專利名稱：最小化腸功能障礙的制作方法
最小化腸功能障礙本申請要求2010年10月2日提交的美國臨時專利申請序號61/389，209的優(yōu)先權(quán)，所述申請的內(nèi)容以引用的方式整體并入本公開。本公開的背景本公開的領(lǐng)域本公開涉及腸功能障礙。確切地說，本公開涉及最小化腸功能障礙的方法。
_5] 本公開的背景腸梗阻對于經(jīng)歷多種類型腹部手術(shù)(或有時是其它類型手術(shù))的患者來說是一種常見副作用。它可 以導(dǎo)致許多天的腸功能障礙，其本身在患者中反映為不舒服和疼痛。常規(guī)治療通常包括:腸道休息、胃腸減壓和積極補水；安置膜屏障(S印rafilm、Interceed、Hylagel R、Intergel等)，或在器官周圍施加可吸收包裹材料的化學(xué)改性的天然糖；以及應(yīng)用可噴射的(SprayGel、Intergel Adhesion Prevention Solution)粘連屏障。這些干預(yù)措施主要設(shè)計來防止器官粘連。像這樣，它們也可以用來維持腸的運動性，但不是直接為這個目的而設(shè)計的。因此，需要新的方法來治療腸功能障礙，所述方法不具有與常規(guī)方法或藥物相同的缺點。所述方法應(yīng)該施用簡單、有效并且能夠在減少或防止腸功能障礙的有害作用方面幫助個體而不具有相同的副作用。本公開的概述本公開提供技術(shù)來減少腸局部缺血、腸切除術(shù)和其它與腸損傷有關(guān)的手術(shù)狀況發(fā)生之后的腸功能障礙，所述腸功能障礙包括由于缺乏蠕動的腸食物運輸缺乏。腹部手術(shù)與腸功能障礙的重大風(fēng)險有關(guān)，例如，腸蠕動、腸運動、腸阻塞以及產(chǎn)生疼痛。女性腹部手術(shù)、脊椎手術(shù)、化學(xué)療法和放射治療也可以導(dǎo)致腸梗阻。本公開的方法可以用于大切口和小切口，以及與通向腸道的感染(闌尾炎等)和急性/慢性損傷有關(guān)的任何手術(shù)或條件。腸梗阻可以發(fā)生在很多手術(shù)情況中，其中一些變成有癥狀的。治療可以在任何手術(shù)程序或放射程序之時預(yù)防性地施用到腹腔中以防止腸梗阻。治療可以施用到腹膜中和/或腸腔中。治療用來防止瘢痕組織形成(纖維網(wǎng)和纖維帶)，并用來保護腸的運動性。根據(jù)本公開的方法被預(yù)期在以下情況中起作用:在其中腹腔中產(chǎn)生升高的粘膜滲透性和炎癥的情形中(例如，炎性脂質(zhì)、消化酶以及其它降解酶如血漿蛋白酶、MMP等)、在闌尾炎、克羅恩氏病和其它炎性腸道疾病、腸或腹部感染中、在與腸滲透性和運動性的功能障礙有關(guān)的腸切除術(shù)中。附圖簡述

圖1示出未治療粘連的腸(對照組)的示例視圖。圖2示出已治療粘連的腸的示例視圖。圖3不出用于測定本治療的療效的手術(shù)方案的不例視圖。
本公開的詳述腸切除術(shù)或腹部手術(shù)后腸梗阻的形成在外科手術(shù)、放射治療和其它療法中是一個普遍的問題。本治療用來最小化治療后并發(fā)癥、減少死亡率、治療后恢復(fù)以及減少住院時間和藥物治療。本公開背后的一個基本前提是防止在普通手術(shù)或具體地腹部手術(shù)后的腸功能障礙，所述腸功能障礙的表現(xiàn)形式為沿著腸的蠕動運輸?shù)娜狈虿蛔?、食物消耗量減少和消化不良。方法是在外科手術(shù)、放射治療和其它可導(dǎo)致急性腸梗阻情況的過程中用一種溶液沖洗腹腔的所有部分，這種溶液最小化或防止腸上的酶降解和腸壁中的組織損傷。腸腔中的消化酶通過將消化酶抑制劑(如蛋白酶)直接施用到腸腔中而被阻斷。如果由滲透性腸的存在或在腸梗阻期間腸損傷(例如，闌尾炎)的明顯特征來指示，則治療還包括與腸治療一起的對腹膜中消化酶和炎癥標(biāo)志物的阻斷?？捎糜诟鶕?jù)本公開的 方法中的可能的試劑包括但不限于以下各項——單獨或組合地(取決于具體情況):1.酶(絲氨酸蛋白酶、任何血漿蛋白酶、MMP、淀粉酶或脂肪酶)抑制劑，例如傳明酸(Cyclokapron)(10 至 50mg/100ml)；2.對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌藥治療(以及抗生素治療，例如環(huán)丙沙星、甲硝唑、亞胺培南和西司他丁、替卡西林和克拉維酸、頭孢呋辛、強力霉素)；3.炎性脂質(zhì)介質(zhì)(例如游離脂肪酸)結(jié)合蛋白:白蛋白(10至50mg/100ml)和等效物。待施用的數(shù)量和濃度根據(jù)以下各項來調(diào)整:手術(shù)部位(本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在思考本公開后會了解)、要完成消化酶活性的完全阻斷的腹膜腔、非結(jié)合型游離脂肪酸的結(jié)合、以及可以對覆蓋器官表面的細胞層(例如上皮細胞)引起細胞損傷的細菌培養(yǎng)物。本公開已經(jīng)在腸切除術(shù)的大鼠模型和腹膜炎的大鼠模型(通過施用盲腸物質(zhì)(cecal material)到腹腔中)中證明，在腸腔和在腹膜中的消化酶的阻斷導(dǎo)致食物消耗量、沿著腸的運輸以及排泄物形成的增加，且沒有通常與腸梗阻形成有關(guān)的并發(fā)癥。這是通過用在腸腔中的蛋白酶抑制劑以及用蛋白酶抑制劑、抗菌劑和游離脂肪酸清除劑的組合進行治療來完成的。下面四個表格總結(jié)了以下各項的測量值:1.體重-初重(gm)[表 I]2.食物消耗量(gm)[表2]3.水消耗量(ml)[表3]4.排泄物排出量(gm)[表4]這些測量值是在實驗大鼠中得到的，所述大鼠經(jīng)歷了腸切除術(shù)(在盲腸右上方的約3cm)，并且未被治療或用內(nèi)腔蛋白酶抑制劑(傳明酸，25mg/ml于GoLYTELY中，18ml，沿著腸的長度)進行治療以及還用蛋白酶抑制劑(傳明酸)、抗生素(環(huán)丙沙星)和白蛋白的組合進行了治療。這些結(jié)果顯示了根據(jù)本公開的治療方法對腸的顯著保護作用:除減少其它種類的腸并發(fā)癥(包括粘連)之外，它還減少了手術(shù)后腸并發(fā)癥(腸梗阻)。相對于未治療，使用本治療時，正常功能(體重增加、食物和水消耗量以及排泄物排出量)顯著更快地恢復(fù)。表1-從初重開始的體重變化
權(quán)利要求
1.一種用于治療腸梗阻的方法，所述方法包括: 對個體施用治療劑量的以下一種或多種: 蛋白酶； 抗菌化合物；以及 炎性脂質(zhì)介質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑可有效抑制以下一種或多種的功能:絲氨酸蛋白酶、血漿蛋白酶、MMP、淀粉酶和脂肪酶。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑包括傳明酸。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中傳明酸的劑量是10至50mg/100ml。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗菌化合物可有效對抗格蘭氏陽性菌和格蘭氏陰性菌。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述抗菌化合物包括環(huán)丙沙星、甲硝唑、亞胺培南和西司他丁、替卡西林和克 拉維酸、頭孢呋辛、強力霉素的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述炎性脂質(zhì)介質(zhì)包括白蛋白。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中炎性脂質(zhì)介質(zhì)的劑量是10至50mg/100ml。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用步驟是預(yù)防性地施用到腹腔中。
10.一種用于治療腹部功能障礙的方法，所述方法包括: 對個體施用治療劑量的以下一種或多種物質(zhì): 蛋白酶； 抗菌化合物；以及 炎性脂質(zhì)介質(zhì)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑可有效用于抑制以下一種或多種的功能:絲氨酸蛋白酶、血漿蛋白酶、MMP、淀粉酶和脂肪酶。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑包括傳明酸。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中傳明酸的劑量是10至50mg/100ml。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗菌化合物可有效對抗格蘭氏陽性菌和格蘭氏陰性菌。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述抗菌化合物包括環(huán)丙沙星、甲硝唑、亞胺培南和西司他丁、替卡西林和克拉維酸、頭孢呋辛、強力霉素的一種或多種。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述炎性脂質(zhì)介質(zhì)包括白蛋白。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中炎性脂質(zhì)介質(zhì)的劑量是10至50mg/100ml。
18.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述施用步驟是預(yù)防性地施用到腹腔中。
全文摘要
本文公開了用于治療或減少與手術(shù)后的腹部功能障礙或腸梗阻或其它腹部發(fā)作有關(guān)的癥狀的技術(shù)，所述技術(shù)是通過用一種或多種蛋白酶、抗菌化合物和炎性脂質(zhì)介質(zhì)的組合來治療所述區(qū)域而進行的。
文檔編號A61K31/496GK103237558SQ201180057633
公開日2013年8月7日 申請日期2011年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月2日
發(fā)明者F·A·德拉諾, G·W·施密德-舍恩拜因, D·薩爾茨曼 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會