專利名稱：酰胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的酰胺衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及經(jīng)活化淋巴細(xì)胞增殖的抑制齊U，其包括作為活性成分的新的酰胺衍生物或其可藥用鹽，或者所述酰胺衍生物或其可藥用鹽的溶劑合物。本發(fā)明涉及有用的酰胺化合物及其醫(yī)學(xué)用途，所述酰胺化合物能夠通過抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(尤其是產(chǎn)生白介素17(下文也稱作“IL-17”))來預(yù)防或治療自身免疫病和炎性/變應(yīng)性疾病。
背景技術(shù)：
自身免疫病被認(rèn)為是由胸腺中自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的不完全去除所誘導(dǎo)的。在它們之中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(下文也稱作“RA”)是進(jìn)行性炎性疾病，其為由于未知原因的關(guān)節(jié)疼.腫脹.炎癥全身擴(kuò)散，以及隨后隨著這些病癥持續(xù)而加重的關(guān)節(jié)畸形.破壞，并最終引起身體殘疾。RA的 主要病理狀況是滑膜和構(gòu)成滑膜的滑膜細(xì)胞增殖，其逐漸影響周圍的軟骨.骨，從而造成關(guān)節(jié)的破壞和畸形。已經(jīng)證實(shí)誘導(dǎo)該疾病的IL-17和IL-15在RA患者的滑液中濃度較高，并且已經(jīng)顯示參與炎癥、骨破壞(非專利文獻(xiàn)I)。還報(bào)道在II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，與野生型小鼠相比，IL-17缺陷小鼠中關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率顯著降低(非專利文獻(xiàn)2)，并且在給II型膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型預(yù)防性或治療性地施用抗小鼠IL-17中和抗體后，關(guān)節(jié)炎評分顯著降低(非專利文獻(xiàn)3)，等。IL-17活化滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子或趨化因子(例如，IL-UTNF-Y和破骨細(xì)胞分化因子(RANKI))的產(chǎn)生。另外，已認(rèn)為它參與誘導(dǎo)來自這些細(xì)胞的溶膠原酶，從而誘導(dǎo)關(guān)節(jié)破壞(非專利文獻(xiàn)4)。因此，認(rèn)為IL-17與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之外，已經(jīng)認(rèn)識到在多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、炎性腸病、移植排斥、哮喘等中IL-17的產(chǎn)生和表達(dá)提高(非專利文獻(xiàn)5)。還已經(jīng)報(bào)道在EAE模型中，與野生型小鼠相比，IL-17缺陷小鼠中小鼠實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)病顯著降低(非專利文獻(xiàn)6)，并且在TNBS誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型中，IL-17R缺陷小鼠中腸的炎癥也有所降低(非專利文獻(xiàn)7)。另外，在三硝基氯苯誘導(dǎo)的接觸型超敏反應(yīng)、甲基化胎牛血清白蛋白誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)和卵清蛋白誘導(dǎo)的反應(yīng)性氣道疾病中，IL-17缺陷小鼠的每種反應(yīng)與野生型小鼠相比也有所降低(非專利文獻(xiàn)8)。這些事實(shí)表明IL-17還參與自身免疫病和炎性/變應(yīng)性疾病，例如多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、炎性腸病。因此，認(rèn)為對T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17進(jìn)行控制可用于預(yù)防或治療自身免疫病和炎性/變應(yīng)性疾病，例如多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、炎性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如上所述，已表明由T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17密切地參與包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種自身免疫病和炎性/變應(yīng)性疾病。因此，認(rèn)為控制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的化合物將表現(xiàn)出對預(yù)防或治療多種自身免疫病和炎性/變應(yīng)性疾病的顯著作用。已知環(huán)孢霉素是控制產(chǎn)生IL-17的化合物(非專利文獻(xiàn)9、10)。環(huán)孢霉素通過與細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合蛋白親環(huán)蛋白( '> 々口 7才1J >，cyclopholin)形成復(fù)合物來抑制I丐依賴磷酸酶(力A '> 二二一 I) >，calcineurin)的活化。結(jié)果，IL-2等的轉(zhuǎn)錄因子NF-AT通過脫磷酸化向細(xì)胞核的運(yùn)輸被抑制，并且抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。已經(jīng)認(rèn)識了對自身免疫病的治療作用，但是副作用如腎病變也被視為問題。因?yàn)樾枰L期施用，所以尤其是在RA領(lǐng)域等一直特別期望表現(xiàn)出更顯著的治療作用和較少副作用的用于自身免疫病的治療劑。另一方面，在非專利文獻(xiàn)11和專利文獻(xiàn)I至4中已報(bào)道了具有抗淋巴細(xì)胞增殖作用的具體酰胺衍生物，但是它們具有與本發(fā)明不同的結(jié)構(gòu)。在專利文獻(xiàn)5至7中，未提到抗淋巴細(xì)胞增殖的作用，并且報(bào)道了具有與本發(fā)明不同結(jié)構(gòu)的化合物。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)[專利文獻(xiàn)]:[專利文獻(xiàn)l]W000/047558[專利文獻(xiàn)2]W002/012189[專利文獻(xiàn) 3]JP-A-2002_338537[專利文獻(xiàn)4]W004/002948[專利文獻(xiàn)5]W007/060140[專利文獻(xiàn)6]W008/099221[專利文獻(xiàn)7]TO08/141976[非專利文獻(xiàn)]:[非專利文獻(xiàn) 1]J.1mmunol, vol.164，pp.2832-2838，2000[非專利文獻(xiàn) 2]J.1mmunol, vol.171，pp.6173-6177，2003[非專利文獻(xiàn) 3] Arithritis&Rheum.vol.50, pp.650-659, 2004[非專利文獻(xiàn) 4]Current Opinion in Investigtional Drugs, vol.4,pp.572-577,2003[非專利文獻(xiàn) 5] Clinical and Experimental Tmmunol.vol.148, pp.32-46,2007[非專利文獻(xiàn) 6] J.1mmunol, vol.177，pp.566-573，2006[非專利文獻(xiàn) 7] Inflamm.Bowel Dis.vol.12，pp.382-388, 2006[非專利文獻(xiàn) 8] Immunity vol.17，pp.375-387，2002[非專利文獻(xiàn) 9] Tmmunol Lett.vol.108, pp.88-96, 2007[非專利文獻(xiàn) 10] Cytokine vol.42，pp.345-352，2008[非專利文獻(xiàn) ll]Letters in Drug Design&Discovery, vol.5, pp.292-296,2008發(fā)明概述本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明要解決的問題是提供可用于預(yù)防或治療與IL-17之產(chǎn)生相關(guān)的疾病的酰胺衍生物或其可藥用鹽或者所述衍生物或其可藥用鹽的溶劑合物以及IL-17之產(chǎn)生的抑制劑。解決問題的方式本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究以期解決上述問題，隨后發(fā)現(xiàn)特定的酰胺衍生物可達(dá)到期望的目的，例如抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17和避免hERG抑制活性的典型毒性，并且實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明涉及以下酰胺衍生物或其可藥用鹽，或者所述酰胺衍生物或其可藥用鹽的溶劑合物，以及它們的用途。本發(fā)明涉及藥物，特別是涉及能夠通過控制或抑制白介素17(IL_17)來預(yù)防或治療自身免疫病和炎性/變應(yīng)性疾病的有用的酰胺化合物，及其醫(yī)學(xué)用途。(I)以下通式⑴的酰胺衍生物或其可藥用鹽:
權(quán)利要求
1.以下通式(I)的酰胺衍生物或其可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中Het1是選自以下的基團(tuán):噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基或吲哚基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中Y和Z是C-R7。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中X是C-R5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中Het2是芳基或雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中通式
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，其中 通式
8.選自以下的化合物或其可藥用鹽: N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[1-氰基-4-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-1-(3，5- 二氯批啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[1-氰基-4-(3-羥基吡咯烷-1-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-氰基-4-甲氧基環(huán)己基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-(4-甲基苯基)-1Η_吡唑_4_甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶_3_基} _1-[5_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[1-羥基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(4-氯苯基)-N- [6- (1-氰基-4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(1-氰基-4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(l-氰基-4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； 1-(4-叔丁基苯基)-N-[6-(4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(4-羥基環(huán)己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4 -甲酰胺； N-{6-[1-氰基-4-(2-羥基乙氧基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(8-氰基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-(6-{1-氰基-4-[N-(2，2- 二甲基丙酰基)-N-甲氨基]環(huán)己烷_1_基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-氰基-4-(N-異丁酰基-N-甲氨基)環(huán)己烷-1-基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-氰基-4-(3-羥基吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- {6-[1-氰基-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基} -5-異丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(1-氰基-4-乙氧基環(huán)己-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-Ν-[6-(1-羥基環(huán)己烷-4-基)_5_甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-Ν-[6-(1-羥基環(huán)己烷-4-基)_5_甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(1-氟-4-羥基環(huán)己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(4-羥基環(huán)己烷-1-基)吡啶-3-基]-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和 N-[6-(1-氰基-4-乙基-4-羥基環(huán)己烷-1-基)吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
9.選自以下的化合物或其可藥用鹽: ^{6-[1-1-氰基-(:-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶_3_基}_5_甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(甲氧基甲氧基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺； 反式-5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(嗎啉-4-基 )環(huán)己基]吡啶-3-基}-1-(3，5_ 二氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 順式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}_5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 順式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 順式-N-{6-[4-氰基-1-(2-甲基四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(3-羥基吡咯烷_1_基)環(huán)己基]吡啶_3_基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- {6- [r-Ι-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- {6- [r-Ι-氰基-c-4-甲氧基環(huán)己基]吡啶-3-基} -5-甲基-1- (4-甲基苯基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； 1-[5-氯-3-氟吡啶-2-基]-5_甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基} -1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶_3_基} _1-[5_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； (R)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； (S)-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- [6- (4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基]-5-甲基-1- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基} -1H-吡唑-4-甲酰胺；l-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5_甲基-N-[5-甲基-6-(4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基異丙基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； ^{6-[1-1-羥基-(:-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(l-氰基-4-氧代環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(4-氯苯基)-N-[6- (r-Ι-氰基-c-4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-批唑_4_甲酰胺； N-[6- (r-Ι-氰基-c-4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-1- (4-氟苯基)_5_甲基-1H-批唑_4_甲酰胺； ^[6-(1-1-氰基-(:-4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； 反式-1- (4-叔丁基苯基)-N- [6- (4-羥基環(huán)己基)吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑_4_甲酰胺； N- [6- (4-羥基 環(huán)己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1- [4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 反式-N-[6-(4-羥基環(huán)己基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(2-羥基乙氧基)環(huán)己基]吡啶_3_基}_5_甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- [6- (3,6- 二氫-2H-吡喃-4-基)~5~甲基吡啶_3_基]-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-(N-異丁?；?N-甲氨基)環(huán)己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶_3_基}_5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]環(huán)己-1-烯-1-基} _5_甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(4-氟苯基)-N-{6-[4-(N-異丁?；?N-甲氨基)環(huán)己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基} -5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(4-N, N-二甲基氨基甲?；h(huán)己-1-烯-1-基)-5-甲基吡啶_3_基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(5-環(huán)丙基吡啶-2-基)-N- [6- (4-N, N- 二甲基氨基甲?；h(huán)己_1_烯_1_基)_5_甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 3-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶_3_基} _2-[4_ (三氟甲基)苯基]-3H-咪唑-4-甲酰胺； N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-(5-甲基-6-{4-[N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙?；?氨基]環(huán)己-1-烯-1-基}吡啶-3-基)-1_[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；^[6-((:-8-氰基-1-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]-5-甲基_1_[5_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； ^(6-{1-1-氰基-(:-4-[^(2，2-二甲基丙?；?4-甲氨基]環(huán)己烷-l-基}吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； ^{6-[1-1-氰基-(:-4-0-異丁?；?-甲氨基)環(huán)己烷-1-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶_3_基} _1-[4_甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[r-l-氰基-c-4-(3-羥基吡咯烷-1-基)環(huán)己-1-基]吡啶_3_基}_5_甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- {6- [r-Ι-氰基-c-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]吡啶_3_基} -5-異丙基-1- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-異丙基-N-{5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；N- [6- (r-Ι-氰基-c-4-乙氧基環(huán)己-1-基)吡啶_3_基]-5-甲基-1- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代環(huán)己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-甲基-N-[5-甲基-6-(4-氧代環(huán)己-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(1-氟-4-氧代環(huán)己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 反式-1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環(huán)己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 反式-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[6-(1-羥基環(huán)己烷-4-基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(c-l-氟-r-4-羥基環(huán)己烷-1-基)吡啶_3_基]-5-甲基_1_[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 反式-N-[6-(4-羥基環(huán)己烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]環(huán)己-1-烯-1-基} _5_甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)己-1-烯-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；N- [6- (r-Ι-氰基-4-乙基-c-4-羥基環(huán)己烷_1_基)吡啶_3_基]-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡嗪-2-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{5-氰基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}-5_甲基_1-[5_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； Ν-{6-[1-(2，2- 二甲基丙?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]_5_甲基吡啶-3-基}-5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-[5-甲基-6-(l，2，3，6-四氫-1-三氟乙酰基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(丙-2-磺?；?哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-1-(吡咯烷-1-基羰基)-6-[l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(丙-2-磺?；?哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[4-氰基-1-(環(huán)丙磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰`胺； N-{6-[4-氰基-1-( 二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{5-甲基-6-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-[6-(4-氰基-1-三氟甲磺?；哙?4-基)吡啶-3-基]-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-(5-{4-[N-(2，2- 二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]環(huán)己-1-烯-1-基}吡嗪-2-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-(6-{4-[N-(2，2-二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]環(huán)己_1_烯_1_基} _5_甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{5-甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己-1-烯-1-基]吡啶-3-基}_5_甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- (6- {4-[N- (2，2- 二甲基丙酰-1-基)-N-甲氨基]環(huán)己-1-烯-1-基} _5_ (三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-{6-[1-( 二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-甲基-N-{6-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；和 5-甲基-N-{6-[1-(三氟甲磺?；?哌啶-4-基]吡啶-3-基}-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
10.1L-17之產(chǎn)生的抑制劑，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽。
11.用于自身免疫病的預(yù)防劑和/或治療劑，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽。
12.用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防劑和/或治療劑，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用鹽，或者所述酰胺衍生物或其可藥用鹽的溶劑合 物 。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的酰胺衍生物。更具體地，本發(fā)明提供了藥劑，其可用作用于依賴T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子之疾病的預(yù)防劑或治療劑，并且所述藥劑包含酰胺衍生物或其可藥用鹽或者所述衍生物或所述可藥用鹽的溶劑合物作為活性成分。提供了通式(I)[其中每個(gè)符號在說明書中定義]所示酰胺衍生物或其可藥用鹽或者所述衍生物或所述可藥用鹽的溶劑合物。
文檔編號A61K31/4545GK103237800SQ201180057889
公開日2013年8月7日 申請日期2011年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者牛尾博之, 濱田真以子, 渡邊雅之, 沼田敦, 藤江直人, 高島徹, 古川博之, 安藤潤紀(jì) 申請人:田邊三菱制藥株式會社