專利名稱：新穎反轉(zhuǎn)模擬物的化合物、其制造方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于新穎反轉(zhuǎn)模擬物(reverse-turn mimetics)的化合物,其制備方法,及其治療如急性骨髓性白血病的疾病的用途。
背景技術(shù)：
隨機(jī)篩選分子作為治療試劑的可能活性已實(shí)行多年，結(jié)果已發(fā)現(xiàn)許多重要藥物。近來已發(fā)展模擬在生物活性蛋白質(zhì)或肽中所發(fā)現(xiàn)的反轉(zhuǎn)的次級(jí)結(jié)構(gòu)的非肽化合物。例如均為Kahn所擁有的美國(guó)專利第5，440，013號(hào)、及公告PCT申請(qǐng)第W094/003494A1、TOO 1/0002IOAl與WOO1/016135A2號(hào)，各揭示模擬反轉(zhuǎn)的次級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型受限非肽化合物。另外，均為Kahn所擁有的美國(guó)專利第5，929，237與6，013，458號(hào)(為其部分延續(xù)案(CIP))，則敘述模擬生物活性肽與蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)區(qū)域的次級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型受限化合物。構(gòu)型受限反轉(zhuǎn)模擬物的合成及證驗(yàn)、及其對(duì)疾病的應(yīng)用由Obrecht (Advances in Med.Chem.，4，1-68，1999)歸納。如上所述，構(gòu)型受限反轉(zhuǎn)模擬物的合成及證驗(yàn)已有顯著的進(jìn)步，且為了證驗(yàn)生物活性館項(xiàng)(library member)而已發(fā)展及提供合成及篩選對(duì)肽的次級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬的小分子館項(xiàng)的技術(shù)。因而已嘗試尋求模擬生物活性肽與蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)區(qū)域的次級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型受限化合物及高生物活性化合物。例如反轉(zhuǎn)模擬物、其制造方法、及其生物活性揭示于PCT申請(qǐng)第 W004/093828A2、W005/116032A2 與 W007/139346A1 號(hào)。雖然已制造上述的大量反轉(zhuǎn)模擬物，現(xiàn)仍持續(xù)努力地制造可應(yīng)用于治療如癌癥等疾病的化合物。特別提及該努力已集中在發(fā)展強(qiáng)效地阻擋Wnt信號(hào)通路而有效地抑制急性骨髓性白血病(AML)癌細(xì)胞 (已知具有活化Wnt信號(hào)通路)生長(zhǎng)的化合物?，F(xiàn)亦需要發(fā)展大量制造高生物活性化合物(若已發(fā)現(xiàn))的方法。

發(fā)明內(nèi)容
_7] 發(fā)明要解決的問題因而本發(fā)明的一個(gè)目的為提供高生物活性的新穎化合物，及其制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的為提供此化合物作為具有抗癌效果等的治療試劑，具體而言為治療急性骨髓性白血病的試劑的用途。用于解決問題的方案為了完成以上目的，本發(fā)明提供一種由以下化學(xué)式I所表示的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.一種由以下化學(xué)式I所表示的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽: [化學(xué)式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中RaSC1-C6烷基或C2-C6烯基；及Rp為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中Ra為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽， 其中 Rb選自由
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽， 其中R1為H或C1-C5烷基，且所述C1-C5烷基可經(jīng)至少一個(gè)Rq取代； R2為H、C1-C10焼基、C3-C10環(huán)焼基、氛基、C1-C10焼氧基、節(jié)基、
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中所述前藥官能團(tuán)為 _P03H2、-HPO3 Na+、~P032 Na2+、~P032 K2+、~P032 Mg2+、~P032 Ca2+、
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其為由
8.一種用于治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其用于治療急性骨髓性白血病。
10.一種用于治療癌癥的注射性醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的注射性醫(yī)藥組合物，其用于治療急性骨髓性白血病。
12.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包含: 將氰基(-CN)引入至吲哚-7-甲醛的3位；將甲基與氨基縮醛基引入至其中已引入氰基(-CN)的吲哚-7-甲醛中； 以Cbz-酪氨酸-OtBu與2-(1-烯丙基-4-芐基脲氨基)乙酸對(duì)其中已引入氰基(-CN)、甲基與氨基縮醛基的吲哚-7-甲醛實(shí)行立體選擇性酰胺化； 使用甲酸對(duì)經(jīng)酰胺化的化合物實(shí)行環(huán)化；及 將所生成化合物的氰基(-CN)轉(zhuǎn)化成羧基，然后實(shí)行酰胺化。
13.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包含: 將吲哚-7-甲醛碘化而將碘引入吲哚-7-甲醛的3位； 將甲基與氨基縮醛基引入至其中已引入碘的吲哚-7-甲醛中； 以Cbz-酪氨酸-OtBu與2-(1-烯丙基-4-芐基脲氨基)乙酸對(duì)其中已引入碘、甲基與氨基縮醛基的吲哚-7-甲醛實(shí)行立體選擇性酰胺化； 使用甲酸對(duì)經(jīng)酰胺化的化合物實(shí)行環(huán)化；及 使用芳基硼酸衍生物與鈀催化劑以使得所生成的化合物進(jìn)行鈴木反應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述2-(1-烯丙基-4-芐基脲氨基)乙酸如下制備: 將三乙胺(TEA)添加至乙基肼基乙酸酯溶液； 將烯丙基溴逐滴加入其中已添加TEA的溶液；及 將異氰酸芐酯逐滴加入其中已添加TEA與烯丙基溴的溶液。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于具有吡嗪-三嗪酮作為基本骨架的新穎反轉(zhuǎn)模擬物的化合物及其制備方法，本發(fā)明還關(guān)于該化合物的作為具有抗癌效果等的治療試劑，具體而言為急性骨髓性白血病的治療試劑的用途。
文檔編號(hào)A61P35/02GK103209982SQ201180049821
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者鄭宰旭, 金味貞, 李庸實(shí), 馬相鎬, 曹英碩, 李相學(xué), 羅泳俊, 姜命周, 樸月成 申請(qǐng)人:Jw制藥公司