輸注(infusion)。
[0003]已知撲熱息痛在水溶液中易經(jīng)歷水解以形成對氨基苯酚，所述對氨基苯酚本身易降解為醌亞胺(參見例如 J.E.Fairbrother, “Acetaminophen” in Analytical Profilesof Drug Substances, 1974年,第3卷,第1-109頁)。撲熱息痛的降解速率隨著提高溫度和光照而升高。該速率在pH為6的區(qū)域中最小(K.T.Koshy等，1961年，J.Pharm.Sc1.50，第 116-118 頁)。
[0004]添加緩沖劑和抗氧化劑或自由基清除劑(scavenger)以使溶液中的撲熱息痛穩(wěn)定是已知的實踐。
[0005]例如，W002/072 080描述了用于輸注的穩(wěn)定的撲熱息痛含水溶液，包括pH為5.5到
6.5的緩沖劑和選自抗壞血酸和帶有硫醇官能團(tuán)的衍生物的抗氧化劑。
[0006]EP0916347公開基于水和醇溶劑的混合物的撲熱息痛溶液，包括pH為5.5到5.6的緩沖劑和作為抗氧化劑的偏亞硫酸氫鹽。
[0007]EP0859329描述了脫氧方法，通過該脫氧方法使該含水溶劑通過鼓泡到惰性氣體如氮氣中而脫氧。
[0008]US2004/0054012也描述了脫氧方法，包括將惰性氣體如氮氣鼓泡通過該水溶液。
[0009]W02008/135601描述了使用高溫并且在無氧環(huán)境中制備的、用于輸注的撲熱息痛含水溶液。
[0010]一些現(xiàn)有技術(shù)的撲熱息痛的穩(wěn)定可注射溶液具有如下缺點:在生產(chǎn)過程中需要完全不存在氧氣。然而，氧氣顯示出非常容易溶解于水，使得必須保證所述溶液一旦被脫氧，隨后在生產(chǎn)過程中的每一個階段均不與大氣空氣接觸。因此，現(xiàn)有技術(shù)的方法需要相當(dāng)多的時間、護(hù)理、和使用專門的設(shè)備和/或方案。即使采用所有這些防范，也不能在所有制備步驟過程中保證完全不存在氧氣。在甚至痕量的氧氣的存在下，也可產(chǎn)生降解產(chǎn)物，該降解產(chǎn)物的量在產(chǎn)品貯存過程中增加，并且最終導(dǎo)致降低的保存限期。
[0011]考慮到現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明的主要目的是提供用于撲熱息痛的含水制劑的配方和方法，其可特別地以長期穩(wěn)定的可注射配制物使用，其解決了所述問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的一個實施方式涉及生產(chǎn)對于氧化穩(wěn)定的并且基于含水溶劑中的撲熱息痛的制劑的方法，包括如下步驟:[0013](i)在反應(yīng)容器中將撲熱息痛溶解在含水溶劑中，所述含水溶劑包含為氯化鈉的等滲劑和為檸檬酸鈉的緩沖劑、具有65°C到95°C的溫度且具有5.0到6.0的pH，
[0014](ii)用惰性氣體如氮氣置換所述容器中的剩余空氣，并且將如此形成的溶液冷卻到低于38°C的溫度，
[0015](iii)在無機(jī)械攪拌下向所述溶液添加半胱氨酸鹽酸鹽，和
[0016](iv)在氮氣氣氛中封閉反應(yīng)容器并且機(jī)械攪拌所述溶液。
[0017]含水溶劑和/或溶液可不用惰性氣體吹洗。惰性氣體可是氮氣或氦氣。含水溶劑可具有70°C到90°C并且優(yōu)選80°C到85°C的溫度。含水溶劑可具有5.6到5.7并且優(yōu)選5.5的pH。所述撲熱息痛可以0.25到2%(w/v)的量存在于最終溶液中。氯化鈉可以0.5到0.9%(w/v)的量存在于最 終溶液中。檸檬酸鈉可以0.05到0.09%(w/v)的量存在于最終溶液中。檸檬酸鈉可是無水、一水合、脫水或三水合檸檬酸一鈉。撲熱息痛可在無機(jī)械攪拌下在步驟(i)中添加到含水溶劑中?？稍诓襟E(ii)中通過惰性氣體如氮氣置換容器中的剩余空氣之后，攪動所述溶液。步驟(iv)中的溶液隨后可過濾，之后包裝到一個或多個小瓶中之前。該小瓶可在真空下封閉。
[0018]本發(fā)明的另一實施方式涉及對于氧化穩(wěn)定的并且基于含水溶劑中的撲熱息痛的制劑，包括:
[0019]-0.25% 到 2%(w/v)的撲熱息痛，
[0020]-0.5% 到 0.9% (w/v)的氯化鈉，
[0021]-0.05% 到 0.09% (w/v)的一水合檸檬酸一鈉，
[0022]-0.015%到0.035%(w/v)的一水合半胱氨酸鹽酸鹽，和
[0023]-注射用水(waterfor injection),
[0024]其中所述制劑的最終pH為5.0到6.0。
[0025]注射用水可不通過用惰性氣體鼓泡而脫氣。該制劑可根據(jù)下文所描述的方法制備。
【具體實施方式】
[0026]除非另有定義，在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常理解的意思相同的意思。在本文中引用的所有出版物都通過引用并入本文。本文中所引用的所有美國專利和專利申請以其全部內(nèi)容(包括附圖)通過引用并入本文。
[0027]整個本申請中，術(shù)語“約”用于表示包括確定該數(shù)值所使用的設(shè)備或方法的誤差標(biāo)準(zhǔn)偏差的數(shù)值。
[0028]通過端點列舉的數(shù)值范圍包括全部整數(shù)和在合適的情況下包括包含在該范圍內(nèi)的分?jǐn)?shù)(例如I到5，當(dāng)指例如物品的數(shù)目時可包括1、2、3、4，并且當(dāng)指例如濃度時，還可包括1.5、2、2.75和3.80)。列舉的端點還包括端點值本身(例如從1.0到5.0包括1.0和
5.0)。
[0029]整個說明書中提及“一個實施方式”或“實施方式”指:結(jié)合該實施方式描述的特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性被包括在本發(fā)明的至少一個實施方式中。因此，在整個說明書的多個位置出現(xiàn)的措辭“在一個實施方式中“或“在實施方式中”不必均指相同的實施方式，但是可指相同的實施方式。而且，在一個或多個實施方式中，特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性可以任何合適的方式結(jié)合，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員從本公開內(nèi)容中將是清楚的。而且，雖然一些在本文中描述的實施方式包括一些特征，但是不包括包含于其它實施方式中的其它特征，但是不同實施方式的特征的組合應(yīng)該落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且形成不同的實施方式，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的。例如，在所附的權(quán)利要求書中，任何所要求的實施方式可以任何組合使用。
[0030]本文中所使用的術(shù)語“包括(comprising, comprises, comprised of)” 與“包含(including, includes) ” 或“含有(containing, contains) ” 是同義的，和是包容的(inclusive)或開放的，并且未排除額外的、未列舉的單元、要素或方法步驟。將理解:本文中所使用的術(shù)語“包括”和“包含”包括術(shù)語“由...組成”。
[0031 ] 本發(fā)明在第一方面提供對于氧化穩(wěn)定的并且基于含水溶劑中的撲熱息痛的液體制劑。該制劑其特征在于:使撲熱息痛在含水溶劑中混合，所述含水溶劑從一開始就具有：65°C到95°C、優(yōu)選80°C到85°C的溫度。所述含水溶劑的pH為5.0到6.0。含水溶劑優(yōu)選不通過惰性氣體如氮氣吹洗或鼓泡進(jìn)行預(yù)先脫氣。在氮氣氣氛下，隨后將所述溶液冷卻到低于38 °C的溫度，優(yōu)選低于38 °C并且等于或大于5 °C、I (TC、15 °C、20°C、25 °C或30°C之后，在無機(jī)械攪拌下添加半胱氨酸鹽酸鹽。所述添加優(yōu)選是快速的。隨后在氮氣氣氛中攪拌所述混合物，以獲得本發(fā)明的制劑。
[0032]因此,本發(fā)明在第一方面提供生產(chǎn)對于氧化穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法,包括如下步驟:
[0033]i)在反應(yīng)容器中將撲熱息痛溶解在含水溶劑中，所述含水溶劑具有65°C到95°C、優(yōu)選80°C到85°C的溫度并且具有5.0到6.0的pH，
[0034]ii)通過惰性氣體如氮氣置換所述容器中的剩余空氣，并且將如此形成的溶液冷卻到低于38 °C的溫度，
[0035](iii)在無機(jī)械攪拌下向所述溶液添加半胱氨酸鹽酸鹽，和
[0036](iv)在氮氣氣氛中封閉反應(yīng)容器并且對所述溶液進(jìn)行機(jī)械攪拌。
[0037]作為所述方法的結(jié)果，提供了對于氧化穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑。
[0038]本發(fā)明還涉及可通過本發(fā)明的方法獲得的液體制劑。
[0039]在第二方面，本發(fā)明提供通過以下步驟可獲得的對于氧化穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑:
[0040]i)在反應(yīng)容器中將撲熱息痛溶解在含水溶劑中，所述含水溶劑具有65°C到95°C、優(yōu)選80°C到85°C的溫度并且具有5.0到6.0的pH。
[0041]ii)通過惰性氣體如氮氣置換所述容器中的剩余空氣，并且將如此形成的溶液冷卻到低于38 °C的溫度，
[0042](iii)在無機(jī)械攪拌下向該溶液添加半胱氨酸鹽酸鹽，和
[0043](iv)在氮氣氣氛中封閉反應(yīng)容器并且對所述溶液進(jìn)行機(jī)械攪拌。
[0044]因而，用于生產(chǎn)本文限定的制劑的根據(jù)本發(fā)明的該方法包括:使用特征為從一開始就具有高溫(65°C到95°C，優(yōu)選80°C到85°C )的含水溶劑，冷卻步驟(至低于38°C )和添加半胱氨酸鹽酸鹽。在無機(jī)械攪拌如攪動或搖動下添加半胱氨酸鹽酸鹽。優(yōu)選迅速添加。上述步驟順序進(jìn)行。應(yīng)該理解為:可存在額外的插入步驟。例如，步驟iv)中提到的溶液可是步驟iii)中的溶液；但是在步驟iii)和步驟iv)之間可以存在其它步驟，如溫度變化。[0045]在實施方式中，本發(fā)明涉及本文所限定的制劑和方法，其中所述含水溶劑從一開始就具有65°C到95°C、優(yōu)選70°C到90°C、最優(yōu)選80°C到85°C的溫度。
[0046]在另一實施方式中，本發(fā)明涉及如本文所限定的制劑和方法，其中所述含水溶劑具有5.0到6.0、或5.6到5.7、并且優(yōu)選約5.5的pH。
[0047]在又一個實施方式中，本發(fā)明涉及如本文所限定的制劑和方法，其中所述含水溶劑包含水、等滲劑和緩沖劑。所述水優(yōu)選注射用水。注射用水優(yōu)選不用惰性氣體如氮氣或氦氣吹洗以除去或減少溶解的氧氣。所述含水溶劑優(yōu)選不用惰性氣體如氮氣或氦氣吹洗以除去或減少溶解的氧氣。[0048]含水溶劑可通過在65°C至95°C、優(yōu)選在70°C到90°C、最優(yōu)選80°C到85°C的溫度下向容器添加注射用水，添加等滲劑(例如氯化鈉)和緩沖劑(例如檸檬酸鈉)來制備。所述添加優(yōu)選是快速的。等滲劑和緩沖劑在無機(jī)械攪拌下添加。隨后用惰性氣體(例如氮氣或氦氣)置換容器中的空氣。優(yōu)選地，隨后在惰性氣體的壓力下封閉所述容器并且放置。如此形成的混合物隨后在惰性氣體的壓力下進(jìn)行機(jī)械攪拌。機(jī)械攪拌可進(jìn)行約5分鐘。
[0049]本發(fā)明進(jìn)一步提供如本文所限定的制劑和方法，其中撲熱息痛在最終制劑中存在的量(w/v)為0.25%,0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.25至2%，優(yōu)選為約1%。
[0050]撲熱息痛優(yōu)選在無機(jī)械攪拌下添加到含水溶劑中。該添加優(yōu)選是快速的。隨后用惰性氣體(例如氮氣或氦氣)置換容器中的空氣。優(yōu)選地，隨后在惰性氣體的壓力下封閉所述容器，并且放置。如此形成的混合物隨后在惰性氣體的壓力下進(jìn)行機(jī)械攪拌。機(jī)械攪拌可進(jìn)行約5分鐘。在該時間過程中，可使所述容器冷卻到步驟(ii)所限定的溫度。
[0051]為了提高撲熱息痛液體制劑的穩(wěn)定性，并因此克服上述缺點，本發(fā)明提供這樣的方法和制劑，其避免在一開始就使含水溶劑中的氧氣減到最小，而通過控制溫度的制備而除去或減少氧氣，其中在冷卻到小于38°C，優(yōu)選小于38°C且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、或30°C的溫度之前，溫度初始設(shè)置并且維持在65°C至95°C內(nèi)、優(yōu)選在80°C至85°C內(nèi)，并且在所述冷卻步驟之后添加半胱氨酸鹽酸鹽。因此本發(fā)明在第一方面提供基于撲熱息痛的對于氧化穩(wěn)定的液體制劑，同時所述制劑能保存延長的時間，其特征在于:所述撲熱息痛在具有65°C到95°C、優(yōu)選80°C到85°C的溫度和5.0到6.0的pH的含水溶劑中混合，將所述溶液冷卻到小于38°C、優(yōu)選小于38°C并且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C或30°C的溫度，并且在無機(jī)械攪拌下添加半胱氨酸鹽酸鹽。
[0052]不必要從一開始就用惰性氣體如氮氣或氦氣對含水溶劑進(jìn)行吹洗或鼓泡。如在現(xiàn)有技術(shù)中所理解的，用惰性氣體如氮氣或氦氣吹洗除去或減少溶解的氧氣。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，用于步驟i)的含水溶劑不用惰性氣體如氮氣進(jìn)行吹洗或鼓泡。在步驟i)之前可不存在含水溶劑的吹洗，或在步驟i)過程中可不存在含水溶劑的吹洗，或在步驟i)之后可不存在如此形成的溶液的吹洗。優(yōu)選地，在步驟i)之前、過程中和之后不存在吹洗。在添加撲熱息痛之后和在添加半胱氨酸鹽酸鹽之后，用氮氣置換反應(yīng)容器中的空氣。氮氣優(yōu)選加壓。最后，小瓶的裝填和包裝也可在添加惰性氣體如氮氣的條件下發(fā)生。最終溶液可包括痕量的溶解的氧氣。盡管這樣，撲熱息痛仍然對于延長的時間是抗降解的。
[0053]本發(fā)明涉及如本文所限定的制劑和方法，其中所述含水溶劑包含水、等滲劑和緩沖劑。含水溶劑可具有或可不具有低濃度的溶解的氧氣，即，不需要用惰性氣體如氮氣吹洗含水溶劑。
[0054]緩沖劑可選自檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑、碳酸氫鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑和醋酸鹽緩沖劑，優(yōu)選選自檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑或這些緩沖劑的混合物。最優(yōu)選地，所述緩沖劑是檸檬酸一鈉(C3H4OH (COOH) 2C00Na)。檸檬酸一鈉可是無水的、或可是一水合物、二水合物或三水合物。
[0055]有利地，檸檬酸鹽緩沖劑的使用避免對于使用堿(例如NaOH)和/或酸(例如HCl)的PH調(diào)節(jié)的需求。因此，該方法可沒有使用堿(例如NaOH)和/或酸(例如HCl)的pH調(diào)節(jié)步驟。該制劑可沒有堿(例如NaOH)和/或酸(例如HCl)。
[0056]在最終制劑中，緩沖劑尤其是檸檬酸一鈉的量(w/v)可為0.05%、0.07%、0.1%、0.15%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.05%至0.1%，優(yōu)選為約0.07%。緩沖劑:撲熱息痛(例如檸檬酸鈉:撲熱息痛)的質(zhì)量比(w/w)優(yōu)選為0.05到0.1:1，優(yōu)選地 0.07:1。
[0057]當(dāng)緩沖劑是無水檸檬酸一鈉時，在最終制劑中的量(w/v)可是0.04%、0.05%、0.06%,0.07%,0.09%,0.10%,0.14%,0.15%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.05%到0.1%,優(yōu)選地約0.06%ο 一水合檸檬酸一鈉:撲熱息痛的質(zhì)量比(w/w)例如優(yōu)選為0.04 IlJ 0.8:1,優(yōu)選地約 0.06:1ο
[0058]當(dāng)緩沖劑是一水合檸檬酸一鈉時，在最終制劑中的量(w/v)可是0.05%,0.07%、0.10%,0.15%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.05%到0.1%，優(yōu)選地約0.07%。一水合檸檬酸一鈉:撲熱息痛的質(zhì)量比(w/w)例如優(yōu)選為0.05到0.1:1,優(yōu)選約0.07:1。
[0059]當(dāng)緩沖劑是二水合檸檬酸一鈉時，在最終制劑中的量(w/v)可是0.05%、0.08%、0.010%,0.11%,0.15%、0.16%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.05%到0.1%，優(yōu)選地約0.08%。一水合檸檬酸一鈉:撲熱息痛的質(zhì)量比(w/w)例如優(yōu)選為0.05到0.1:1，優(yōu)選約 0.08:1。
[0060]當(dāng)緩沖劑是三水合檸檬酸一鈉時，在最終制劑中的量(w/v)可是0.05%,0.06%、0.07%,0.08%,0.10%,0.12%、0.15%、0.17%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.05%到0.1%，優(yōu)選地約0.08%。一水合檸檬酸一鈉:撲熱息痛的質(zhì)量比(w/w)例如優(yōu)選為0.05 到 0.1:1，優(yōu)選約 0.08:1。
[0061]優(yōu)選地，檸檬酸鈉:撲熱息痛的摩爾比是0.455:1。檸檬酸鈉優(yōu)選檸檬酸一鈉無水物，一水合物、二水合物或三水合物。
[0062]用于注射的本發(fā)明的制劑進(jìn)一步包括等滲劑，用于形成在生理鹽水的滲透壓力附近的滲透壓力。在本文中也作為等滲劑提及的等滲劑可是多元醇、糖、具有2到10個碳原子的直鏈或環(huán)狀葡萄糖醇，所述葡萄糖醇選自甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖和甘油。該等滲劑可選自氯化鈉和葡萄糖。優(yōu)選的等滲劑是氯化鈉。在最終制劑中，等滲劑尤其是氯化鈉的量(w/v)可是0.5%、0.7%、1%、1.5%，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選
0.5%到1%,優(yōu)選地約0.7%ο等滲劑:撲熱息痛(例如氯化鈉:撲熱息痛)的質(zhì)量比(w/w)優(yōu)選為0.5到1:1，優(yōu)選為0.6到0.8:1，優(yōu)選為0.7:1。
[0063]在優(yōu)選實施方式中，所述含水溶劑包含水、等滲劑和緩沖劑，其中等滲劑是氯化鈉并且緩沖劑是檸檬酸鈉。優(yōu)選地，在最終制劑中檸檬酸鈉的量為約0.07%(w/v)，并且在最終制劑中氯化鈉的量是0.7%(w/v)。更特別地，無水檸檬酸一鈉的量優(yōu)選為約0.06%,或一水合檸檬酸一鈉的量優(yōu)選為約0.07%,或二水合檸檬酸一鈉的量優(yōu)選為約0.08%,或三水合檸檬酸一鈉的量優(yōu)選為約0.08%ο
[0064]在所述條件下將半胱氨酸鹽酸鹽添加到撲熱息痛溶液中以作為抗氧化劑。半胱氨酸鹽酸鹽優(yōu)選為一水合物。在將該溶液冷卻到小于38°C，優(yōu)選小于38°C并且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、或30°C的溫度之后添加半胱氨酸鹽酸鹽；優(yōu)選地，在這樣的冷卻之后立即添加。該添加優(yōu)選是快速的。冷卻可是或不是主動的，如包括冷卻裝置。優(yōu)選地，將該溶液靜置冷卻到環(huán)境溫度。在無機(jī)械攪拌如攪動或搖動下添加半胱氨酸鹽酸鹽，以防止氧氣進(jìn)入該溶液。
[0065]在添加半胱氨酸鹽酸鹽之后，隨后用惰性氣體(例如氮氣或氦氣)置換所述容器中的空氣。優(yōu)選地，隨后在惰性氣體的壓力下封閉所述容器，并且放置。如此形成的混合物隨后在惰性氣體的壓力下進(jìn)行機(jī)械攪拌。機(jī)械攪拌可進(jìn)行約5分鐘。優(yōu)選地，在機(jī)械攪拌過程中，將該溶液靜置冷卻到環(huán)境溫度。
[0066]半胱氨酸鹽酸鹽:撲熱息痛的質(zhì)量比(w/w)是0.010到0.040:1，優(yōu)選0.020到0.030:1,優(yōu)選0.025:1。例如，在如本文所限定的制劑和方法中，半胱氨酸鹽酸鹽在最終制劑中的存在量為 0.010%, 0.015%, 0.020%, 0.025%, 0.030%, 0.035%, 0.040%, 0.050%、0.075%(w/v)，或任何兩個上述數(shù)值之間的范圍內(nèi)的數(shù)值，優(yōu)選0.015%到0.05，優(yōu)選為約0.025% (w/v)。
[0067]在步驟iv)之后，將所獲得的溶液過濾。典型地，過濾在過濾單元中發(fā)生。過濾步驟可不進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)。優(yōu)選在小于38°C的溫度下發(fā)生。為此可采取預(yù)防措施，以用惰性氣體如氮氣置換過濾單元中的空氣，該氣體最后在壓力下施加到過濾單元，以驅(qū)動溶液穿過過濾膜。最后，小瓶的裝填和包裝也可在添加惰性氣體如氮氣的條件下發(fā)生。所述小瓶可在真空下封閉。這些瓶子隨后在121°C下消毒15分鐘。
[0068]本發(fā)明的制劑通常如下制備。首先，通過在5到6的pH下并且優(yōu)選在約5.5的PH下將適用于注射的水(WFI)、緩沖劑和等滲劑混合到一起來制備含水溶劑或溶液。任選地，可存在一種或多種其它可與水混溶的溶劑和/或表面活性劑。然后，在反應(yīng)容器中，將撲熱息痛混合到含水溶劑中，該溶劑具有65°C到95°C，優(yōu)選80°C到85°C的溫度。在添加撲熱息痛之后，用氮氣取代反應(yīng)容器中的空氣，并且在氮氣壓力下放置。攪動該反應(yīng)。將該溶液冷卻到小于38 °C，優(yōu)選小于38 °C并且等于或大于5 °C、I (TC、15 °C、20°C、25 °C、或30°C的溫度。一旦冷卻，在無機(jī)械攪拌下添加一水合半胱氨酸鹽酸鹽。封閉該反應(yīng)容器，在使用過濾的(優(yōu)選使用0.22 μ m過濾器過濾)氮氣的氮氣氣氛下放置，并且進(jìn)行機(jī)械攪拌。該溶液的pH為5.0到5.0，優(yōu)選5.4到5.6。
[0069]本發(fā)明還涉及可經(jīng)由該方法獲得的如上所限定的制劑。
[0070]該方法的重要優(yōu)點包括:將撲熱息痛混合到具有65°C到95°C、優(yōu)選80°C到85°C的溫度的含水溶劑中，將如此形成的溶液冷卻到小于38°C，優(yōu)選小于38°C并且等于或大于5 °C、10°C、15 °C、20°C、25 °C或30°C的溫度，和在無機(jī)械攪拌下添加半胱氨酸鹽酸鹽。不需要使用例如氮氣吹洗含水溶劑的氧氣。實際上，在所有制備步驟如溶液的過濾過程中和在填充到小瓶過程中，都不能保證完全不存在氧氣。在存在甚至痕量氧氣的條件下，可產(chǎn)生兩種降解產(chǎn)物:[0071]-由于在消毒過程中的熱作用，可形成撲熱息痛的二聚物。該二聚物是降解產(chǎn)物。在該產(chǎn)品的貯存期間，該二聚物也顯著增加。
[0072]-在產(chǎn)品的貯存期間還產(chǎn)生撲熱息痛通過氧化的其它未知的降解產(chǎn)物。
[0073]由于步驟，特別是所述溫度、冷卻和半胱氨酸的組合，在消毒過程中避免了二聚物的形成，并且還避免了在貯存過程中其含量的增加。因此，本發(fā)明的制劑在如下范圍內(nèi)與現(xiàn)有技術(shù)中的那些不同:提高了穩(wěn)定性，避免了二聚物形成和其它雜質(zhì)的形成。由此，提高了該產(chǎn)品的保存限期。
[0074]作為抗氧化劑的半胱氨酸鹽酸鹽避免撲熱息痛通過氧化的未知降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。其在小于38 V，優(yōu)選小于38 V并且等于或大于5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、或30°C的溫度下添加，以避免半胱氨酸鹽酸鹽在較高溫度下的降解。
[0075]與常規(guī)使用的緩沖體系如磷酸鹽比較，使用檸檬酸鈉作為緩沖劑進(jìn)一步延長保存限期。
[0076]本發(fā)明在以下實施例中進(jìn)行更詳細(xì)的描述，這些實施例是以非限制性說明給出的。在這些實施例中，溫度是室溫或用攝氏溫度表示，并且壓力是大氣壓力。使用的水和所有試劑均是可注射等級的。
[0077]而且，所有實施例形成本發(fā)明不可分割的部分，就像包括該實施例的該說明書的任何特征(所述特征相對于任何現(xiàn)有技術(shù)而言是新的)，是以一般特性而不是以實施例的具體特征的形式。
[0078]實施例
[0079]1.本發(fā)明液體藥物制劑 的制備
[0080]通過將撲熱息痛混合到注射用水、緩沖劑(檸檬酸一鈉H2O)和等滲劑(氯化鈉)的溶液中，過濾并且填充玻璃小瓶或瓶子而制備制劑。然后可將這些瓶子在121°C下消毒15分鐘。
[0081]制劑I
【權(quán)利要求】
1.生產(chǎn)對于氧化穩(wěn)定的并且基于含水溶劑中的撲熱息痛的制劑的方法，包括如下步驟: (i)在反應(yīng)容器中將撲熱息痛溶解在含水溶劑中，所述含水溶劑包含為氯化鈉的等滲劑和為檸檬酸鈉的緩沖劑、具有65°C到95°C的溫度且具有5.0到6.0的pH， (ii)用惰性氣體如氮氣置換所述容器中的剩余空氣，并且將如此形成的溶液冷卻到低于38 °C的溫度， (iii)在無機(jī)械攪拌下向所述溶液添加半胱氨酸鹽酸鹽，和 (iv)在氮氣氣氛中封閉反應(yīng)容器并且機(jī)械攪拌所述溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述含水溶劑和/或溶液不用惰性氣體吹洗。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述惰性氣體是氮氣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的方法，其中所述含水溶劑具有70°C到90°C、優(yōu)選80°C到85°C的溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項的方法，其中所述含水溶劑具有5.6到5.7、優(yōu)選5.5的pH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項的方法，其中撲熱息痛以0.25%到2%(w/v)的量存在于最終溶液中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6 中任一項的方法，其中氯化鈉以0.5%到0.9%(w/v)的量存在于最終溶液中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項的方法，其中檸檬酸鈉以0.05%到0.09%(w/v)的量存在于最終溶液中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項的方法，其中檸檬酸鈉是無水、一水合、二水合或三水合檸檬酸一鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項的方法，其中半胱氨酸鹽酸鹽是一水合物形式，并且以0.015%到0.035%(w/v)的量存在于最終溶液中。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項的方法，其中在無機(jī)械攪拌下向步驟(i)中的含水溶劑添加撲熱息痛。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項的方法，其中在步驟(ii)中通過惰性氣體如氮氣置換容器中的剩余空氣之后，攪動所述溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一項的方法，其中將步驟(iv)中的溶液隨后過濾，之后包裝在一個或多個小瓶中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述小瓶在真空下封閉。
15.對于氧化穩(wěn)定的并且基于含水溶劑中的撲熱息痛的制劑，包括: -0.25%到2%(w/v)的撲熱息痛， -0.5%到0.9% (w/v)的氯化鈉， -0.05%到0.09% (w/v)的一水合檸檬酸一鈉， -0.015%到0.035% (w/v)的一水合半胱氨酸鹽酸鹽，和 -注射用水， 其中該制劑的最終pH為5.0到6.0。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中注射用水未通過用惰性氣體鼓泡而脫氣。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的 制劑，根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一項的方法制備。
【文檔編號】A61K9/00GK103476395SQ201180069996
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月10日
【發(fā)明者】K.阿爾丹達(dá)奇亞塔西 申請人:尼奧根公司