專利名稱：三元混合物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用于遞送水溶性差之藥物的自由流動粉末藥物制劑(free-flowing powder pharmaceutical formulation)及其制備方法，所述自由流動粉末藥物制劑提高了水溶性差之藥物的溶解度和生物利用度。本發(fā)明還涉及分散顆粒(dispersed particle),當(dāng)將自由流動粉末制劑添加到水、水性溶劑或有機(jī)溶劑中，立即從所述制劑中分散出所述分散顆粒，其中自由流動粉末制劑的水溶性差之藥物在分散顆粒中的體積分布(bulk distribution)是均勻的。這樣的分散顆粒提高了水溶性差之藥物的生物可利用表面積并且促進(jìn)藥物的溶出。
背景技術(shù)：
藥物的治療效果取決于它的生物利用度。更具體地，術(shù)語“生物利用度”是指從藥物產(chǎn)品吸收活性成分或活性部分并使其可被作用部位利用之速度和程度的量度。參見食品及藥物管理局(Food and Drug Administration)法規(guī) C.F.R.21 § 320.1 (a)。特別地，一J=L施用，藥物的生物利用度與藥物的溶解度相關(guān)。參見美國衛(wèi)生及人類服務(wù)部(U.S.Dept, ofHealth and Human Services), FDA,藥物評價與研究中心(Center for Drug Evaluationand Research) “Guidance for Industry:ffaiver of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based ona Biopharmaceutics Classification System, ”(2000 年 8 月)。根據(jù)食品及藥物管理局(FDA)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics Classification System, (BCS) (TamJM, et al.J.Pharm.S c1.97(11):4915-33 (2008))，截止到 2008 年，在世界衛(wèi)生組織(WHO)的基本藥物目錄中約30%的藥物是水溶性差的。這些藥物差的溶出經(jīng)常導(dǎo)致藥物具有較低且高度可變的生物利用度。將水溶性差的藥物成功地商業(yè)化的一個主要障礙是難以提高其溶出速度和溶出程度。因此，需要開發(fā)能夠提高水溶性差藥物之溶解度的藥物制劑。包含水溶性差藥物之藥物制劑的制備方法通常需要將水溶性差的藥物與脂質(zhì)物質(zhì)組合溶解在有機(jī)溶劑中的步驟。另外，這類制備方法經(jīng)常需要使用增溶助劑(solubilizing aid)以提高水溶性差之藥物的溶出。然而，增溶助劑通常需要溶解在水或與水混溶的溶劑(而不是有機(jī)溶劑)中?？深A(yù)見的是，將包含藥物及脂質(zhì)的有機(jī)溶液與包含增溶助劑的水溶液相混合的步驟預(yù)期溶質(zhì)將從溶液中沉淀出來。沉淀事件的結(jié)果是從溶液中制備得到的粉末制劑將不再是均勻的，從而使制劑的施行或加工復(fù)雜化。然而，本發(fā)明優(yōu)化了有機(jī)溶劑及水性溶劑、表面活性劑、水溶性差之藥物、以及增溶助劑的組合物以獲得澄清、無沉淀、均勻的溶液，其可容易地轉(zhuǎn)化成自由流動粉末制劑。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及新的商業(yè)上可行的生產(chǎn)水溶性差藥物之制劑的方法，該制劑提高這些藥物的溶解度和生物利用度。更具體地，本發(fā)明的方法(“本方法”)產(chǎn)生自由流動粉末，其中所述方法為:1)將脂質(zhì)或脂質(zhì)的組合、水溶性差的藥物或水溶性差之藥物的組合、以及表面活性劑或表面活性劑的組合溶解在與水部分混溶或不與水混溶的溶劑、或者此類溶劑的組合中，以形成第一溶液；2)分別將增溶助劑或增溶助劑的組合溶解在水中以形成水溶液，然后向該水溶液中添加與水混溶的溶劑或與水混溶之溶劑的組合，以形成第二溶液；3)將第一和第二溶液混合；以及4)噴霧干燥或在基質(zhì)表面上包被所述溶液的混合物以形成自由流動的非黏性粉末，其具有水溶性差之藥物、磷脂物質(zhì)和表面活性劑成分的均勻分散體。本發(fā)明還涉及自由流動粉末制劑，其包含以下的均勻混合物:脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物；水溶性差的藥物或水溶性差之藥物的組合；表面活性劑或表面活性劑的組合；增溶助劑或增溶助劑的組合。換句話說，本發(fā)明的一個實施方案是包含均勻混合物的自由流動粉末，其中所述混合物包含至少一種脂質(zhì)；至少一種水溶性差的藥物；至少一種表面活性劑；以及至少一種增溶助劑。在與水、水性溶劑或有機(jī)溶劑接觸后，自由流動粉末立即分散成包含水溶性差之藥物、磷脂物質(zhì)、表面活性劑和 增溶助劑成分的顆粒。在某些實施方案中，所述分散顆?？梢允羌{米顆粒，部分地通過提高藥物的表面積暴露來提高水溶性差之藥物的溶解度。所述顆粒中包含的水溶性差之藥物還可釋放到水性流體中，在所述水性流體中所述藥物將可在體內(nèi)被吸收到體液中，例如，當(dāng)制劑被攝入并在消化道的水性流體中分散成顆粒。繼而，相比于以純的形式施用的同樣水溶性差之藥物，所述顆粒有利于提高水溶性差的藥物在體內(nèi)的溶出和吸收。


圖1示出與等當(dāng)量純伊曲康唑的溶出曲線相比，包含二肉豆蘧酰-磷酸甘油之自由流動粉末伊曲康唑制劑的伊曲康唑溶出曲線。圖2示出與等當(dāng)量純伊曲康唑和市售的伊曲康唑制劑(伊曲康唑膠囊，lOOmg，Sandoz, Princeton, NJ)的溶出曲線相比，包含大豆磷脂酰膽堿之自由流動粉末伊曲康唑制劑的伊曲康唑溶出曲線。圖3分別比較了純伊曲康唑和包含乳糖、聚右旋糖或羥丙基β -環(huán)糊精作為增溶助劑之自由流動粉末伊曲康唑制劑的溶出曲線。圖4比較了純非諾貝特、市售的非諾貝特制劑(THcoZ 145mg片劑，由AbbottLaboratories.Abbott Park, Illinois,U.S.A生產(chǎn))、以及自由流動粉末非諾貝特制劑的溶出曲線。圖5示出由自由流動粉末非諾貝特制劑在水溶液中分散之顆粒的透射電鏡照片。比例尺=500nm。圖6比較了純非諾貝特、非諾貝特和磷脂(大豆磷脂酰膽堿)的物理混合物以及自由流動粉末非諾貝特制劑的DSC熱圖(thermogram)。圖7比較了包含二肉豆蘧酰-磷酸甘油(線A)、二肉豆蘧酰-磷酸膽堿(線B)、卵磷脂酰膽堿(egg phosphatidylcholine)(線C)或大豆磷脂酰膽堿(線D)之自由流動粉末制劑的非諾貝特體外釋放曲線。圖8是施用非諾貝特的自由流體粉末制劑、非諾貝特和磷脂的物理混合物、以及純非諾貝特后的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)分析。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新的藥物制劑，相較于目前使用的此類藥物之制劑，該制劑提高了水溶性差之藥物的溶解度和生物利用度。本文中公開的是組合物以及制備上述制劑的方法。更具體地，本發(fā)明中的方法(“本方法”)如下:將脂質(zhì)、水溶性差的藥物、以及表面活性劑溶解在與水部分混溶或不與水混溶的溶劑中以形成第一溶液；將增溶助劑或增溶助劑的組合溶解在水中以形成第二溶液；向第二溶液中添加與水混溶的溶劑或與水混溶之溶劑的組合以形成第三溶液；將第一溶液和第三溶液合并以形成澄清、均勻的溶液；以及通過使用本領(lǐng)域已知的方法(包括噴霧干燥和在惰性基質(zhì)(例如，nonpareil珠)的表面上包被混合物)除去與水部分混溶或不與水混溶的溶劑、水、以及與水混溶的溶劑來產(chǎn)生自由流動粉末。因此，本方法產(chǎn)生了自由流動粉末制劑，其包含:脂質(zhì)或脂質(zhì)的組合；水溶性差的藥物或水溶性差之藥物的組合；表面活性劑或表面活性劑的組合；增溶助劑或增溶助劑的組合。以下描述本方法的每個步驟。脂質(zhì)本發(fā)明自由流動粉末制劑的脂質(zhì)組分可以是本領(lǐng)域中已知的任何可藥用脂質(zhì)。在本發(fā)明自由流動粉末制劑的制備中，有利地使用了脂質(zhì)組分，包括中性脂質(zhì)、帶正電荷的脂質(zhì)、帶負(fù)電荷的脂質(zhì)、兩性脂質(zhì)(例如磷脂)、和膽固醇。如本文所定義，本發(fā)明自由流動粉末制劑的脂質(zhì)組分意在包括單一品種的脂質(zhì)(如特定的磷脂)或此類脂質(zhì)的組合，或者一種類型(例如磷脂)的組合(例如，磷脂酰膽堿加磷脂酰乙醇胺)或不同類型(如磷脂加帶電荷的脂質(zhì)或中性脂質(zhì))的組合。包含多種不同脂質(zhì)類型的組合也有利地包括在本發(fā)明前脂質(zhì)體組合物(proliposomal composition)中(見 Lehninger, 1975,Biochemistry,2d ed., Chaptersl 1&24, Worth Publishers:New York ;和 Small, 1986, " From alkanesto phospholipids, " Handbook of Lipid Research:Physical Chemistry of Lipids,Volume4, Chapters4andl2, Plenum Press:New York,其全部內(nèi)容并入本文)。在本文中還應(yīng)該理解術(shù)語“磷脂”是指所有天然和合成的磷脂，以及磷脂的組合。更具體地，磷脂分子有兩個主要區(qū)域，包含有機(jī)分子磷酸鹽的親水性頭部區(qū)域以及一個或更多個疏水脂肪酸尾部。特別地，天然存在的磷脂具有包括膽堿、甘油和磷酸鹽的親水區(qū)域以及包括脂肪酸的兩個疏水區(qū)域。當(dāng)將磷脂放置在水性環(huán)境中時，親水性頭部以線性構(gòu)型聚集在一起，其疏水尾部基本上彼此平行地排列。第二排的分子與第一排的分子尾對尾地排列，因為疏水尾部試圖避開水性環(huán)境。為了達(dá)到最大程度地避免與水性環(huán)境相接觸(即，在雙層膜的邊緣)，與此同時使表面積與體積之比最小化并因而達(dá)到最小能量的構(gòu)象，兩排磷脂(稱為磷脂雙層或薄層(lamella))聚集成球形并在此過程中包住一些水性介質(zhì)，以及可溶解或懸浮在球核心中水性介質(zhì)中的任何物質(zhì)，例如本發(fā)明自由流動粉末制劑的水溶性差之藥物、增溶助齊U、或表面活性組分、或者其組合?？捎糜谥苽浔景l(fā)明自由流動粉末制劑的合適磷脂的實例有(但不限于):1，2_ 二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I，2- 二月桂酰-sn-甘油_3_磷酸膽堿、I，2- 二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2_ 二肉豆蘧酰-sn-甘油_3_磷酸乙醇胺、1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、I，2- 二油酰-sn-甘油-3-磷酸單鈉鹽、I，2- 二棕櫚酰_sn_甘油-3-[磷-rac- (1-甘油)]鈉鹽、I，2- 二肉豆蘧酰-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸]鈉鹽、1，2_ 二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-戊二酸單鈉鹽以及1，1'，2，2'-四肉豆蘧酰心磷脂銨鹽、或者其組合。此外，優(yōu)選的磷脂包括但不限于:大豆磷脂酰膽堿、卵磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰-磷酸膽堿、二肉豆蘧酰-磷酸甘油、二硬脂酰-磷脂酰膽堿、二硬脂酰-磷脂酰甘油、以及二棕櫚酰-磷酸膽堿。本方法還可有利地容許使用具有低或高相轉(zhuǎn)變溫度的磷脂。然而，在本發(fā)明的一些實施方案中，本方法可更適合于具有低相轉(zhuǎn)變溫度的磷脂。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的制劑包含一種或更多種根據(jù)其轉(zhuǎn)變溫度而選擇的磷脂。例如，通過施用包含相轉(zhuǎn)變溫度高于患者身體溫度之磷脂或磷脂組合的制劑可減慢活性成分的釋放。另一方面，快速釋放可以通過包含具有低轉(zhuǎn)變溫度之磷脂的制劑來獲得。水溶性差的藥物本發(fā)明制劑的水溶性差的藥物組分一般是在37°C下在水中具有不大于約IOmg/ml溶解度的化合物。在多個實施方案中，所述化合物的溶解度不大于約lmg/ml。在另一些實施方案中，化合物的溶解度不大于0.lmg/ml?！叭芙庑圆睢钡耐x術(shù)語是“低水溶解度”。許多藥物在水中的溶解度可以從標(biāo)準(zhǔn)的藥物參考書中很容易地確定，例如The MerckIndex, 13th ed.,2001(由 Merck&C0.，Inc.，Rahway, N.J.出版)；the United StatesPharmacopoeia,24th ed.(USP24)，2000 ;The Extra Pharmacopoeia,29th ed.,1989(由Pharmaceutical Press, London 出版)；以及 the Physicians Desk Reference (PDR),2005ed.(由 Medical Economics C0.，Montvale, N.J.出版)。本文中還要理解，水溶性差的藥物可包括由美國食品及藥物管理局(“FDA”)歸類為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) II和BCS IV藥物的藥物。BCS分類系統(tǒng)提供用于預(yù)測藥物分子之腸藥物吸收的指導(dǎo)。BCS II類藥物的特征在于具有高滲透性和低溶解度，而BCS IV類藥物的特征在于具有低滲透性和低溶解度。因此，在本方法的多個實施方案中，“水溶性差的活性劑”組分包括BCS II類 和IV類藥物。本方法的某些實施方案還可包含一種或更多種藥物，其選自略溶于水的藥物、微溶于水的藥物、極微溶于水的藥物以及不溶于水的藥物。更具體地，略溶性藥物需要30至100份的水對一份的溶質(zhì)以達(dá)到溶解度。微溶性藥物需要100至1，000份的水對一份的溶質(zhì)以達(dá)到溶解度。極微溶性藥物需要1，000至10，000份的水對一份的溶質(zhì)以達(dá)到溶解度。不溶性藥物需要多于10，000份的水對一份的溶質(zhì)以達(dá)到溶解度。藥物的溶解度還可取決于pH值。例如，本發(fā)明的藥物還包括那些具有在所使用環(huán)境的流體中具有低天然溶解度的藥物。在多個實施方案中，使用環(huán)境可以是胃腸道，其在特定區(qū)域內(nèi)具有不同PH值的流體。禁食胃液的pH值通常報道為I至2。小腸液的pH值通常報道為約4.7至7.3。十二指腸液的pH值報道為約4.7至6.5，空腸上段為約6.2至6.7，以及空腸下段為約6.2至7.3。本發(fā)明藥物可以是在上述任何一個使用環(huán)境中表現(xiàn)出低的天然溶解度，但在另一個使用環(huán)境中可具有高的天然溶解度的那些藥物。如上所討論，通常還可通過藥物分類來確認(rèn)適用于在本發(fā)明中使用的藥物，例如，根據(jù)BCS(生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng))的II類或IV類。還可通過治療分類來確認(rèn)本發(fā)明的示例性藥物，其包括但不限于以下藥物:墮胎劑(abortifacient)、ACE抑制齊U、α-和β-腎上腺素能激動劑、α-和β_腎上腺素能阻斷劑、腎上腺皮質(zhì)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、戒酒劑(alcohol deterrent)、醒糖還原酶抑制劑、醒固酮拮抗劑、同化劑(anabolic)、鎮(zhèn)痛劑(包括麻醉和非麻醉性鎮(zhèn)痛劑)、雄激素、血管緊張素II受體拮抗劑、食欲抑制劑(anorexic)、抗酸劑、驅(qū)腸蟲劑(anthelminthc)、抗痤瘡劑、抗變應(yīng)劑(antiallergic)、抗脫發(fā)齊[J (antialopecia agent)、抗阿米巴劑、抗雄激素、抗心絞痛劑、抗心律失常劑、抗動脈硬化劑、抗關(guān)節(jié)炎/抗風(fēng)濕劑、平喘劑、抗茵劑、抗茵輔劑(antibacterial adiunct)、抗膽堿劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病齊L1、止灣劑、抗利尿劑、解毒劑、抗運動障礙劑(antidyskinetic)、抗?jié)褚邉⒅雇聞?、抗雌激素、抗纖維化劑、抗氣脹劑(antiflatulent)、抗真菌劑、抗青光眼劑、抗促性腺激素劑、抗痛風(fēng)劑、抗組胺劑、抗過度活動劑(antihyperactive)、抗高脂蛋白血癥劑(antihyperIipoproteinemic)、抗高憐酸鹽血癥劑(antihyperphosphatemic)、抗高血壓齊U、抗甲狀腺功能抗進(jìn)劑、抗低血壓劑、抗甲狀腺功能減退劑、抗炎劑、抗瘧劑、抗狂躁劑、抗高鐵血紅蛋白血癥劑(antimethemoglobinemic)、抗偏頭痛劑、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌齊U、抗腫瘤劑及輔劑、抗中性白細(xì)胞減少劑(antineutropenic)、抗骨質(zhì)疏松劑、抗變形性骨炎劑(antipagetic)、抗帕金森病劑、抗嗜鉻細(xì)胞瘤劑、抗肺囊蟲劑(antipneumocystis)、抗前列腺肥大劑、抗原生動物劑、止癢劑、抗銀屑病劑、抗精神病劑、解熱劑、抗立克次體齊U、抗皮脂溢劑(antiseborrheic)、防腐劑/消毒劑、解疫劑、抗梅毒劑、抗血小板增多劑(antithrombocythemic)、抗血栓劑、鎮(zhèn)咳劑、抗?jié)儎?、抗尿結(jié)石劑、抗毒素(antivenin)
齊U、抗病毒劑、抗焦慮劑、芳香酶抑制劑、收斂劑、苯二氮罩.拮抗劑、骨吸收抑制劑、減緩心動劑(bradycardic agent)、緩激肽拮抗劑、支氣管擴(kuò)張劑、韓通道阻滯劑、韓調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、強心劑(cardiotonic)、CCK拮抗劑、螯合劑、膽石溶解劑、利膽劑,膽堿能劑(cholinergic)、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶再活化劑、CNS興奮劑、避孕劑、COX-1和COX-1I抑制劑、清創(chuàng)劑、減充血劑、脫色劑、皰疹樣皮炎抑制劑、消化助劑、利尿劑、多巴胺受體激動齊U、多巴胺受體拮抗劑、殺外寄生蟲劑、催吐劑、腦啡肽酶抑制劑、酶、酶輔因子、雌激素、祛痰劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、氟化物補充劑、胃和胰腺分泌刺激劑、胃細(xì)胞保護(hù)劑、胃質(zhì)子泵抑制劑、胃分泌抑制劑、促胃動力劑、糖皮質(zhì)激素、α -葡萄糖苷酶抑制劑、性腺刺激成分(gonad-stimulating principle)、生長激素抑制劑、生長激素釋放因子、生長刺激劑、補血劑(hematinic)、造血劑、溶血劑、止血劑、肝素拮抗劑、肝酶誘導(dǎo)劑、保肝劑、組胺H2受體拮抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、胰島素增敏劑、離子交換樹脂、角質(zhì)軟化劑(keratolytic)、泌乳刺激激素(lactation stimulatinghormone)、輕灣劑/灣劑、白三烯拮抗劑、LH-RH激動劑、促脂解劑(lipotropic)、5_脂氧合酶抑制劑、紅斑狼瘡抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素、縮瞳劑、單胺氧化酶抑制劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、散瞳劑、麻醉拮抗劑(narcotic antagonist)、神經(jīng)保護(hù)齊U、益智劑(nootropic)、非留體抗炎劑(NSAIDS)、卵巢激素、催產(chǎn)劑、胃蛋白酶抑制劑、色素沉著劑、血漿容量增容劑、鉀通道活化劑/開啟劑、孕激素、促乳素抑制劑、前列腺素，蛋白酶抑制劑、放射性藥物、5 α -還原酶抑制劑、呼吸興奮劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、鎮(zhèn)靜劑/催眠齊U、促寧靜劑(serenic)、血清素去甲腎上 腺素重攝取抑制劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、血清素攝取抑制劑、生長抑素類似物、溶栓劑、血栓烷A2受體拮抗劑，甲狀腺激素，促甲狀腺激素、子宮收縮抑制劑(tocolytic)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑、排尿酸劑(uricosuric)、血管調(diào)節(jié)劑(包括血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑)、血管保護(hù)劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、及其組合。合適藥物的其他實例包括但不限于:醋酸己脲、乙酰水楊酸、阿氯芬酸、別嘌醇、阿托品、芐噻嗪、卡洛芬、卡維地洛、塞來昔布、氯氮章、氯丙嗪、可樂定、氯氮平、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、雙醋瑞因、雙氯芬酸、地辦('“罩、；西他賽、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、依托考昔、芬布芬、芬氯酸、非諾洛芬、芬替酸、M比洛芬、灰黃霉素、氟哌啶醇、布洛芬、π引哚美辛、π引哚洛芬、酮洛芬、勞拉西泮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、甲氧沙林、甲基強的松龍、嗎啡、硫酸嗎啡、萘普生、尼麥角林、硝苯地平、尼氟酸(niflumic)、奧氮平、奧沙普秦、奧沙西泮、羥布宗、紫杉醇、帕潘立酮、苯茚二酮、苯巴比妥、吡羅昔康、批洛芬、潑尼松龍、潑尼松、普魯卡因、孕酮、乙胺嘧啶、利培酮、羅非昔布、阿塞那平、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺異#惡唑、舒林酸、舒洛芬、他克莫司、替馬西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、痛滅定(tolmetic)、伐地考昔、伏立諾他、以及齊拉西酮。其他示例性藥物包括但不限于:醋硝香豆素、乙酰洋地黃毒苷、茴香腦、安那里丁、苯佐卡因、苯佐那酯、倍他米松、醋酸倍他米松、戊酸倍他米松、比沙可啶、溴苯海拉明、氨苯丁酯、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮草、氯丁醇、氯甲酚、氯丙嗪、克林霉素棕櫚酸酯、氯碘羥喹、氯吡格雷、醋酸可的松、鹽酸賽克力嗪、鹽酸賽庚啶、地美環(huán)素、地西泮、地布卡因、洋地黃毒甙、甲磺酸雙氫麥角胺、地美炔酮、二硫龍(disulfuram)、多庫酯鈣、二氫孕酮、依那普利拉(enalaprilat)、酒石酸麥角胺、紅霉素、依托紅霉素、非諾貝特、氟米松新戍酸酯、氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟米龍、氟奮乃靜庚酸酯、氟氫縮松、愈創(chuàng)甘油醚、哈拉宗、氫化可的松、伊曲康唑、左甲狀腺素鈉、甲氯噻嗪、咪康唑、硝酸咪康唑、硝基糠腙(nitrofurazone)、硝甲酹 萊、奧沙西泮、噴他佐辛、戍巴比妥、撲米酮、硫酸奎寧、司坦唑醇、硝酸硫康唑、磺胺地索辛、磺胺乙二唑、磺胺甲二唑、磺胺甲15惡唑、磺胺嘧啶、他克莫司、睪酮、三唑侖、三氯噻嗪、以及三甲沙林。本發(fā)明按自由流動粉末制劑的總干重計，自由流動粉末制劑中藥物的量為約
0.01%至約50%，例如1%至15%。在某些實施方案中，按總組合物的重量計，藥物的量為 0.1%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30 %、35 %、40 %、45 %、以及50 %。組合物中藥物的量還可以表示為上面列出的任何單個百分比之間的范圍。本方法還容許一系列水溶性差之藥物與脂質(zhì)的比例。一般情況下，應(yīng)該理解，水溶性差之藥物與脂質(zhì)的比例是當(dāng)脂質(zhì)、水溶性差的藥物、表面活性劑、與水部分混溶或不與水混溶的溶劑、增溶助劑、以及本方法中的水成分混合在一起時從而形成澄清、均勻的溶液。例如，水溶性差之藥物與脂質(zhì)的比例可以是1: 0.1至1: 100 (w/w)。在多個實施方案中，水溶性差之藥物與磷脂的比例為約0.1: 1、或約0.2: 1、或約0.3: 1、或約0.4: 1、或約0.5: 1、或約0.6: 1、或約0.7: 1、或約0.8: 1、或約0.9: 1、或約1: 1、或約1: 0.9、或約1: 0.8、或約1: 0.7、或約1: 0.6、或約1: 0.5、或約1: 0.4、或約I: 0.3、或約 1: 0.2、或約 1: 0.1。表面活性劑如上面所討論，本發(fā)明自由流動粉末制劑還包含表面活性劑或表面活性劑的組合。一般來說，本文中所用的表面活性劑被理解為是本方法能容許的任何可藥用表面活性劑或表面活性劑的組合?？伤幱帽砻婊钚詣┑膶嵗ǖ幌抻?D-a-生育酚聚乙二醇1000琥拍酸酯(維生素E-TPGS);聚乙二醇甘油酯(polyoxylglyceride)(例如聚乙二醇脂肪酸酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(stearoyl macrogolglyceride)、山箭酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯(例如維生素E TPGS (生育酚丁二酸甘油酯)、聚乙二醇化甘油酯(包括那些由 Gattefoss6 (Saint-Priest,法國)銷售的商品名為Gel.UCil*e_K、Labrafils、Labrasol、
Compritof 888AT0 RTM、和precirop AT05RTM 的那些)；泊洛沙姆(poloxamer)(例如，嵌段共聚物表面活性劑，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆235、泊洛沙姆404、以及泊洛沙姆407、以及由 BASF Chemical C0.出售的那些商品名為Phmmic F87、Pluronic F127、Pluronic* F68、Pluronic L44、Pluronic P123 和 Pluronic取 p85 ;甲基纖維素、Span* 80 (Sigma-Aldrich C0.) Myrjli (Croda Inc.)、 Brij4 35、以及Brif 58 (PierceProtein Research Products)、月桂基硫酸鈉(SLS)、十六燒基三甲基溴化銨(CTAB)、以及以商品名 Tween 20、Tween 40、以及Tweenk' 80 (Spectrum Chemicals&LaboratoryProducts, Gardena, CA))出售的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類、或其組合。本發(fā)明方法中通常添加的表面活性劑的量使本方法中添加的表面活性劑與脂質(zhì)的w/w比例為1: 0.1至1: 50。例如，所述比例可以是1: 2至1: 5。在多個實施方案中，表面活性劑與磷脂的比例為約0.1: 1、或約0.2: 1、或約0.3: 1、或約0.4: 1、或約0.5: 1、或約0.6: 1、或約0.7: 1、或約0.8: 1、或約0.9: 1、或約1: 1、或約1: 0.9、或約1: 0.8、或約1: 0.7、或約1: 0.6、或約1: 0.5、或約1: 0.4、或約
I: 0.3、或約 1: 0.2、或約 1: 0.1。與水部分混溶的溶劑或不與水混溶的溶劑本文中，術(shù)語“混溶”是指一種或更多種組分(例如液體、固體和氣體)能夠混合在一起形成單一、均勻的相。因此，如果溶劑和脂質(zhì)可混合形成單一、均勻液體且只能在分子水平上識別不同的組分，則它們就是可混溶的。當(dāng)溶劑是“與水部分混溶的”時，意味著溶劑在一定濃度范圍內(nèi)可與水混合形成單一的均勻相，但在其他濃度范圍不行。與“與水部分混溶”的定義相匹配，當(dāng)“不與水混溶”溶劑與水混合時不能形成單一、均勻的液體。本發(fā)明制劑的與水部分混溶的溶劑或不與水混溶的溶劑組分包括任何與水部分混溶的溶劑或不與水混溶的溶劑，其溶解本制劑的水溶性差之活性劑、表面活性劑以及磷脂組分，且是本方法所容許的。合適的與水部分混溶的溶劑或不與水混溶的溶劑的實例包括但不限于:節(jié)醇、氯仿、環(huán)己燒、二氯甲燒、乙酸乙酯、丁酮(ethyl methyl ketone)、乙醚、庚烷類(例如，3-乙基戊烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，2-二甲基戊烷、2，3-二甲基戊烷、2，4- 二甲基戊烷、3，3- 二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷、以及三甲基丁烷(triptane))、己烯、異丙醇、甲氧基丙醇乙酸酯、以及甲苯、或其組合。本發(fā)明的方法添加一定量的與水不混溶或部分混溶的溶劑，其完全溶解本發(fā)明制劑的水溶性差的藥物、脂質(zhì)及表面活性劑組分，另外將所得到的溶液與本發(fā)明制劑的與水混溶的溶劑、水、增溶助劑組分混合，以形成澄清、均勻的溶液。在本方法的多個實施方案中，以在本方法除去溶劑 的步驟之前所計算的本發(fā)明方法制備的均勻溶液的總液體量計，不與水混溶或與水部分混溶之溶劑的量為約1%至約50% (體積/體積)。在某些實施方案中，以在本方法的除去溶劑的步驟之前所計算的本發(fā)明方法制備的均勻溶液的總液體量(體積/體積)計，與水部分混溶之溶劑或不與水混溶之溶劑的量為約5%至30^^10%至25%、或15%至20%。當(dāng)將水溶性差的活性成分、表面活性劑、以及磷脂成分和與水部分混溶溶劑或不與水混溶的溶劑混合時，上述成分的溶出可以通過本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)實現(xiàn)。例如，溶出可以通過在環(huán)境溫度下或者高于環(huán)境溫度下簡單混合或通過攪拌實現(xiàn)。增溶助劑如果不是充分地可溶，許多難溶藥物不會溶解到與水部分混溶的溶劑或不與水混溶的溶劑中。因此，本發(fā)明方法添加了增溶助劑以改善本方法添加的水溶性差之藥物的溶出。然而，增溶助劑通常只溶于水溶液。因此，本方法將增溶助劑或增溶助劑的組合溶解在水中，然后向增溶助劑溶液中添加與水混溶的溶劑或與水混溶之溶劑的組合。然后本方法向由本方法制備的脂質(zhì)、水溶性差之活性成分以及表面活性劑的溶液中添加增溶助劑溶液和與水混溶之溶劑的組合溶液，以形成沒有溶質(zhì)沉淀的澄清、均勻的溶液。關(guān)于本發(fā)明方法用于溶解增溶助劑而添加的水，本方法添加一定量的水來完全溶解增溶助劑，混合增溶助劑與水的溶液和與水混溶的溶劑以形成溶液，然后將其與包含溶解了水溶性差之藥物、脂質(zhì)以及表面活性劑的不與水混溶的溶劑或與水部分混溶的溶劑混合以形成澄清、均勻的溶液。在多個實施方案中，以在本方法的除去溶劑的步驟之前所計算的本發(fā)明方法制備的均勻溶液的總液體量(體積/體積)計，本方法添加的水量可以不同，為約 5%至 50%、10%至45%、15%至40%、20%至35%、25%至35%、25%至30%、或30%至 35%。在某些實施方案中，一種或更多種增溶助劑完全溶解在與水混溶的溶劑(例如乙醇)中。在這些實施方案中，隨后可將增溶助劑-與水混溶的溶劑與水或增溶助劑-水溶液混合，并且另外與上面所討論的 本方法添加的其他組分混合。在一種或更多種增溶助劑首先直接并完全溶解在與水混溶之溶劑中的實施方案中，本方法添加的與水混溶之溶劑的量是這樣的量:另外與增溶助劑-水溶液混合或單獨與水混合，并且另外添加到與水混溶的溶劑中以形成溶液，隨后將所述溶液與包含溶解的水溶性差之藥物、脂質(zhì)及表面活性劑的不與水混溶或與水部分混溶的溶劑混合以形成澄清、均勻的溶液。由本方法制造的制劑的增溶助劑成分可以占制劑固體成分總重量的約I %到90%。例如，在本發(fā)明制劑的多個實施方案中，增溶成分可以約為制劑固體成分總重量的40%,50%,60%,61 %,62%,63%,64%,65%,66%,67%,68%,69%,70%,71 %,72%,73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、85%、或 90%。本發(fā)明的方法和制劑容許任何可藥用增溶助劑或增溶助劑的組合。適合的增溶助劑的實例包括但不限于:Eudragitw eioo、Eudragitli E PO、或EudragitK Ei2,5 ( Rohm GmbH&C0.KG)、乳糖、聚右旋糖和環(huán)糊精(例如，α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精或羥丙基β -環(huán)糊精、或環(huán)糊精衍生物)、或其任意組合。在某些實施方案中，待用本方法配制的藥物的具體特征(例如但不限于其溶解度曲線、或化學(xué)結(jié)構(gòu))可以指導(dǎo)確定待用于本方法的適當(dāng)?shù)脑鋈苤鷦┗蛟鋈苤鷦┑慕M合。與水混溶的溶劑本發(fā)明方法添加一定量的與水混溶的溶劑以形成澄清、均勻的溶液，該與水混溶溶劑與水-增溶助劑溶液混合，并另外地與上述方法的溶劑溶液組分混合，其包含不與水混溶或與水部分混溶溶劑、水溶性差之藥物、脂質(zhì)、以及表面活性劑。在本方法的多個實施方案中，以在本發(fā)明除去溶劑的步驟之前所測量的本發(fā)明方法制備的均勻溶液的總液體量(體積/體積)計，與水混溶之溶劑的量為約1%至約90%。例如，在一些實施方案中，以在本發(fā)明除去溶劑的步驟之前所測量的本發(fā)明方法制備的均勻溶液的總液體量(體積/體積)計，與水混溶之溶劑的量可以是約20%、25%、30%、35%、40%、41%、42%、43%、44%,45%,46%,47%,48%,49%,50%,51 %,52%,53%,54%,55%,56%,57%,58%,59%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或 90%。溶劑的除去以及自由流動粉末的生產(chǎn)正如上面所討論的，本方法從本方法制備的最終的、澄清的、均勻的溶液中除去溶劑以獲得自由流動粉末。本發(fā)明的方法可以通過本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行這種溶劑除去的步驟。實現(xiàn)去除溶劑之合適方法的實例包括但不限于噴霧干燥或在基質(zhì)的表面上包被該混合物。在本方法的多個實施方案中，通過噴霧干燥生產(chǎn)自由流動粉末制劑。有利地，與用其他常用制備粉末狀藥物制劑的方法所允許的溫度相比，噴霧干燥混合物生產(chǎn)粉末允許在較低溫度下進(jìn)行處理。在 K.Masters, Spray Drying Handbook (Halstead Press, NewYork,4th ed., 1985)中描述了示例性噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備，其全部內(nèi)容并入本文。適合用于本發(fā)明的噴霧干燥裝置的非限制性實例包括由Niro Inc.或GEA ProcessEngineering Inc. > Buchi Labortechnik AG、以及 Spray Drying Systems, Inc.制造的噴霧干燥器。噴霧干燥方法通常包括在其中有從液滴中的蒸發(fā)溶劑的強驅(qū)動力的容器(干燥噴霧裝置)中將液體混合物破碎成細(xì)小液滴并從液滴中迅速除去溶劑。霧化技術(shù)包括例如雙流體或壓力噴嘴、或旋轉(zhuǎn)式霧化器。可以例如通過在噴霧干燥裝置中保持溶劑的分壓遠(yuǎn)低于在干燥液滴溫度下所用溶劑的蒸氣壓來提供溶劑蒸發(fā)的強驅(qū)動力。這可以通過以下來實現(xiàn):(1)在噴霧干燥裝置中保持壓力為部分真空；(2)將液滴與溫暖的干燥氣體(例如，加熱的氮氣)混合；或者(3)上述二者?？蓪Ω稍餁怏w的溫度和流速、以及噴霧干燥器的設(shè)計進(jìn)行選擇，以便在液滴到達(dá)該裝置之壁時足夠干燥。這有助于確保干燥后的液滴基本上是固體的，并可以形成細(xì)粉末，而不會粘到裝置壁上?？梢酝ㄟ^手動、氣動、機(jī)械、或其他適當(dāng)?shù)姆绞饺〕霾牧隙占瘒婌F干燥的產(chǎn)品。達(dá)到優(yōu)選干燥水平的時間的實際長度取決于液滴的大小、制劑、以及噴霧干燥器操作。固化后，固體粉末可以留在噴霧干燥室更多的時間(例如5 60秒)以進(jìn)一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。在離開干燥機(jī)時，固體分散體中的最終溶劑含量優(yōu)選為足夠低的水平，以便提高最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性。例如，噴霧干燥粉末的殘余溶劑含量可以小于按重量計2%。高度優(yōu)選地,溶劑殘留量是在國際協(xié)調(diào)會議(International Conference onHarmonization, ICH)指南規(guī)定的限制范圍內(nèi)。此外，將噴霧干燥組合物進(jìn)一步干燥以降低殘留溶劑至甚至更低的水平是有用的。進(jìn)一步降低溶劑水平的方法包括但不限于流化床干燥、紅外線干燥、翻滾干燥(tumble drying)、真空干燥、以及這些方法與其他方法的組合。如上所述，去除溶劑的替代方法是在基質(zhì)表面上包被(通常是通過噴霧干燥)通過本方法制備的制劑。在一般情況下，基質(zhì)可以是任何適合于口服或腸胃外使用的可溶于水的惰性材料，但是基質(zhì)難溶或不溶于與水部分混溶或不與水混溶溶劑中，所述與水部分混溶或不與水混溶溶劑在本方法中用于溶解本發(fā)明制劑的脂質(zhì)、水溶性差之藥物、以及表面活性劑組分。適用于這種惰性基質(zhì)材料的材料包括但不限于氯化鈉、乳糖、右旋糖及蔗糖。例如，示例性基質(zhì)包括糖珠。在多個實施方案中，通過本發(fā)明方法制備的澄清、均勻溶液可以適用于nonpareil珠。所述nonpareil珠可以是任何惰性珠,如淀粉球或糖球,諸如nonpareil糖珠，其可以篩過篩孔尺寸為10號到400號的篩，這對應(yīng)于范圍為約37至2000微米的珠直徑大小。例如，篩孔尺寸號數(shù)可以選自但不限于20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、170、以及 200?？梢允褂萌魏我阎募夹g(shù)將本發(fā)明方法制備的澄清、均勻的溶液施加于惰性基質(zhì)上。例如，通過使用切線包被旋轉(zhuǎn)成粒機(jī)或常規(guī)的粉末噴霧/分層包衣鍋，可將所述溶液施加于nonpareil珠上。事實上，基質(zhì)的包被通常包括在旋轉(zhuǎn)包衣鍋中或在流化床中應(yīng)用均勻的溶液。可對基質(zhì)表面或基質(zhì)本身進(jìn)行加熱以提聞溶劑去除的速度。對本發(fā)明制劑的其他改進(jìn)本發(fā)明方法允許對自由流動粉末制劑或本發(fā)明制劑包被的惰性基質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)。例如，對于最終 藥物產(chǎn)品是膠囊、片劑或其他期望劑型，本方法是靈活的。因此，本發(fā)明制劑可以進(jìn)一步通過藥物制劑領(lǐng)域中已知的方法配制成各種劑型，例如參見Remington' s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990))，其通過引用并入本文。例如，自由流動粉末制劑可以與以下混合:至少一種可藥用賦形劑，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或者(a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸，(b)黏合劑，例如纖維素衍生物、淀粉、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、鹿糖、和阿拉伯樹膠，(C)濕潤劑(humectant),例如甘油，(d)崩解劑,例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑(retarder),例如石臘，(f)吸收促進(jìn)劑,例如季銨化合物，(g)潤濕劑，例如鯨臘醇、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸鎂等，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，以及(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，或其組合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。適于口服施用的其他制劑可以是離散單元的形式，例如膠囊、香囊劑(sachet)或錠劑(lozenge);散劑或顆粒劑的形式；在水性液體或非水性液體(例如乙醇或甘油)中的溶液劑或混懸劑的形式；或者水包油型乳劑或油包水型乳劑的形式。大丸劑(bolus)、藥糖劑(electuary)或貼劑也是相關(guān)的。合適的油可以是食用油，例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油。水混懸劑的合適分散劑或助懸劑包括合成或天然的膠(gum)，例如西黃蓍膠、藻酸鈉、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。在藥物制劑領(lǐng)域中已知的可藥用輔料也可用于本發(fā)明的藥物組合物。這些包括但不限于防腐劑、潤濕劑、助懸齊 、甜味劑、調(diào)味齊 、芳香齊 、乳化齊 、以及分散劑。通過包含多種抗茵劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)可確保對微生物的預(yù)防作用。還可理想地包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。如果期望，本發(fā)明藥物組合物還可包含少量輔助物質(zhì)，例如濕潤劑或乳化劑、PH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羥甲苯等?？芍苽渚哂邪潞屯鈿?例如腸溶衣和本領(lǐng)域中公知的另一些)的固體劑形(例如上文所述的丸劑或膠囊劑)。它們可包含平緩劑(pacifying agent),也可以是這樣的組合物，該組合物以延遲方式在腸道中的某一部分釋放活性化合物。可用的嵌入式組合物的非限制性實例是聚合物質(zhì)和蠟?；钚曰衔镞€可以是微膠囊化的形式(如果合適的話，與一種或更多種賦形劑一起)。除了活性化合物之外，混懸劑可包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠、或這些物質(zhì)的組合等。液體劑型可以是水溶液，可包含可藥用溶劑，以及本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)液體劑型賦形劑包括但不限于緩沖劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、和穩(wěn)定劑。分散顆粒形成當(dāng)與水性流體或有機(jī)溶劑接觸后，本發(fā)明的自由流動粉末立即分散成包含水溶性差之藥物、磷脂物質(zhì)及表面活性劑成分的顆粒。例如，當(dāng)與通常存在于消化道的水性環(huán)境(包括唾液、生理流體、以及攝入的液體)接觸時，本方法產(chǎn)生的自由流動粉末制劑立即分散成顆粒。顆?？梢詾榍蛐?，并且大小可以不同。一般而言，顆粒平均直徑小于I毫米；因此，在多個實施方案中，所述顆粒是納米顆粒。雖然納米顆粒平均直徑可以是約IOOnm至約500nm,但顆粒的直徑通常是約IOOnm至900nm。一旦分散，與純形式的水溶性差之藥物相比，所述顆粒有利于提高其中所包含的水溶性差之藥物在體內(nèi)的溶出和吸收。更具體地，所述顆粒提高了水溶性差之活性劑的表面積，從而提高了所述活性劑的溶出以及劑型中釋放的變成可體內(nèi)吸收之活性劑的量。本發(fā)明顆?？删哂衅谕乃幬镝尫盘匦?。在多個實施方案中，由本發(fā)明制劑在水性環(huán)境(例如體液)中分散成的顆粒，在與水溶液接觸10分鐘之內(nèi)，釋放60%或更多、80%或更多、或者100%或更多的顆粒中所包含的活性劑。在另一些實施例中，本發(fā)明制劑在水溶液中分散成的顆粒在30分鐘內(nèi)釋放60%或更多、80%或更多、或者100%的藥物。
實施例實施例1.包含磷 脂酰膽堿和伊曲康唑之自由流動粉末制劑的制備方法將卵磷脂酰膽堿(200mg)、伊曲康唑(IOOmg)、以及GelucireK (50mg)溶解在氯仿(5ml)中以形成溶劑溶液(solvent solutio)。將乳糖(IOOOmg)溶解在水(8ml)中以形成第一水溶液。將甲醇(14ml)緩慢添加到第一水溶液中，攪拌溶液以形成第二水溶液。將溶劑溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均勻的溶液，其隨后被噴霧干燥或包被在糖珠上以得到自由流動粉末。在糖珠上包被均勻溶液可以通過在流化床包衣機(jī)上以頂噴機(jī)制加載300 500 μ m的糖珠來進(jìn)行。將均勻溶液以0.1 0.5ml/分鐘的速度噴霧包被，同時連續(xù)在40 60 °C下將所述珠流化和加熱。達(dá)到5 30% w/w的包被水平。在形成自由流動粉末制劑后，通過將IOmg粉末添加到5ml水中，粉末立即分散成顆粒。用手輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行對顆粒直徑大小的動態(tài)光散射分析，且表明平均顆粒直徑大小為 487nm。簡單地說，使用(NICOMP model370Submicron Particle Sizer,Santa Barbara,CA)實施用于測試粒徑和粒徑分布的動態(tài)光散射技術(shù)。將強度加權(quán)的高斯分析用于計算單峰分布。當(dāng)一個擬合誤差或卡方值小于I出現(xiàn)時，分析的運行時間自動停止。實施例2.包含二肉豆蘧酰-磷酸膽堿和伊曲康唑之自由流動粉末制劑的制備方法
將二肉豆蘧酰-磷酸膽堿(200mg)、伊曲康唑(IOOmg)和Tween K 80 (IOOmg)溶解在二氯甲燒(5ml)中以形成溶劑溶液。將聚右旋糖(polydextrose) (800mg)溶解在水(9ml)中以形成第一水溶液。將異丙醇(15ml)緩慢添加到第一水溶液中，攪拌溶液以形成第二水溶液。將溶劑溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均勻的溶液，其隨后被噴霧干燥以得到自由流動粉末。通過將IOmg干燥粉末添加到5ml水中，所述自由流動粉末立即分散成顆粒。用手輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行顆粒直徑大小的動態(tài)光散射分析，且表明平均顆粒直徑大小為431nm。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例3.包含二肉豆蘧酰-磷酸甘油和伊曲康唑之自由流動粉末制劑的制備方法將二肉豆蘧酰-磷酸甘油(I50mg)、伊曲康唑(IOOmg)以及Gelueireli表面活性劑(50mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中以形成溶劑溶液。將乳糖(400mg)和羥丙基β -環(huán)糊精(200mg)溶解在水(IOml)中以形成第一水溶液。將乙醇(13ml)緩慢添加到第一水溶液中，攪拌溶液以形成第二水溶液。將溶劑溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均勻的溶液，其隨后被噴霧干燥得到自由流動粉末。通過將IOmg粉末添加到5ml水中，自由流動粉末立即分散成顆粒。用手輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行顆粒直徑大小的動態(tài)光散射分析，且表明平均顆粒直徑大小為410nm。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例4.包含二肉豆蘧酰-磷酸甘油和伊曲康唑之自由流動粉末中伊曲康唑的體外釋放將純伊曲康唑的溶出曲線與通過實施例3中描述的方法制備的自由流動粉末制齊IJ中伊曲康唑的溶出曲線相比較。見圖1。溶出研究中使用的自由流動粉末制劑的量相當(dāng)于含有IOOmg伊曲康唑的制劑的量。在研究中作為對照的純伊曲康唑的量也是lOOmg。在900ml不合酶的模擬胃液(pHl.2)中分別分析自由流動粉末和純伊曲康唑制劑。槳速度和溫度保持在IOOrpm和37±0.5°C下使用USP II型溶出裝置進(jìn)行分析。以10、20、30、45和60
分鐘的時間間隔取出3ml等份。隨后，每等份中伊曲康唑的量通過使用HP Agilenf Iioo系列 HPLC 系統(tǒng)(Agilent Technologies, Inc.，Santa Clara, CA)進(jìn)行測定。在 HPLC 系統(tǒng)中使用的流動相溶液由65%乙腈和35% IOmM磷酸二氫鉀組成。將溶液以1.3ml/分鐘的流速泵過Phenomenex Luna5 μ m C_18(尺寸:150mm X 4.6mm)柱(Phenomenex Corp.，Torrance CA)。在263nm的波長處檢測伊曲康唑。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例5.包含大豆磷脂酰膽堿和伊曲康唑之自由流動粉末的制備方法將大豆磷脂酰膽堿(190mg)、伊曲康唑(IOOmg)和泊洛沙姆188(55mg)溶解在二
氯甲烷(4ml)中以形成溶劑溶液。將EUdragitwE(SOOmg)添加到乙醇(7ml)中。然后將EudragitwiE-乙醇溶液添加到溶劑溶液中。將乳糖(400mg)溶解在水(7ml)中以形成第
一水溶液。將乙醇(8ml)緩慢添加到第一水溶液中，攪拌溶液以形成第二水溶液。將溶劑溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均勻的溶液，其隨后被噴霧干燥或包被到糖珠上以得到自由流動粉末。按照實施例1的描述進(jìn)行在糖珠上包被均勻溶液的步驟。通過將IOmg粉末添加到5ml水中，自由流動粉末立即分散成顆粒。用手輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行顆粒直徑大小的 動態(tài)光散射分析，且表明平均顆粒直徑大小為319nm。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例6.包含大豆磷脂酰膽堿和伊曲康唑之自由流動粉末中伊曲康唑的體外釋放將純伊曲康唑溶出曲線與以下相比較:市售的伊曲康唑制劑(ItraconazoleCapsules, lOOmg, manufactured by Sandoz, Princeton, NJ)的溶出曲線；以及通過實施例5中描述的方法制備的自由流動粉末制劑中伊曲康唑的溶出曲線。見圖2。溶出研究中使用的自由流動粉末制劑的量相當(dāng)于含有IOOmg伊曲康唑的制劑的量。在研究中作為對照的純伊曲康唑和市售伊曲康唑的量也由IOOmg劑量組成。在900ml不含酶的模擬胃液(pHl.2)中分別分析自由流動粉末、純的、以及市售伊曲康唑制劑。槳速度和溫度保持在IOOrpm和37±0.5°C下使用USP II型溶出裝置進(jìn)行分析。以10、20、30、45和60分鐘的
時間間隔取出3ml等份。隨后，每等份中伊曲康唑的量通過使用HP Agilentlii 1100系列HPLC 系統(tǒng)(Agilent Technologies, Inc.，Santa Clara, CA)進(jìn)行測定。在 HPLC 系統(tǒng)中使用的流動相溶液由65%乙腈和35% IOmM磷酸二氫鉀組成。溶液以1.3ml/分鐘的流速泵過Phenomenex Luna5 μ m c-18(尺寸:150mm x4.6mm)柱(Phenomenex Corp., TorranceCA)。在263nm的波長處檢測伊曲康唑。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例7.包含大豆磷脂酰膽堿以及乳糖、聚右旋糖或羥基β -環(huán)糊精作之自由流動粉末的伊曲康唑體外釋放的比較多種增溶助劑對包含伊曲康唑和大豆磷脂酰膽堿之自由流動粉末制劑中伊曲康唑溶出曲線的影響通過評估分別使用乳糖、聚右旋糖或羥基β -環(huán)糊精制備的三種不同制劑的溶出曲線進(jìn)行確定。三種制劑的每一個都是根據(jù)實施例5所述的方法制備的，不同的是，制劑各自包含乳糖、聚右旋糖或羥基β_環(huán)糊精作為增溶助劑組分。更具體地，制劑的增溶助劑組分是7ml水中的400mg乳糖、7ml水中的800mg聚右旋糖、或7ml水中的200mg羥基β-環(huán)糊精。

通過分別將IOmg自由流動制劑粉末添加到5ml水中，自由流動粉末立即分散成顆粒。用手分別輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行顆粒直徑大小的動態(tài)光散射分析。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。當(dāng)在光學(xué)顯微鏡下觀察到時，分散顆粒的形狀為球形，并且平均粒徑是200至900nm。由使用乳糖作為增溶助劑的自由流動粉末分散的顆粒具有282nm的最低平均粒徑。通過在400倍放大的光學(xué)顯微鏡下觀察噴霧干燥制劑的水合過程，證實了分散顆粒的形成。根據(jù)實施例4、6和7所使用的方法，獲得自由流動粉末制劑中伊曲康唑的體外溶出釋放曲線，所述自由流動粉末制劑分別包含乳糖、聚右旋糖、或羥基β_環(huán)糊精。純伊曲康唑(IOOmg)用作對照。不管是否使用乳糖、聚右旋糖或羥基β_環(huán)糊精作為增溶助劑，可以觀察到藥物溶出的明顯提高。圖3示出了純藥物和不同自由流動粉末制劑的溶出曲線。每個自由流動粉末制劑在僅10分鐘內(nèi)釋放超過60%的藥物，而在10分鐘內(nèi)純藥物釋放少于I %的藥物。實施例8.包含大豆磷脂酰膽堿和非諾貝特的自由流動粉末制劑的制備方法將大豆磷脂酰膽堿(200mg)、非諾貝特(IOOmg)以及維生素E TPGS (60mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中以形成溶劑溶液。將乳糖(500mg)和羥丙基β -環(huán)糊精(SOmg)溶解在水(9ml)中以形成第一水溶液。乙醇緩慢添加到第一水溶液中，攪拌溶液以形成第二水溶液。將溶劑溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均勻的溶液，其隨后被噴霧干燥或被包被在糖珠上以得到自由流動粉末。按照實施例1的描述進(jìn)行在糖珠上包被均勻溶液的步驟。通過將IOmg粉末添加到5ml水中，自由流動粉末立即分散成顆粒。用手輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行顆粒直徑大小的動態(tài)光散射分析，且表明平均顆粒直徑大小為151nm。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例9.從由使用大豆磷脂酰膽堿和非諾貝特之自由流動粉末分散出的顆粒中體外釋放非諾貝特將純非諾貝特的溶出曲線與以下相比較:市售非諾貝特制劑(TVieiiI^ 145mg片劑，由 Abbott Laboratories.Abbott Park, Illinois, U.S.A 制造)的溶出曲線；以及通過實施例8中描述的方法制備的自由流動粉末制劑中諾非貝特的溶出曲線。見圖4。溶出研究中使用的自由流動粉末制劑的量相當(dāng)于含有145mg諾非貝特的制劑的量。在研究中作為對照的純諾非貝特和IYieoiji 145的量也由145mg劑量組成。在900ml不含酶的pHl.2的模擬胃液中分別分析自由流動粉末、純藥物以及Trieor 145制劑。槳速度和溫度保持在IOOrpm和37±0.5°C下使用USP II型溶出裝置進(jìn)行分析。以10、20、30、45和60分鐘的時間間隔取出3ml等份。隨后，每等份中的伊曲康唑的量通過使用HPAgiIenf1 Iioo系列HPLC 系統(tǒng)(Agilent Technologies, Inc.，Santa Clara, CA)進(jìn)行測定。在 HPLC 系統(tǒng)中使用的流動相溶液由65%乙腈和35% IOmM磷酸二氫鉀組成。溶液以1.3ml/分鐘的流速泵過PhenomenexK Luna5 μ m c-18(尺寸:150mm x4.6mm)柱(Phenomenex Corp., TorranceCA)。按照實施例1的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。實施例10.從非諾貝特粉末制劑分散的顆粒的TEM在FEI Tecnai G2Spirit 透射電子顯微鏡(Eindhoven, Netherlands)下觀察顆粒形態(tài)，所述顆粒是從根據(jù)實施例7的方法制備的非諾貝特粉末制劑分散得到的。通過將IOmg粉末添加到5ml水中，用手輕微搖動懸浮液，形成顆粒。在這些條件下，自由流動粉末立即分散成顆粒。將一滴分散顆粒的懸浮液在碳涂層網(wǎng)格(carbon-coated grid)上干燥，并用磷鶴酸(phosphotungstic acid)水溶液染色。干燥后，在加速電壓為IOOkV的顯微鏡下觀察標(biāo)本。透射電子顯微照片(Transmission electron micrograph, TEM)證實了存在從自由流動粉末非諾貝特制劑分散的顆粒。分散顆粒的TEM圖像示于圖5。實施例11.DSC分析進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)以了解如實施例8所述方法制備的包含非諾貝特和大豆磷脂酰膽堿之自由流動粉末制劑中非諾貝特的物理狀態(tài)。對純非諾貝特、非諾貝特和磷脂(大豆磷脂酰膽堿)的物理混合物、以及包含非諾貝特的自由流動粉末制劑進(jìn)行DSC。在氮氣環(huán)境下，加熱速度為10°C /分鐘,使用Shimadzu DSC-60 (Kyoto, Japan)分析樣品。純藥物、藥物、和磷脂(DMPC)物理混合物以及自由流動粉末混合物的DSC熱圖示于圖6。從結(jié)果中可以看出，在物理混合物中，Λ H大幅度降低并且峰值轉(zhuǎn)移到較低溫度。在物理混合物中，磷脂可對轉(zhuǎn)變施加決定性影響，并因此可以觀察到具有較低ΛΗ值的寬峰。實施例12.包含二肉豆蘧酰-磷酸甘油、二肉豆蘧酰-磷酸膽堿、卵磷脂酰膽堿、或大豆磷脂酰膽堿之自由流動粉末制劑的非諾貝特的體外釋放的比較確定了各種磷脂對從包含非諾貝特和二肉豆蘧酰-磷酸甘油、二肉豆蘧酰-磷酸膽堿、卵磷脂酰膽堿、或大豆磷脂酰膽堿之自由流動粉末制劑的非諾貝特溶出曲線的影響。見圖7。根據(jù)實施例8所描述的方法，為每種上述磷脂制備單獨的制劑。通過分別將IOmg自由流動制劑粉末制劑添加到5ml水中，自由流動粉末立即分散成顆粒。用手分別輕微搖動顆粒的懸浮液。進(jìn)行顆粒直徑大小的動態(tài)光散射分析。按照實施例I的描述進(jìn)行動態(tài)光散射分析。通過在400倍放大的光學(xué)顯微鏡下觀察噴霧干燥制劑的水合過程，證實了分散顆粒的形成。包含不同脂質(zhì)成分之制劑的體外溶出釋放曲線示于圖7，它們是根據(jù)實施例9所使用的方法為每種上述自由流體粉末制劑獲得的。實施例13.施用非諾貝特的自由流動粉末制劑之后的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)分析在口服施用實施例8中所述自由流動粉末制劑、市售非諾貝特藥物(Tricorw )、以及純非諾貝特之后，在大鼠中研究了水溶性差的藥物(非諾貝特)的生物利用度。見圖
8。這項研究是在頸靜脈插管的體重為200至250g(η = 4)的大鼠上進(jìn)行的。本發(fā)明制劑、Tricor 制劑、以及純非諾貝特分別懸浮于0.5%羧甲基纖維素鈉水溶液中，然后分別向大鼠施用。本發(fā)明制劑和Trieoi* 制劑形成懸浮液，其中非諾貝特保持化學(xué)穩(wěn)定，貯存時并沒有從溶液中析出溶質(zhì)和在容器底部上形成硬質(zhì)塊狀物(hard cake)。純非諾貝特沒有形成穩(wěn)定的懸浮液，顆粒沉淀在溶液容器的底部。每只大鼠經(jīng)口施用1.5ml體積臨床劑量的非諾貝特(145mg/70kg)。在施用后的48小時內(nèi)，在多個時間間隔收集血液樣品。將樣品通過頸靜脈插管收集到肝素化的管中，以5000rpm離心5分鐘。每50 μ I血漿樣品用10 μ 150%的甲醇和10μ I內(nèi)標(biāo)(吲哚美辛)處理，然后通過渦旋混合30秒。向該混合物中添加200μ I的乙腈，然后渦旋I分鐘，14，OOOrpm下離心5分鐘。通過液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)測定非諾貝特活性代謝物(非諾貝特酸)的血漿濃度。吲哚美辛作為LCMS分析的內(nèi)標(biāo)。計算標(biāo)準(zhǔn)非房室藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。簡單地說，非房室藥代動力學(xué)分析取決于對總藥物暴露的估計。總藥物暴露最常 使用梯形法則(數(shù)值積分)方法曲線下面積(AUC)進(jìn)行估計。因為取決于梯形規(guī)則中“X”的長度，面積估算取決于血液/血漿采樣安排。即，時間點越接近，梯形越接近反映濃度-時間曲線的實際形狀。圖8示出了在分別施用如實施例8中所述自由流動粉末制劑、Trieorli制劑和純非諾貝特之后相對于時間的血液/血漿非諾貝特濃度。本發(fā)明制劑和Trieor 顯示了 48小時內(nèi)的曲線下面積(AUC)值分別是209mg.h/L和205mg.h/L。純非諾貝特的AUCch48值是51mg.h/L。本發(fā)明制劑表現(xiàn)出23.2mg/L的Cmax值，以及2h的Tmax值。同樣，Tricoru表現(xiàn)出21.7mg/L的Cmax值，以及2.5h的Tmax值。純非諾貝特表現(xiàn)出7.2mg/L的Cmax值，以及2.5h的Tmax值。本發(fā)明制劑、Trieor 制劑、以及純非諾貝特的平均滯留時間(mean residence time, MRT)分別是8.37h、8.63h、及9.15h。本發(fā)明制劑和Trieoflt產(chǎn)品的AUCch48和MRT值沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著性差異(P < 0.05)。以下表I中也提供了上述體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)。表I
權(quán)利要求
1.一種自由流動粉末制劑，其包含以下的均勻混合物:脂質(zhì)或脂質(zhì)的混合物、水溶性差的藥物或水溶性差之藥物的組合、表面活性劑或表面活性劑的組合、以及增溶助劑或增溶助劑的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自由流動粉末制劑，其中至少一種脂質(zhì)是磷脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的自由流動粉末制劑，其中所述至少一種磷脂選自:大豆磷脂酰膽堿、卵磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰-磷酸膽堿、二肉豆蘧酰-磷酸甘油、二硬脂酰-磷脂酰膽堿、二硬脂酰-磷脂酰甘油、二棕櫚酰-磷酸膽堿、或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自由流動粉末制劑，其中至少一種水溶性差的藥物是BCSII藥物、BCS IV藥物、或BCS II和BCS IV藥物的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自由流動粉末制劑，其中所述至少一種所述表面活性劑選自:維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)、聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、泊洛沙胺、Span 80 、Myrj 表面活性劑、Brij 表面活性劑、月桂基硫酸鈉(SLS)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB) Tween" 20表面活性劑、Tween(R) 40表面活性劑、以及TweenRl 80表面活性劑、或者其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自由流動粉末制劑，其中至少一種增溶助劑選自:乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、或其組合。
7.用于制備自由流動粉末藥物制劑的方法，其包括以下步驟: (a)將脂質(zhì)或脂質(zhì)的組合 、水溶性差的藥物或水溶性差之藥物的組合、以及表面活性劑或表面活性劑的組合溶解在與水部分混溶或不與水混溶的溶劑、或者與水部分混溶或不與水混溶之溶劑的組合中以形成第一溶液； (b)將增溶助劑或增溶助劑的組合溶解在水中以形成第二溶液； (C)向所述第二溶液中添加與水混溶的溶劑或與水混溶之溶劑的組合以形成第三溶液； (d)將第一溶液與第三溶液合并以形成均勻的溶液；以及 (e)通過將混合物噴霧干燥、沉淀、或在惰性基質(zhì)表面上包被所述混合物來產(chǎn)生自由流動粉末，其具有脂質(zhì)組分、水溶性差的藥物組分、表面活性劑組分、以及增溶助劑組分的均勻混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一種脂質(zhì)是磷脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中至少一種磷脂選自:大豆磷脂酰膽堿、卵磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰-磷酸膽堿、二肉豆蘧酰-磷酸甘油、二硬脂酰-磷脂酰膽堿、二硬脂酰-磷脂酰甘油、二棕櫚酰-磷酸膽堿、或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一種水溶性差的活性劑被美國食品及藥物管理局歸類為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) II或BCS IV藥物、或其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一種表面活性劑選自維生素Ed-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)、聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、泊洛沙胺、Span 80".MyrjR表面活性劑、BrijR.表面活性劑、月桂基硫酸鈉(sls)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB) >Tween 20表面活性劑、Tween 40表面活性劑、以及Tween 80表面活性劑、或其組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一種不與水混溶或與水部分混溶的溶劑選自:氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、乙醚或其組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一種與水混溶的溶劑選自:乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、芐醇、異丙醇、二甲基亞砜或其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中至少一種增溶助劑選自:乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、或其組合。
15.一種分散顆粒，其通過將權(quán)利要求1或權(quán)利要求7的自由流動粉末在水性溶劑或有機(jī)溶劑中分散成顆粒而形成。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分散顆粒，其中所述自由流動粉末的藥物在所述分散顆粒中的體積分布是均勻的 。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分散顆粒，其中所述顆粒大小的范圍是直徑為約150至850微米。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的用于遞送水溶性差之藥物的自由流動粉末藥物制劑及其制備方法，所述自由流動粉末藥物制劑提高了水溶性差之藥物的溶解度和生物利用度。本發(fā)明還涉及分散顆粒，當(dāng)將自由流動粉末制劑添加至水、水性溶劑或有機(jī)溶劑，立即從所述制劑中分散出所述分散顆粒，其中所述自由流動粉末制劑的水溶性差之藥物在所述分散顆粒中的體積分布是均勻的。這樣的分散顆粒提高了水溶性差之藥物的生物可利用表面積并且促進(jìn)所述藥物的溶出。
文檔編號A61K9/14GK103228266SQ201180057380
公開日2013年7月31日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月29日
發(fā)明者古魯·V·貝塔格里, 蘇尼爾·A·阿格尼霍特里, 庫馬列什·索皮馬思 申請人:健康科學(xué)西部大學(xué)