專利名稱：用于遞送活性成分的液態(tài)藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及適于采用各種給藥途徑遞送活性成分的液態(tài)形式的藥物組合物，尤其是采用注射或局部給藥至患者的鼻、耳或眼的液態(tài)形式的藥物組合物。
背景技術：
液態(tài)形式的藥物組合物代表優(yōu)選的藥物制劑類型之一。在口服藥物治療的情況下，對于吞服藥片、膠囊或其它固體劑型有困難的患者，例如兒童或老年患者，或者在需要大量給藥的靈活性時，液體制劑是非常重要的。一些局部給藥途徑，例如鼻、耳或眼部給藥，通常需要液態(tài)形式，以提供活性成分的有效傳遞和對患者友好的使用模式。此外，與其它胃腸外劑型相比，由于注射或輸注液體特別方便和靈活，因此可注射的藥物制劑大多數為液態(tài)形式。液體制劑的最簡單類型是溶液，例如活性藥物成分的水溶液。然而，在某些情況下，可考慮研發(fā)更復雜的制劑，例如混懸液(suspension)。舉例來說,如果原料藥非常難溶于水或者其它生物相容性溶劑體系，或者如果它是對水解不穩(wěn)定的，則簡單的溶液可能不適合或者不代表最佳的選擇。制備藥物混懸液的另一個特殊目的在于通過緩慢溶解和吸收活性成分來獲得延長的藥理作用。鼻科用藥物混懸液的實例包括Avamys (活性成分:糠酸氟替卡松(fluticasone furoate))、Nasonex'^ (活性成分:糠酸莫米他松(mometasone furoate))、和Pulmicort:R; Topinasal (活性成分:布地萘德(budesonide))。已經上市的眼科用混懸液有例如Livocabd (活性成分:左卡巴司汀(levocabastine))。市售注射用混懸液制劑中
有Hiimalog4'(活性成分:賴氨酸脯氨酸胰島素(insulin lispro))、Tardocillin (活性成分:節(jié)星青霉素(benzathine benzylpenicillin))以及大多數疫苗。與藥物混懸液相關的常見問題通常涉及物理穩(wěn)定性問題、潛在的刺激性和/或制備的復雜性。很顯然，混懸液易發(fā)生各種類型的物理變化，所有的物理變化可能影響藥品質量和性能。例如，混懸顆?？善』虺两?，取決于混懸顆粒相對于混懸顆粒分散于其中的液相密度的密度。在漂浮或沉降的同時，混懸顆?？砂l(fā)生聚集，取決于顆粒相互之間吸引的力，由此形成的凝聚物可能相當難于再混懸。另一個問題是在具有非均勻顆粒大小的混懸液中，較小顆粒傾向于逐漸溶解，而較大顆粒傾向于通過溶解的材料沉積在其表面上而增長(奧斯特瓦爾德成熟(Ostwald ripening))。結果是,混懸液的粒度分布可隨時間的推移而變得更寬。增長超過一定大小的顆粒可能不適于預期應用；例如，它們可能堵塞注射針頭，或者在眼部給藥時，刺激或甚至損傷眼球表面。通常，顆粒的混懸液僅僅由于它們的物理存在，具有稍高的刺激或損傷某些組織的風險。這對于胃腸外注射是確實存在的，其中在注射入血液的情況下，混懸顆粒在脈管系統(tǒng)中會帶來栓塞事件，因此通常不鼓勵混懸液應用于靜脈注射，除非其可以確保所有顆粒在小于微米或亞微米大小范圍內且由此不發(fā)生栓塞。但是對于真皮內、皮下或肌內注射，也發(fā)現超過一定顆粒大小的混懸顆粒在注射部位可能會產生一些(通常輕度地)刺激，尤其是在注射材料的量比較大的情況。
也不是以針對非口服制劑所特別要求的高度可重復性方式簡單地制備藥物混懸液。如果顆粒粒徑及其分布是至關重要的(對于胃腸外混懸液很可能如此，但是在一定程度上也針對眼科用混懸液)，則可能需要致力于有意義的工藝設計，以確保制劑的物理性質的可重復性。此外，如果制劑產品要求是無菌的(通常針對可注射的或眼科用制劑)，由于制劑產品在加熱期間發(fā)生較多的物理變化，熱滅菌通常會非常困難，且通常不能熱滅菌的制劑所采用的過濾除菌一般也不能實行。其余可選項目包括技術上復雜且困難的無菌處理(aseptic processing),和取決于原料藥和賦形劑(excipient)的化學穩(wěn)定性而可能可行的伽馬射線滅菌。
用于治療眼科疾病或病癥的藥物制劑通常被按配方制備成用于局部給藥的液體組合物。四種眼部給藥靶點部位可分成:(a)結膜、眼瞼和眼睛前部的其它結構；(b)角膜；(c)前室和后室及它們的相關結構；以及(d)玻璃體腔(匪Davies，Clin.Exper.Pharmacol.Physiol.27，558-562，2000)。除了玻璃體腔或玻璃體以外，在以滴眼劑或眼科用軟膏給藥時，多數治療化合物可適當地到達這些靶點。相反的是，如果玻璃體是靶點，在局部外用給藥之后可能難以達到藥物治療濃度，而通常優(yōu)選全身給藥或玻璃體內給藥。對于其它靶點，非侵入性局部給藥的優(yōu)點類似于其它局部給藥途徑，尤其在于其提供在作用部位達到藥物治療濃度同時盡量減少在體循環(huán)中藥物數量的可能。
同時，由于一些解剖學和生理學因素，在局部給藥后在眼部靶點部位達到藥物的局部生物利用度是復雜的。有效遞送的要求是被引入到前眼區(qū)(pre-ocular area)的藥物制劑必須在該部位保留足夠的時間，以允許各組織吸收藥物。這種給藥途徑的問題是在該區(qū)域存在的液體(淚液)正常量為約7 μ 1，大部分液體存在于結膜囊，而一些覆蓋角膜。可允許添加液體，但是眼睛前部的容量可能限制為約30 μ I(匪Davies，ibid.)?？紤]到水性滴眼劑通常具有大約50 μ I/滴的體積的事實，這說明了大部分給予的藥物在給藥后通常會立即溢出或滿出而損失。隨后，通過淚液的連續(xù)生理更新從給藥部位消除藥物，以每分鐘約Ιμ (或大約16%)的速率發(fā)生消除。這兩種快速清除機制使得那些只能緩慢吸收的藥物的有效局部遞送變得相當 困難。
如果靶點部位是角膜本身，或者是前室或后室，需要從位于眼睛前部的給藥部位進行眼內吸收。據信，吸收入眼部的主要途徑是通過角膜(I Ahmed, Int.J.Pharm.38, 9-21, 1987).)。由于與形成血管的結膜(vascularised conjunctiva)相比，角膜的表面積較小且滲透性較差，因此吸收入眼部通常不是很有效，且導致眼內生物利用度在僅1-10%的范圍內。滲透性差歸因于角膜的結構，該結構基本上包括三層:外部上皮細胞層、基質層和內部的內皮細胞層。由于基質層的親水性和上皮細胞層的親脂性，角膜呈現出針對親脂性和親水性化合物的有效的擴散屏障。然而，盡管在絕對意義上來說局部眼部給藥效率不高，但是其對于多數小分子藥物仍是相對有效的，且在便利方面為患者所接受。正如前面所提到的，大多數眼科用藥物制劑是用于局部給藥的滴眼劑或眼科用軟膏。雖然大部分滴眼劑劑型是水溶液，但是一些原料藥的性質，尤其是溶解度和/或水解不穩(wěn)定性，給這類劑型提出了重大的挑戰(zhàn)，使得盡管眼科用混懸液具有如上討論的問題，卻仍然是溶液劑型的一種重要的替代劑型。
如果各原料藥水溶性差或易于水解降解，則可制備油性滴眼劑，作為水性制劑的替代劑型。然而，用于眼部給藥的所有油基劑型的主要缺點之一是它們天然地對視力產生負面影響。無論是用作為油性溶液或是水包油型乳劑，它們具有與生理淚液的折射率有很大差異的折射率，這會導致視力障礙和視力模糊。
而且，油基劑型不容易與淚液混合形成均質液相。油性溶液與水性淚液完全不相混溶，且不能完全預測在生理環(huán)境中與淚液混合的乳劑的確切最終去向。
諸如環(huán)孢素之類的水難溶性藥物的水包油型乳劑還具有的缺點是它們具有有限的載藥能力。雖然活性成分在油相中可具有一定的溶解度，但是該相僅分散在所述乳劑的連貫水相中，以至于在所述劑型中的總體藥物最大濃度是非常有限的。
與諸如水溶液或油性溶液之類的單相體系相反的是，水包油型乳劑也更復雜且難以制備，尤其是制備成無菌形式。乳劑通常難以采用熱處理滅菌，且該熱處理會對乳劑的物理性質產生負面影響。另一方面，無菌處理操作復雜、費用昂貴，且失敗的風險較大，即微生物污染藥品。
此外，水包油型乳劑與水溶液類似，在使用過程中容易遭受微生物的污染。如果它們要存放在比一次性使用瓶大體上成本更低廉且便于患者使用的多劑量容器中，它們將必須進行防腐，以確保它們的微生物質量。然而，可應用于眼科用制劑的防腐劑可能損害眼睛，尤其損害眼球表面，應盡可能避免使用。
美國專利號6458376提供基于非水性液體全氟化碳的滴眼劑，作為對水敏感的原料藥存在問題的水性液態(tài)載體的另一種·替代物。至少一些優(yōu)選的全氟化碳是生物相容性的且對眼睛無刺激性。所述組合物被按配方制備為混懸液，尤其是包含原料藥和能在長期緩釋所述藥物的聚合物載體顆粒的混懸液。而且，所述組合物可包括表面活性劑，例如非離子型乙氧基化醇或乙氧基化脫水山梨糖醇。所述表面活性劑起混懸液穩(wěn)定劑的作用并防止凝集。
然而，本發(fā)明人已發(fā)現這些在全氟化碳中的藥物混懸液具有多種缺點。如果制備時不包含表面活性劑，它們傾向于非?？焖俚?通過漂浮，或有時通過沉降)分離，導致大量顆粒聚集。同時，沉降的混懸液非常難以通過僅僅振蕩來再分散。這些較差的物理混懸性質將嚴重影響它們在滴眼劑中的應用。不僅劇烈振蕩和在混懸液再次分離之前的快速給藥的要求對患者十分不便，而且較差的混懸液性質也涉及實質性的給藥劑量錯誤的風險。另一方面，可能對眼睛刺激且在眼科用制劑中應避免或應限制在較低水平使用的表面活性劑不能非常有效地穩(wěn)定化全氟化碳混懸液。加入可以使混懸液體系更好地穩(wěn)定化的大量的表面活性劑在生理學上是不可取的。
在肺表面活性劑氣霧劑給藥的情況中，國際專利公開號W02005/099718提到了諸如全氟化辛基乙烷或全氟化己基癸烷之類的半氟化烷烴可用作為表面活性劑替代物的液態(tài)載體，例如天然的或合成的磷脂類。該文獻沒有提到難溶的或化學不穩(wěn)定的原料藥的遞送，更不用說局部給藥至鼻或眼或通過注射給藥的目的。該文獻也沒有公開除了表面活性劑的膠體溶液以外的任意其它體系。
有必要進一步改進難溶性或水敏感性藥物的制劑。尤其是，需要液體藥物制劑，其適用于眼、注射和/或其它給藥途徑，且不具有現有技術的組合物的一或多種缺點。還需要改進的物理性質穩(wěn)定且易于操作的混懸液制劑，以及改進的用于對水解敏感的原料藥的非水性制劑。
因此本發(fā)明的一個目的在于提供新穎的可用于遞送難溶性和/或對水敏感的原料藥的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供克服了已知制劑的一或多種缺陷的用于局部眼科用給藥的改進的制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供可通過注射途徑給藥的進一步改進的組合物。此外，本發(fā)明的一個目的在于提供具有改進的混懸液性質的藥物混懸液。本發(fā)明的另一目的在于提供克服現有制劑的局限性的改進的非水性液體制劑?；谝韵碌恼f明、實施例和權利要求書，本發(fā)明的其余目的將清晰化。發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種混懸液形式的藥物組合物，其包括活性成分顆粒和液態(tài)輔料。所述輔料的特征是其包括半氟化烷烴。
混懸于所述輔料中的活性成分優(yōu)選選自水難溶性原料藥，或對水解降解敏感的原料藥，或者水難溶性且對水解降解敏感的原料藥?；钚猿煞值拇嬖诹繛橹委熡行Я俊?br> 本發(fā)明的所述組合物尤其適用于通過局部給藥途徑遞送所述優(yōu)選的原料藥，尤其是通過局部給藥遞送所述優(yōu)選的原料藥至患者的眼或鼻。所述組合物也可用作為可注射的藥品。
本發(fā)明人已發(fā)現本發(fā)明的組合物意外地克服了現有已知的水性和非水性混懸液制劑的一些缺陷。尤其是，本發(fā)明的組合物不容易凝聚，且可容易地通過簡單的振蕩再分散均勻。而且，無需加入表面活性劑，或者具有不太可能刺激眼、鼻或注射部位的非常低水平的表面活性劑，即可通常獲得這些允許方便給藥并確保精確的和可重復的給藥劑量的優(yōu)越的物理性質。
具體實施方式
在第一方面，本發(fā)明提供了一種混懸液形式的藥物組合物，其包含以治療有效量存在的活性成分顆粒和液態(tài)輔料。所述輔料的特征是其包括如式RFRH所示的半氟化烷烴，其中RF是具有3至10個碳原子的直鏈全氟化烴部分，和其中RH是具有3至10個碳原子的直鏈烷基。
如本文中所采用的， 藥物組合物是包含至少一種藥理活性成分或診斷試劑與至少一種藥用賦形劑的組合的組合物。治療有效量是指用于產生所需藥理作用的劑量、濃度或強度。
混懸液可被定義為一種分散類型，即，具有至少一種連續(xù)的(或連貫的)相和至少一種不連續(xù)的(或內部的)分散在所述連續(xù)相內的相的體系。在混懸液中，被分散相為固態(tài)。用于實施本發(fā)明的所述混懸液是液態(tài)，至少在生理學溫度是液態(tài)，這意味著所述連續(xù)相是液態(tài)。所述混懸液通常在室溫也是液態(tài)。
由于在所述組合物中存在半氟化烷烴，其起液態(tài)混懸液輔料(vehicle)的作用，給本發(fā)明帶來了一些重要的優(yōu)點。半氟化烷烴是其中一些氫原子已被氟取代的直鏈或直鏈烷烴。在本發(fā)明采用的半氟化烷烴(SFA)中，存在一種直鏈無氟化烴部分和一種直鏈全氟化烴部分，其各自具有3至10個碳原子。因此這些化合物具有以下通式F(CF2)n(CH2)mH,其中η和m獨立地選自3至10的范圍內。
通常用于SFA的命名法將全氟化烴部分命名為RF，以及無氟化部分為RH?；蛘?，所述化合物可被分別稱為FnHm和FnHm，其中F是指全氟化烴部分，H是指無氟化部分。再者，η和m定義各個部分的碳原子數量。例如，F3H3用于指全氟化丙基丙烷。此外，這種命名法通常用于具有直鏈部分的化合物。因此，除非另有說明，應認為F3H3是指1-全氟化丙基丙烷，而不是2-全氟化丙基丙烷、1-全氟化異丙基丙烷或2-全氟化異丙基丙烷。
在本發(fā)明上下文中采用的SFA也描述于EP-A965334、EP-A965329和EP-A2110126中，這些專利申請的公開內容并入本文中。
優(yōu)選的SFA尤其包括化合物F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。特別優(yōu)選用于實施本發(fā)明的是F4H5、F4H6、F6H6和F6H8。在另一特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物包括F6H8。
任選地，所述組合物可包括一種以上的SFA。其可用于與SFA組合，以例如獲得諸如一定密度或粘度之類的特定靶點性質。如果采用SFA的混合物，進一步優(yōu)選所述混合物包括 F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8 和 F6H10 中的至少一種，尤其是 F4H5、F4H6、F6H6 和 F6H8中的一種。在另一實施方式中，所述混合物包括選自F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10的至少兩種組分，尤其是選自F4H5、F6H6和F6H8的至少兩種組分。
液態(tài)SFA是化學上和生理學上惰性的、無色且穩(wěn)定的。它們的密度范圍通常是1.1至1.7g/cm3，它們的表面張力可低至19mN/m。RFRH型的SFA不溶于水，但是也有某種程度的兩親性，具有隨著無氟化部分的大小的增長而增加的親脂性。
RFRH型的液 態(tài)SFA目前可商購用于展開和再應用(reapplying)視網膜,用于長期填充作為玻璃體液替代物(H.Meinert 等，European Journal of Ophthalmology,第 10 (3)卷，第189-197頁，2000)和作為玻璃體-視網膜手術之后用于殘余硅油的沖洗溶液。它們也實驗性地用作為血液替代品((H.Meinert等,Biomaterials, Artificial Cells, andImmobilization Biotechnology,第 21 (5)卷，第 583-95 頁，1993)。這些應用已經證實了 SFA為生理耐受度良好的化合物。另一方面，SFA至今未被應用作為上市藥物的賦形劑。
本發(fā)明人已發(fā)現SFA特別適于用作為用于局部給藥的眼科用組合物中的載體、輔料或賦形劑。這不僅基于這樣的事實，即SFA能溶解許多在眼科學中感興趣的水難溶性化合物，而且還基于這樣的發(fā)現，即如臨床前試驗中所顯示的，眼睛對它們具有意想不到的良好耐受性。這是非常令人驚訝的，因為有機或非水性溶劑，可能除了油性化合物以外，在局部給藥至眼時通常非常刺激或甚至嚴重損傷眼。
與局部應用的眼科用組合物中的油性載體或輔料相比，SFA具有與最小影響視力的目的更好地相適應的折射率:盡管油性制劑導致視力模糊，因此在患者需要視力清晰的任何情況下，不能用于給藥，而SFA幾乎沒有或不引起模糊。
表I
權利要求
1.混懸液形式的藥物組合物，其包括: (a)活性成分顆粒，所述成分以治療有效量存在，和 (b)液態(tài)輔料，其包括如下式所示的半氟化烷烴 RFRH 其中RF是具有3至10個碳原子的直鏈全氟化烴部分，和 其中RH是具有3至10個碳原子的直鏈烷基。
2.如權利要求1所述的組合物，所述組合物基本上不含表面活性劑。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述活性成分是水難溶性和/或對水解降解敏感。
4.如前述任意一項權利要求所述的組合物，其中所述活性成分在室溫和中性pH下測定的水中溶解度小于約lmg/ml。
5.如前述任意一項權利要求所述的組合物，其中所述活性成分的顆粒具有的粒度主要在約0.2 μ m至約200 μ m范圍內。
6.如權利要求5所述的組合物，其中所述活性成分的顆粒根據激光衍射法測定的體積平均直徑為不超過約15 μ m。
7.如前述任意一項權利要求所述的組合物，其中所述半氟化烷烴選自F4H5、F4H6、F6H6 和 F6H8。
8.如前述任意一項權利要求所述的組合物，所述組合物進一步包括無氟化的有機液 體。
9.如前述任意一項權利要求所述的組合物，所述組合物基本上不含水。
10.如前述任意一項權利要求所述的組合物，其中所述液態(tài)輔料在20°C具有的折射率在1.29至1.35的范圍內。
11.如前述任意一項權利要求所述的組合物，其用作為藥物。
12.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其用作為用于局部給藥至患者的眼、耳或鼻的藥物。
13.如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其用作為通過皮下、真皮、肌內或局部注射的用于胃腸外給藥的藥物。
14.一種容器，其包含如權利要求1至10任一項所述的組合物和適于將該組合物施予至患者的眼部的分配裝置，所述分配裝置優(yōu)選適于以小于約30 μ I的體積逐滴分配所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于遞送活性成分的液態(tài)藥物組合物,提供新穎的基于可用作為用于寬范圍的活性成分的載體的半氟化烷烴的藥物組合物。優(yōu)選的活性成分包括水難溶性和/或水解敏感的原料藥。所述組合物被設計為混懸液，并具有使其非常適于用作為藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)異物理性能。所述組合物可通過局部給藥至眼，或者通過皮下或肌內途徑注射給藥。本發(fā)明進一步提供包含所述組合物的試劑盒。
文檔編號A61K9/00GK103153281SQ201180049413
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月18日 優(yōu)先權日2010年10月20日
發(fā)明者巴斯蒂安·泰辛格, 索尼婭·泰辛格, 伯恩哈德·金特 申請人:諾瓦利克有限責任公司