專利名稱：：多層口腔崩解片劑及其制造技術(shù)多層口腔崩解片劑及其制造相關(guān)專利申請的交叉引用本申請要求下述申請的優(yōu)先權(quán):2009年9月24日提交的美國臨時申請序列N0.61/245，315，2009年10月28日提交的美國臨時申請序列N0.61/255，582,2010年3月17日提交的美國臨時申請序列N0.61/314，629，2010年6月24日提交的美國臨時申請序列N0.61/358，167,2010年9月22日提交的美國專利申請序列N0.12/887，544，和2010年9月22日提交的美國專利申請序列N0.12/887,552。將上國專利申請的全部公開內(nèi)容以引用的方式并入本文用于所有目的。
背景技術(shù)：
：預(yù)期用于口服的藥物通常以片劑形式提供。片劑可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔中崩解。在口中咀嚼或溶解的軟片劑通常在提供整片吞咽的片劑不現(xiàn)實(shí)的情況下用于給藥。對于可咀嚼的片劑，咀嚼作用有助于在藥片崩解時使片劑微粒破碎，并且可提高消化系統(tǒng)吸收率。在希望使藥物活性劑在口中或喉嚨中局部可用用于局部效果和/或全身性吸收的情況中，軟片劑也是有利的。軟片劑還用于在兒科和老年人患者中改善服藥狀況。設(shè)計用于在吞咽之前在口腔中崩解的軟片劑特別可用于提高兒科患者的依從性。一般來講，軟片劑通過壓實(shí)粉末狀成分的共混物制備并且通常包含藥物活性劑、風(fēng)味劑和/或粘合劑。通常將粉末共混物送料進(jìn)壓片機(jī)的沖模腔內(nèi)，通過施加壓力形成片齊U。所得片劑的硬度與所用壓實(shí)壓力和配方中成分的相容性直接相關(guān)。更容易咬斷的更軟的片劑可通過采用減小的壓實(shí)壓力來制備。所得的片劑較軟，但也更脆弱、易碎且易于脆裂，并且不利的是可涉及復(fù)雜的且不經(jīng)濟(jì)的加工步驟。設(shè)計為在不咀嚼的情況下在口中崩解的軟片劑的例子在美國專利N0.5，464，632,N0.5，223，264,N0.5，178，878,N0.6，589，554和N0.6，224，905中公開。對利用通常用于產(chǎn)生高密度可吞咽硬片劑的壓制型制片機(jī)的、美學(xué)上令人愉悅的可咀嚼和口腔崩解的片劑存在需要。當(dāng)以低壓縮力使用時，這些機(jī)器通常產(chǎn)生高度易碎的片劑，這種片劑在包裝、運(yùn)輸和儲存的過程中不足夠穩(wěn)定。本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)使用射頻能量(“RF能量”)制備片劑、如可咀嚼的或口腔崩解性的片劑的方法，該方法可利用高速制片機(jī)。
發(fā)明內(nèi)容在一個方面，本發(fā)明描述了通過如下步驟制備片劑的方法:在沖模臺板內(nèi)壓實(shí)粉末共混物以形成片劑坯(tabletshape)，其中所述粉末共混物包含藥物活性劑和可熔性粘合劑，并且對所述片劑坯施加射頻能量一段足夠的時間來軟化或熔融所述片劑坯中的粘合劑以形成片劑。在一個實(shí)施例中，所得的片劑為口腔崩解片劑(“0DT”)。在一個方面，本發(fā)明描述了片劑，所述片劑包括第一層和第二層，其中:(i)所述第一層包含藥物活性劑，并且所述第一層的組成不同于所述第二層的組成；(ii)所述片劑具有小于約0.8g/cc的密度；并且(iii)當(dāng)所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內(nèi)在口中崩解。在另一方面，本發(fā)明描述了制備包括第一層和第二層的片劑的方法，所述方法包括以下步驟:(i)將第一粉末共混物加入到?jīng)_模臺板，其中所述第一粉末共混物包含藥物活性劑和粘合劑；(ii)將第二粉末共混物加入到所述沖模臺板，其中所述第二粉末共混物包含粘合劑，并且其中所述第二粉末共混物的組成不同于所述第一粉末共混物的組成；(iii)在所述沖模臺板內(nèi)壓實(shí)第一粉末共混物和第二粉末共混物以形成片劑坯；以及(iv)對所述片劑坯施加能量一段足夠的時間來活化所述片劑坯中的粘合劑以使所述片劑坯熔合成所述片劑，使得所述片劑具有小于約0.8g/cc的密度并且當(dāng)所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內(nèi)在口中崩解。通過本發(fā)明的具體實(shí)施方式和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。圖1A-F為本發(fā)明的一個實(shí)施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺板2內(nèi)的粉末共混物4制造片劑4a。圖2A-H為本發(fā)明的一個實(shí)施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺板2內(nèi)的粉末共混物10和11制造雙層片劑12。圖3A-G為本發(fā)明的一個實(shí)施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺板2內(nèi)的粉末共混物20制造含有插入物30和31的片劑40。圖4A和4B為旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器(rotaryindexingmachine)195的透視圖。圖5A和5B為處于停留位置的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的頂視圖。圖6A和6B為制造周期的起始位置中下成形工具組件110的截面圖。圖7為壓實(shí)粉末共混物101之前的穿過RF工位旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的剖面圖。圖8為穿過RF工位旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的剖面圖，示出了片劑IOla的制造。圖9為在彈出片劑IOla之前的穿過片劑彈出工位160的剖面圖。圖10為已將片劑IOla彈出進(jìn)入泡罩190后的穿過片劑彈出工位160的剖面圖。圖1lA-D為成形工具和沖模臺板的備選實(shí)施例的橫截面。圖12A-D為成形工具和沖模臺板的備選實(shí)施例的橫截面。圖13A為具有波形表面的成形工具的橫截面。圖13B為具有波形表面的成形工具的透視圖。圖14為在表面上具有突起的成形工具的橫截面。具體實(shí)施例方式據(jù)信根據(jù)本文的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可最大限度地利用本發(fā)明。下面的具體實(shí)施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開的其余部分。除非另有規(guī)定，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員公知的相同含義。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否則所有的百分比都是以重量計。如上文所論述的，在一個方面，本發(fā)明描述了通過如下步驟制備片劑的方法:在沖模臺板內(nèi)壓實(shí)粉末共混物以形成片劑坯，其中所述粉末共混物包含藥物活性劑和可熔性粘合劑，并且對所述片劑坯施加射頻能量一段足夠的時間來軟化或熔融所述片劑坯中的粘合劑以形成片劑。粉末共混物如上面所討論的，所述片劑通過將粉末共混物壓實(shí)來制造，所述粉末共混物包含藥物活性劑(如本文中論述的)、粘合劑(如本文中論述的)、和任選的可藥用載體。粘合劑的例子包括但不限于可熔性粘合劑和水活化性粘合材料。載體含有一種或多種適用于配制片齊U的賦形齊。合適的賦形劑的例子包括但不限于:填充齊、吸附劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、超級崩解劑、風(fēng)味劑和芳香劑、抗氧化劑、防腐劑、質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑、以及它們的混合物。上述成分中的一種或多種可存在于粉末共混物的同一顆粒上。合適的填充劑包括但不限于:碳水化合物(如本文中論述的)和水不溶性塑性變形材料(例如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物)、以及它們的混合物。合適的吸附劑包括但不限于:水不溶性吸附劑如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅化微晶纖維素(例如，如以PR0S0LV商標(biāo)(PenWestPharmaceuticals,Patterson,NY)分銷的)、偏娃酸招續(xù)(例如，如以NEUSILIN商標(biāo)(FujiChemicalIndustries(USA)Inc.,Robbinsville,NJ)分銷的)、粘土、二氧化硅、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、膠體硅酸鎂鋁、以及它們的混合物。合適的崩解劑包括但不限于:羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉類、微晶纖維素、以及它們的混合物。合適的潤滑劑包括但不限于:長鏈脂肪酸以及它們的鹽(例如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蠟、以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅。甜味劑的例子包括但不限于:合成或天然糖類；人造甜味劑，諸如糖精、糖精鈉、天冬甜素、安賽蜜、索馬甜、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應(yīng)樂果甜蛋白和甜菊糖；糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麥芽糖醇和木糖醇；從甘蔗和糖用甜菜中提取的糖類(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖(也稱為乳汁糖)；異麥芽酮糖醇、它們的鹽、以及它們的混合物。超級崩解劑的例子包括但不限于:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。在一個實(shí)施例中，片劑含有最多約5重量％的這類超級崩解劑。風(fēng)味劑和芳香劑的例子包括但不限于:包含醇類、酯類、醛類和內(nèi)酯類的香精油，包括短切花、葉、皮或全果漿的蒸餾物、溶劑萃取物或冷壓榨物；香精，包括香精油的稀釋溶液，或通過共混以匹配果實(shí)(例如草莓、懸鉤子和黑醋栗)的天然風(fēng)味的合成化學(xué)物混合物；啤酒和烈酒(例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾特酒和葡萄酒)的人造和天然風(fēng)味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過的水果例如檸檬、橙和酸橙壓榨的汁；留蘭香、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香子蘭、甘草、薄荷醇、桉樹、八角、堅果(例如花生、椰子、榛子、栗子、核桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、粉狀物、或植物部分(包括量不會明顯提升尼古丁水平的煙草植物部分，例如煙草屬)和姜?？寡趸瘎┑睦影ǖ幌抻?生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽，以及它們的混合物。防腐劑的例子包括但不限于:檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它們的混合物。質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的例子包括但不限于:果膠、聚環(huán)氧乙烷和角叉菜膠、以及它們的混合物。在一個實(shí)施例中，質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以約0.1重量％至約10重量％的含量使用。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，粉末共混物具有小于500微米，如約50微米至約500微米，如約50微米至300微米的平均粒度。在該粒度范圍的顆粒尤其可用于直接壓實(shí)工藝。在一個實(shí)施例中，粉末共混物/片劑基本上不含超級崩解劑。本文所用的“基本上不含”意思是少于5%，例如少于1%，例如少于0.1%，例如完全不含(如0%)。超級崩解劑的例子包括但不限于:淀粉羥基乙酸鹽、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素。在一個實(shí)施例中，粉末共混物/片劑基本上不含可直接壓縮的水不溶性填充劑。水不溶性填充劑包括但不限于:微晶纖維素、可直接壓縮的微晶纖維素、纖維素、水不溶性纖維素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本實(shí)施例中所述，基本上不含為少于2%，例如少于1%或無?？裳?性粘合劑在一個實(shí)施例中，本發(fā)明粉末共混物/片劑包含至少一種可熔性粘合劑。在一個實(shí)施例中，可熔性粘合劑具有約30°C至約140°C、例如約40°C至約140°C、例如約55°C至約100°C的熔點(diǎn)。所述一種或多種可熔性粘合劑的軟化或熔融通過該軟化的或熔融的粘合劑與壓實(shí)的粉末共混物內(nèi)的藥物活性劑和/或其他成分的粘結(jié)而導(dǎo)致片劑坯的燒結(jié)。在一個實(shí)施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑。RF可熔性粘合劑所意指的是在暴露于射頻(“RF”)能量后可軟化或熔融的固體粘合劑。RF可熔性粘合劑通常為極性的并且具有在冷卻后重新硬化或重新固化的能力。在一個實(shí)施例中，RF可熔的粘合劑不是RF可熔性粘合劑。在該實(shí)施例中，粉末共混物含有在暴露于RF能量后發(fā)熱的賦形劑(例如，極性賦形劑)，使得所導(dǎo)致的熱能夠軟化或熔融該可熔性粘合劑。此類賦形劑的例子包括但不限于:極性液體，諸如水和甘油；粉末金屬和金屬鹽，諸如粉末鐵、氯化鈉、氫氧化鋁和氫氧化鎂；硬脂酸；麥芽糖糊精和硬脂酸鈉?？扇坌哉澈蟿┑钠渌影o定形碳水化合物聚合物。所謂“無定形碳水化合物聚合物”其意指的是具有多個碳水化合物單體的分子，其中這種分子具有低于20%，如低于10%，如低于5%的結(jié)晶度。無定形碳水化合物聚合物的例子包括但不限于:氫化淀粉水解物、聚右旋糖和低聚糖。低聚糖的例子包括但不限于:低聚果糖、低聚半乳糖、低聚麥芽糖、菊粉和低聚異麥芽糖。合適可熔性粘合劑的例子包括:脂肪(諸如可可油)、氫化的植物油(諸如棕櫚仁油、棉籽油、向日葵油和大豆油)；單、二和三甘油酯；磷脂；鯨蠟醇；蠟，諸如卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠、微晶蠟和石蠟；水溶性聚合物，諸如聚乙二醇、聚已內(nèi)酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇_32甘油酯；聚環(huán)氧乙烷；和蔗糖酯。在一個實(shí)施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑，并且所述RF可熔性粘合劑為聚乙二醇(PEG)，例如PEG-4000。特別優(yōu)選的RF可熔性粘合劑為至少95重量％的PEG顆粒小于100微米(通過常規(guī)方法如光或激光散射或者篩分分析來測定)并且分子量在3000至8000道爾頓的PEG。所述一種或多種可熔性粘合劑可以粉末共混物/片劑的約0.01%至約70%，例如約1%至約50%，例如粉末共混物/片劑的約10%至約30%的水平存在。在一個實(shí)施例中，粘合劑的平均粒度小于250微米，例如小于100微米。含水材料在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種含水材料。含水材料的例子包括但不限于:其中水化學(xué)結(jié)合至其上的材料(例如，水合鹽)、其中水被吸附或吸收至其上的材料(例如,諸如硅石和微海綿之類的多孔材料)和將水包封于其中的材料(例如，液體填充的膠囊)。此類材料的例子包括但不限于:熱解二氧化硅；硅膠，例如膠態(tài)二氧化硅；硅酸鹽，例如硅酸鈣、硅酸鋁、偏硅酸鋁鎂(例如得自富士化學(xué)公司(FujiChemicalLtd)的NEUSILIN，US-2)和硅酸鎂；粘土；沸石；膠體硅酸鎂鋁。在一個實(shí)施例中，該粉末共混物/片劑含有至少一種水合鹽。水合鹽的例子包括但不限于:硫酸鈉水合物、碳酸鈉水合物、氯化鈣水合物、磷酸氫二鈉水合物、以及它們的混合物。在一個實(shí)施例中，該水合物的分子量為約150至約400道爾頓，例如約200至約350道爾頓。在一個實(shí)施例中，該粉末共混物/片劑含有至少一粒液體填充的膠囊。在另一個實(shí)施例中，一旦膠囊破裂水即從其中釋放出來，其中這種破裂通過添加能量引起。所述含水材料可以粉末共混物/片劑的約0.01%至約70%，如約1%至約50%，如約1%至約30%，如粉末共混物/片劑的約2%至約10%的水平存在。水活化性粘合材料在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種水活化性粘合材料。水活化性粘合材料所意指的是在與水(例如，在添加能量后從含水材料釋放出來的水)接觸時會活化或發(fā)生水合并有助于將所述粉末共混物粘結(jié)/熔合成片劑的材料。這類材料的例子包括但不限于:水解蛋白、水解聚合物和水解膠體。合適的水解蛋白包括但不限于水解膠原蛋白。合適的水解聚合物包括但不限于:淀粉、改性淀粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基纖維素。合適的水膠體包括但不限于:明膠、結(jié)冷膠、角叉菜膠和果膠。碳水化合物在一個實(shí)施例中，粉末共混物包含至少一種碳水化合物。碳水化合物可有助于片劑的可溶性和口感，幫助使可熔性粘合劑在更廣的表面積上分布，以及稀釋和緩沖藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，碳水化合物顆粒(例如山梨糖醇)作為粘合劑并在加熱時燒結(jié)。碳水化合物的例子包括但不限于:水溶性可壓縮碳水化合物如糖(例如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇和木糖醇)和淀粉水解物(例如，糊精和麥芽糖糊精)。所述碳水化合物可以粉末共混物/片劑的約5%至約95%，如粉末共混物/片劑的約20%至約90%或約40%至約80%的水平存在。碳水化合物的粒度可影響所用可熔性粘合劑的水平，其中較高粒度的碳水化合物提供較低的表面積，因此需要較低水平的粘合劑。在一個實(shí)施例中，如果碳水化合物為大于粉末共混物的50重量％并且碳水化合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。藥物活性劑本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種藥物活性劑。所謂“藥物活性劑”其意指經(jīng)美國食品與藥物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)、歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency)或它們的任何繼承實(shí)體許可或批準(zhǔn)的用于口服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適的藥物活性劑包括但不限于:鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、解熱劑、抗組胺齊IJ、抗生素(例如，抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制齊U、支氣管擴(kuò)張劑、心血管治療劑(例如他汀類藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑、鎮(zhèn)咳劑、減充血劑、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療劑、興奮齊U、尼古丁以及鎮(zhèn)靜劑。合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于:抗酸劑，例如含鋁藥物活性劑(如碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽藥物活性劑、含鉍藥物活性劑(如鋁酸鉍、碳酸鉍、次碳酸鉍、次沒食子酸鉍和次硝酸鉍)、含鈣藥物活性劑(如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂藥物活性劑(如水化鋁酸鎂、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽藥物活性劑(如磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀藥物活性劑(如碳酸氫鉀)、含鈉藥物活性劑(如碳酸氫鈉)和硅酸鹽；輕瀉劑，例如大便軟化劑(如多庫酯)和刺激性瀉劑(如比沙可啶);Η2受體拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁和尼扎替丁；質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑、右蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，例如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動力藥，例如普卡必利；針對幽門螺旋桿菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥，例如次水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；止痛藥，例如美沙胺；止吐藥，例如昂丹司瓊、苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、異丙嗪和羥嗪；益生菌，包括但不限于乳酸桿菌；乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胃腸氣脹藥例如聚二甲基硅氧烷類(如二甲硅油和西甲硅油，包括在美國專利N0.4，906,478、N0.5，275，822和N0.6，103，260中所公開的那些)；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥(如酯類)。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于:非甾體抗炎藥(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛分、氣洛分、批洛分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分和舒洛分)和COX抑制劑，例如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥?？菇M胺藥和減充血劑的例子包括但不限于:溴苯那敏、氯環(huán)嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯卻胺、非尼拉敏、美批拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙己君、曲普利啶、克立馬丁、阿伐斯汀、異丙嗪、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奧沙米特、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定和西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于:苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達(dá)諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。肌肉松弛劑的例子包括但不限于:環(huán)苯扎林和美他沙酮、奧芬那君和美索巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。鎮(zhèn)靜劑的例子包括但不限于:睡眠助劑如抗組胺藥(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦、以及它們的可藥用鹽和前藥。食欲抑制劑的例子包括但不限于:苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮、以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括但不限于:達(dá)克羅寧、苯佐卡因和果膠、以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于:atorvastin、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個實(shí)施例中，包含在片劑內(nèi)的藥物活性劑選自:去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、煙堿、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、西甲硅油、撲爾敏、美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、果膠、達(dá)克羅寧、苯佐卡因和薄荷醇、以及它們的可藥用鹽和前藥。如上所討論的，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以可藥用鹽如酸式/陰離子鹽或堿式/陽離子鹽的形式存在?？伤幱盟崾?陰離子鹽包括但不限于:乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸酯、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、α-羥乙酰氨基苯砷酸、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三乙基碘?？伤幱脡A式/陽離子鹽包括但不限于:鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成所需藥物活性劑。例如，在“DesignofProdrugs”,H.Bundgaard(編輯),Elsevier,1985中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序。除了鹽類外，本發(fā)明提供了所述化合物的酯、酰胺、以及其他受保護(hù)的或衍生的形式。如果根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少一個手性中心，則它們可作為對映異構(gòu)體存在。如果藥物活性劑具有兩個或更多個手性中心，則它們還可作為非對應(yīng)異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有的這類異構(gòu)體及其混合物涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，某些藥物活性劑可以與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這些溶劑化物也旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為口服后能產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量，可容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定該量時，如本領(lǐng)域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以各種形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內(nèi)在分子水平上分散(如融化)，或者可以為顆粒形式，顆粒繼而可進(jìn)行包衣或不進(jìn)行包衣。如果藥物活性劑為顆粒形式，顆粒(不管是否進(jìn)行涂覆)的平均粒度通常為約I至約2000微米。在一個實(shí)施例中，這類顆粒為具有約I至約300微米的平均粒度的晶體。在另一個實(shí)施例中，顆粒為顆粒劑或丸粒，其平均粒度為約50至約2000微米，如約50至約1000微米，如約100至約800微米。在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或以顆粒狀形式存在?？蓪⒅屏＜夹g(shù)用于改善藥物活性劑的流動特性或粒度以使得其更適用于壓實(shí)或隨后的包衣。適用于造粒的粘合劑包括但不限于:淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的顆?？捎帽绢I(lǐng)域已知的任何制粒方法通過將藥物活性劑與合適的基材顆粒共同制粒而成。這種制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕法制粒和流化床制粒，如旋轉(zhuǎn)流化床制粒。如本領(lǐng)域所知，如果藥物活性劑口感惡劣，則可以用掩味包衣包覆該藥物活性劑。合適的掩味包衣的例子在美國專利N0.4，851，226、美國專利N0.5,075,114和美國專利N0.5，489，436中有所描述。也可采用可商購獲得的經(jīng)掩味處理的藥物活性劑。例如，通過凝聚法用乙基纖維素或其他聚合物包封的對乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。凝聚包封的對乙酉先氨基酚可從EurandAmerica,Inc.(Vandalia,Ohio)或從CircaInc.(Dayton,Ohio)商購獲得。在一個實(shí)施例中，該片劑摻有調(diào)釋包衣顆粒(如含有至少一種藥物活性劑的顆粒，該顆粒傳送這種藥物活性劑的調(diào)釋特性)。如本文所用的，“調(diào)釋”應(yīng)適用于該活性劑在溶出介質(zhì)(例如胃腸液)中釋放或溶出改變。調(diào)釋的類型包括但不限于持續(xù)釋放或遲釋。通常，配制調(diào)釋片劑來使得活性劑在攝取后在長時間內(nèi)可以利用，這因而使得與常規(guī)片劑中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調(diào)釋片劑還使得能使用其中一種藥物活性劑的持續(xù)時間可與另一藥物活性劑的持續(xù)時間不同的活性劑組合。在一個實(shí)施例中，該片劑含有一種以即釋方式釋放的藥物活性劑和以調(diào)釋方式釋放的另外活性劑或與第一活性劑相同的活性劑的第二部分。用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的溶脹性可溶蝕親水材料的例子包括:水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、粘土和膠凝淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括:羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素。聚亞烷基乙二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括聚環(huán)氧乙烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物。在調(diào)釋包衣中用作調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括:腸溶纖維素衍生物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和乙酸鄰苯二甲酸纖維素；天然樹脂，例如紫膠和玉米醇溶蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙醛二甲基乙酸纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物、如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1:2(以商品名EUDRAGITS得自RohmPharmaGmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1:1(以商品名EUDRAGITL得自RohmPharmaGmbH)。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纖維素或乙基纖維素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如RohmAmerica以商品名EudragitE-100銷售的那些)以及輕丙基纖維素)的組合來進(jìn)行包衣。在該實(shí)施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50%至約95%，而水溶性聚合物占約5%至約50%，并且以掩味的包衣顆粒的重量計算，包衣的重量百分比為約5重量％至約40重量％。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑的包衣顆粒中所用的包衣基本上不含在85°C之下熔融的材料(例如聚乙二醇)，以防止在RF加熱步驟期間對包衣的完整性造成損害。在一個實(shí)施例中，可使一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結(jié)合至離子交換樹脂，以對藥物活性劑進(jìn)行掩味或以調(diào)釋方式遞送該藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑能夠在接觸諸如水、胃酸、腸液等流體時溶解。在一個實(shí)施例中，片劑內(nèi)藥物活性劑的溶解特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的USP規(guī)范。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后30分鐘內(nèi)片劑中所含的對乙酰氨基酚有至少80%從該片劑釋放，對于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH7.2磷酸`鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內(nèi)片劑中所含的布洛芬有至少80%從該片劑釋放。參見USP24，2000版，19-20和856(1999)。在另一個實(shí)施例中，對藥物活性劑的溶出特性進(jìn)行改變:如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長效、遲釋等。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑的粒度會導(dǎo)致在片劑中存在更多的空隙空間，其中較大的藥物活性劑粒度隨后需要較低水平的可熔性粘合劑。在一個實(shí)施例中，如果以粉末共混物/片劑的重量計藥物活性劑或包衣藥物活性劑大于該共混物的50%且所述碳水化合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。在一個實(shí)施例中，如果粉末共混物的平均粒度在約100微米至約300微米之間，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約20重量％。藥物活性劑的熔點(diǎn)可影響加熱步驟過程中所用的溫度和所用的可熔性粘合劑的類型。在一個實(shí)施例中，可熔性粘合劑的熔點(diǎn)低于藥物活性劑的熔點(diǎn)。在另一個實(shí)施例中，藥物活性劑的熔點(diǎn)與可熔性粘合劑的熔點(diǎn)相同或低于可熔性粘合劑的熔點(diǎn)，在這種情形中，在熔融或加熱步驟過程中，藥物活性劑和可熔性粘合劑二者均可熔融并且在冷卻后在該片劑形式中藥物活性劑和可熔性粘合劑與其他物質(zhì)之間產(chǎn)生共晶或多種橋接。在一個實(shí)施例中，加熱溫度高于可熔性粘合劑的熔點(diǎn)且低于藥物活性劑的熔點(diǎn)。在一個實(shí)施例中，其中布洛芬是藥物活性劑，將可熔性粘合劑從約30°C加熱到約60°C。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑為可熔性粘合劑。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑是以涂覆有粘合劑的顆粒的形式。這類涂覆有粘合劑的顆粒的例子包括但不限于可熔性材料如棕櫚酸硬脂酸甘油酯。藥物活性劑對RF能量的敏感性(例如，熔融或降解)可對加熱步驟過程中所用的能量類型和/或溫度以及所用的可熔性粘合劑的類型有影響。在一個實(shí)施例中，對片劑的加工無濕法制?；驘崛廴谥屏２襟E。在該實(shí)施例中，在加熱之前將材料直接共混。在一個實(shí)施例中，在加熱之前將材料直接共混并壓制。片劑坯的制造在一個實(shí)施例中，片劑坯通過輕壓實(shí)預(yù)成形。在一個實(shí)施例中，將粉末共混物送料進(jìn)設(shè)備的片劑沖模中，該設(shè)備施加壓力以形成片劑坯(例如，通過輕壓實(shí)如填壓)?？墒褂萌魏魏线m的壓實(shí)設(shè)備，包括但不限于常規(guī)的單沖式或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。在一個實(shí)施例中，可通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(例如，如可從FetteAmericaInc.(Rockaway,N.J.)或ManestyMachinesLTD(Liverpool，UK)商購獲得的那些壓片機(jī))進(jìn)行壓實(shí)來形成片劑坯。在一個實(shí)施例中，在將片劑坯從壓片機(jī)移除后將其加熱。在另一個實(shí)施例中，將片劑坯在壓片機(jī)內(nèi)加熱。在一個實(shí)施例中，為了獲得口腔崩解片劑的所需屬性，該片劑的構(gòu)造可以是高度多孔性的，使用最小量的粘合劑，和/或具有低的密度。因而，這種片劑是有點(diǎn)易脆的和軟的。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，期望用最小的填壓/壓實(shí)力來實(shí)現(xiàn)口腔崩解特性(低密度)。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定，不施加能量時的小力壓實(shí)產(chǎn)生不能經(jīng)受制造過程中所需的材料處理力的十分易脆的片劑。在大多數(shù)熱力學(xué)處理或機(jī)器中，熱源和散熱器是兩個截然不同的機(jī)器或步驟，要求材料從一個設(shè)備轉(zhuǎn)移到另一個設(shè)備。在本發(fā)明片劑的制造中，必須添加能量至片劑以實(shí)現(xiàn)粘結(jié)效果，然后必須將能量從產(chǎn)品移除以固化和強(qiáng)化該產(chǎn)品用于其最后的處理包裝和使用。本發(fā)明制造方法的一個實(shí)施例的獨(dú)特的且未預(yù)料到的屬性之一是熱源和散熱器為同一設(shè)備的部件。事實(shí)上在早前的實(shí)驗(yàn)中金屬成形工具(例如，沖模沖頭)在室溫下從處理過的片劑坯移除如此多的熱量(由于其高的導(dǎo)熱率)使得由于粉末共混物內(nèi)未發(fā)生均一的熔融這一事實(shí)所得片劑的表面是不可接受的。所得的片劑具有良好成形的核，但表面是松散未粘結(jié)的且成形較差的粉末，其未粘附至片劑的其他部分。為了校正這種熱量損耗，在一個實(shí)施例中，將熱量添加至該成形工具以在片劑的表面以及中心實(shí)現(xiàn)正常的燒結(jié)。為了利用這種獨(dú)特的熱效應(yīng)，還可針對粉末共混物的熱特性以及導(dǎo)熱率和比熱對粉末共混物進(jìn)行選擇使得粉末共混物顆粒自身變成散熱器。例如，在典型的ODT制劑中，在RF場加熱的極性粘合劑可構(gòu)成混合物的小于10%。剩余90%的材料充當(dāng)散熱器，其在移除RF場后從粘合劑快速移除熱量。這樣的理想結(jié)果是總處理時間可以是僅數(shù)秒，并且在關(guān)鍵的填壓和加熱處理過程中不需要將片劑從沖模臺板轉(zhuǎn)移。則沖模臺板可充當(dāng)材料處理設(shè)備以及熱成形工具。對于成功制造易脆的口腔崩解片劑而言這是特別有利的。在一個實(shí)施例中，在添加能量之前進(jìn)行的壓實(shí)步驟(例如，填壓)利用低于壓制可咀嚼的或可吞咽的片劑所需的力的壓實(shí)力。在一個實(shí)施例中，壓實(shí)力低于約1000磅/平方英寸(如低于約500磅/平方英寸，如低于200磅/平方英寸，如低于50磅/平方英寸)。在一個實(shí)施例中，在粉末共混物處于這種力下的同時施加能量。在一個實(shí)施例中，壓實(shí)步驟以轉(zhuǎn)位(indexed)方式進(jìn)行，其中一組片劑同時壓實(shí)，然后旋轉(zhuǎn)至另一轉(zhuǎn)位工位。在一個實(shí)施例中，壓實(shí)步驟在單個轉(zhuǎn)位工位進(jìn)行，而能量施加在另一轉(zhuǎn)位工位進(jìn)行。在另一個實(shí)施例中，存在其中進(jìn)行片劑或多片片劑彈出的第三轉(zhuǎn)位工位，其中下成形工具升起并上至沖模的表面。在另一個實(shí)施例中，壓實(shí)步驟通過添加氣壓或液壓缸至上成形工具的頂部來進(jìn)行。在一個實(shí)施例中，通過引離棒(take-offbar)將多片片劑同時彈出并與該轉(zhuǎn)位工位的表面分離并移除。在另一個實(shí)施例中，可通過美國專利申請公開N0.20040156902中所述的壓實(shí)方法和設(shè)備制備片劑坯。具體地講，可用具有雙排沖模構(gòu)造的單個設(shè)備中包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑坯。然后可借助真空填充壓制模件的模頭，每個模頭中或附近設(shè)置有過濾器。壓制模塊的清除區(qū)包括任選的粉末共混物回收系統(tǒng)，以從過濾器回收多余的粉末共混物并將粉末共混物送回沖模。在一個實(shí)施例中，將能量源(例如，RF能量源)投射透過旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的沖模臺，進(jìn)入成形工具或成形腔內(nèi)的合適電極。在一個實(shí)施例中，該沖模臺由非傳導(dǎo)性材料構(gòu)造。在另一個實(shí)施例中，可通過濕法制粒方法制備片劑坯的一部分，其中將賦形劑和濕粘合劑的溶液或分散體(例如，水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。適用于濕法制粒的設(shè)備包括低剪切混合機(jī)(如行星混合機(jī))、高剪切混合機(jī)和流化床(包括旋轉(zhuǎn)流化床)。然后將所得的粒狀材料干燥，并任選與另外的成分(例如賦形劑，如本發(fā)明所述的粘合劑、潤滑劑、著色劑等等)干混。最終的干共混物則適于通過本文所述的方法壓實(shí)。直接壓實(shí)工藝和濕法制粒工藝的方法是本領(lǐng)域已知的。在一個實(shí)施例中，通過公布的美國專利N0.6，767，200中所述的壓實(shí)方法和設(shè)備制備片劑坯。具體地講，可用如本文圖6所示的具有雙排沖模構(gòu)造的單個設(shè)備中包括填充區(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑。優(yōu)選借助真空對壓制模塊的模具進(jìn)行填充，每個模具之中或附近帶有過濾器。片劑坯可具有多種不同形狀中的其中一種。例如，片劑坯可成形為多面體，例如立方體、錐體、棱柱等；或者具有體現(xiàn)一些非平面的空間幾何形狀，例如圓錐、截錐、三角、圓柱、球體、圓環(huán)等。在某些實(shí)施例中，片劑坯具有一個或多個主表面。例如，片劑坯表面通常具有通過與壓實(shí)機(jī)器中的上下成形工具表面(例如，沖模沖頭)接觸而形成的相對的上表面和下表面。在這類實(shí)施例中，片劑坯表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帶”，其通過與壓實(shí)機(jī)器中的沖模壁接觸而形成。片劑坯/片劑還可以是多層片劑坯/片劑。申請人已發(fā)現(xiàn)用于制備片劑的模具中銳利邊緣可引起弧，因而可能需要更圓的邊緣。在一個實(shí)施例中，生產(chǎn)片劑坯的方法基本上不使用溶劑。在該實(shí)施例中，粉末共混物基本上不含溶劑，并且制造工藝(例如填充進(jìn)沖模的工藝)也基本上無溶劑。溶劑可包括但不限于:水、有機(jī)溶劑(例如但不限于醇類、氯化溶劑、己烷或丙酮)；或氣體溶劑，例如但不限于:氮?dú)?、二氧化碳和超臨界流體。在一個實(shí)施例中采用振動步驟(例如，在填充粉末共混物之后但是在加熱或熔融步驟之前添加該步驟，以從粉末共混物除去空氣)。在一個實(shí)施例中，添加頻率為約IHz至約50KHz的振動，峰到峰的振幅為I微米至5mm,以讓可流動的粉末共混物沉積進(jìn)沖模臺板的腔(“成形腔”)中。在一個實(shí)施例中，如圖1A-1F中所示，將定量體積的粉末共混物4填充進(jìn)Teflon'R(或類似電和RF能量絕緣的材料如陶瓷或UHMW塑料)沖模臺板2中。沖模臺板2具有成形腔5，該成形腔具有內(nèi)壁6、沖模臺板2的上表面上的上開口7(其允許粉末共混物4和上成形工具I移動進(jìn)入成形腔5中)和沖模臺板2的相對表面上的下開口8(其允許共混物4和下成形工具3移動進(jìn)入成形腔5中)。粉末共混物4可從送料器(未示出)重力送料或機(jī)械送料。將金屬導(dǎo)電性下成形工具3插入沖模臺板以使粉末共混物4保持在沖模臺板2內(nèi)。類似的金屬導(dǎo)電性上成形工具I定位在沖模臺板2之上，如圖1B所示。然后使成形工具I和3、沖模臺板2和粉末共混物4移至如圖1C所示的壓實(shí)和RF加熱工位以形成片劑坯4a。該加熱工位由RF發(fā)生器7構(gòu)成，該發(fā)生器產(chǎn)生必要的高壓、高頻能量。發(fā)生器7電連接至可移動的上RF電極板8和可移動的下RF電極板6。如圖1C所示，在該位置，通過上RF電極板8和下電極板6施加的壓力將粉末共混物4在上成形工具I和下成形工具3之間壓實(shí)以形成片劑坯4a。然后使片劑坯4a暴露于來自RF發(fā)生器7的RF能量，該RF能量加熱片劑坯4a內(nèi)的可熔性粘合劑。在關(guān)掉RF能量后，片劑坯4a冷卻而形成片劑4b。在一個實(shí)施例中，如圖1D所示，上成形工具I將片劑4b從沖模臺板2推進(jìn)泡罩8中，該泡罩用于包裝片劑4b。在一個備選的實(shí)施例中，如圖1E所不,下成形工具3將片劑4b從沖模臺板2推出并通過靜止的“引離”棒(未示出)引導(dǎo)至彈出斜槽。圖1F示出了成形工具I和4、沖模臺板2和片劑4b的三維示圖。在圖2A-2H中，示出了其中制備多層片劑的本發(fā)明的備選實(shí)施例。首先，如圖2A所示將粉末共混物10充填進(jìn)沖模臺板2中。如圖2B所示通過上成形工具I填壓粉末共混物10或使其下移進(jìn)沖模臺板2中以形成片劑坯10a。然后，在片劑坯IOa上充填粉末共混物11。然后使成形工具I和3、沖模臺板2、片劑坯IOa和粉末共混物11移至如圖2E所示的壓實(shí)和RF加熱工位。如上面圖1C所述完成RF加熱以產(chǎn)生如圖2F和2G中所示的多層片劑12。雖然在該附圖中示出了雙層片劑，但可通過添加另外的粉末共混物至沖模臺板2來產(chǎn)生另外的多個層。圖3A-3G示出了本發(fā)明的另一個實(shí)施例，其中如圖3A-3D所示預(yù)制插入物30和31被插入片劑坯20a中。然后將成形工具I和3、沖模臺板2、片劑坯20和預(yù)制插入物30和31移至如圖3E中所示的壓實(shí)和RF加熱工位。如上面圖1C所述完成RF加熱以產(chǎn)生圖2F和2G中所示的多組分片劑40。圖4A和4B示出了旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的兩個視圖，其設(shè)計用于產(chǎn)生大量的片劑。具體地講，所示設(shè)備的構(gòu)造設(shè)計用于生產(chǎn)易脆的片劑，同時使在將片劑移動通過各制造步驟時損害片劑的風(fēng)險最小。本發(fā)明的該實(shí)施例由具有各有十六個腔的四組沖模臺板175的轉(zhuǎn)位臺170、粉末送料器100、RF發(fā)生器150、機(jī)器機(jī)架140、移動RF電極組件120和130、下成形工具組件110、上成形工具組件210、片劑彈出工位160、轉(zhuǎn)位器驅(qū)動系統(tǒng)180、泡罩包裝幅材190和泡罩封蓋材料卷191。圖5A為處于停留位置的設(shè)備的頂視圖。圖5B為當(dāng)轉(zhuǎn)位臺170在“A”方向工位間旋轉(zhuǎn)時該設(shè)備的頂視圖。圖6A示出了在制造周期的起始位置穿過下成形工具組件110的剖面圖。下成形工具111(其由導(dǎo)電性金屬材料如黃銅或不銹鋼制成)保持在保持器板112(例如，由鋁或剛制成)中。加熱塊117附接至保持器板112，并含有流體通道117b。加熱(或任選地，冷卻)流體通過連接至形成供應(yīng)和返回線路的柔性軟管119a和119b而循環(huán)通過加熱塊117。加熱還可通過筒式電加熱器或其他合適的裝置(未示出)來完成。附接至保持器板的是凸輪從動件114和線性軸承113。導(dǎo)軸116固定至轉(zhuǎn)位臺170。保持器板和成形工具111是可根據(jù)凸輪從動件114在其上滾轉(zhuǎn)的筒型凸輪115的輪廓上下移動的。也示出的是沖模臺板171，其由電和RF能量絕緣材料如特氟隆、UHMW或陶瓷制成。這是有必要的以當(dāng)在后續(xù)步驟中導(dǎo)電成形工具定位在RF電場中時防止短路。在所述工藝的這一階段成形腔171a示出為空。圖6B繪出了穿過該設(shè)備的粉末送料器工位100的截面。在該工位粉末狀粉末共混物101被重力送料進(jìn)沖模臺板171中。以方向“B”上下調(diào)節(jié)可移動的凸輪區(qū)段118以通過改變下成形工具111深入沖模臺板171的量來改變成形腔171a的體積。這種可調(diào)體積特征使得能針對所需的片劑重量來選取精確劑量的粉末狀粉末共混物。當(dāng)該機(jī)器轉(zhuǎn)出粉末送料工位時，送料器102的邊緣擦過沖模臺板171以產(chǎn)生相對于沖模臺板171的表面的水平粉末表面。圖7為穿過該設(shè)備的RF工位的剖面圖。在這里象征性地繪出了RF發(fā)生器150。在一個實(shí)施例中，RF發(fā)生器150的構(gòu)造為自由轉(zhuǎn)動振蕩器系統(tǒng)。其通常由功率真空管(如三極管)、連接陰極和板極(陽極)的在1000伏特至8000伏特之間的DC電壓源。諧振電路用于將正弦波信號施加于控制柵極和電極，從而產(chǎn)生必要的頻率(通常為13.56MHZ或27.12MHZ)和高壓場。這種RF發(fā)生器150的一個例子是COSMOSModelC10X16G4(CosmosElectronicMachineCorporation,Farmingdale,NY)。在另一個實(shí)施例中，RF能量可通過50歐姆系統(tǒng)提供，該系統(tǒng)由波形發(fā)生器構(gòu)成，該發(fā)生器將射頻信號饋送至功率放大器，該功率放大器通過阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)連接至電極和裝載物。在圖7中，示出了在“D”方向可移動的下可移動RF電極121。它以其向下位置表現(xiàn)。線性運(yùn)動通過線性致動器產(chǎn)生，該線性致動器通常為諸如氣缸或伺服馬達(dá)之類的設(shè)計。圖7中繪出了兩個氣缸。氣缸體141和142施加壓力給導(dǎo)桿144和143。移動臺板132和122連接至該導(dǎo)桿并為電極板131和121提供電絕緣臺座。RF發(fā)生器150通過金屬線185和184連接至電極板131和121?？梢苑较颉癈”移動的可移動上RF電極組件130以其上位示出。上成形工具133、保持器板134和加熱塊135全部附接至可移動RF電極板131上，并從而與其一起上下移動。粉末共混物101處于沖模臺板171內(nèi)。圖8為穿過同一RF工位的截面，但示出RF電極131和121施壓于各自的成形工具組件133和111以既壓實(shí)粉末共混物101又施加RF能量給粉末共混物101從而產(chǎn)生片劑101a。在停止施加RF能量后，回縮可移動RF電極板，將轉(zhuǎn)位板170、沖模臺板171和下成形工具組件110轉(zhuǎn)位至下一工位。圖9為穿過片劑彈出工位160的剖面圖。頂出銷161附接至可移動板162(可以“E”方向移動)，該可移動板通過致動器組件163(例如，其可為線性伺服馬達(dá)或氣缸或其他合適的致動器)致動。致動器桿166連接至可移動板162。線性軸承164和導(dǎo)桿165為致動器板162提供剛度和支持并防止由來自作用于致動器163的彈出力所產(chǎn)生的破壞性邊緣荷載(sideload)。泡罩包裝190示出為處于沖模臺板171之下。圖10為在頂出銷161已推動成品錠劑IOla穿過沖模臺板171后的同一組件的截面。這種直接將片劑置于泡罩中有助于防止在使用典型的裝置如送料器時或通過將片劑傾倒進(jìn)輸送滾筒中時可能發(fā)生的破損。在一個實(shí)施例中，在添加可流動粉末共混物之前將潤滑劑添加至成形腔。該潤滑劑可以是液體或固體。合適的潤滑劑包括但不限于:固體潤滑劑，例如硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和硬脂酸；或液體潤滑劑，例如但不限于:西甲硅油、卵磷脂、植物油或礦物油。在某些實(shí)施例中，以片劑的重量計潤滑劑以小于5%，例如小于2%，例如小于0.5%的百分比添加。在某些實(shí)施例中，疏水性潤滑劑的存在可不利地?fù)p害片劑的崩解或溶出特性。在一個實(shí)施例中，片劑基本上不含疏水性潤滑劑。疏水性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁。加熱片劑坯以形成片劑在該方法中可使用各種形式的能量來活化粘合劑。合適的能量源包括但不限于:對流、射頻、微波、UV光、紅外線、感應(yīng)、激光和超聲。在一個實(shí)施例中，使用射頻能量。射頻加熱通常指用頻率為約IMHz至約IOOMHz的電磁場加熱。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，RF能量在頻率為約IMHz至約IOOMHz(例如約5MHz至50MHz，如約IOMHz至約30MHz)的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施例中，RF能量被用來加熱粘合劑(例如當(dāng)可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑時直接加熱，或者當(dāng)可熔性粘合劑不是RF可熔性粘合劑但通過粉末共混物中的RF可加熱成分來加熱從而間接加熱)。無論是制造口腔崩解片劑還是軟咀嚼片劑，壓實(shí)程度、可熔性粘合劑的類型和量以及所用的RF能量的量可決定片劑的硬度和/或類型。RF能量發(fā)生器是本領(lǐng)域所熟知的。合適的RF發(fā)生器的例子包括但不限于COSMOSModelC10X16G4(CosmosElectronicMachineCorporation,Farmingdale,NY)。使用能量(例如RF能量)來活化粘合劑。壓實(shí)程度、粘合劑的類型和量以及所使用的能量的量可決定片劑的硬度和/或類型。在一個實(shí)施例中，當(dāng)使用RF能量時，上和下成形工具用作電極(例如它們可操作地與RF能量源相連)，籍此將RF能量遞送到片劑坯。在一個實(shí)施例中，在至少一個RF電極(例如，成形工具)和片劑坯之間存在直接接觸。在另一個實(shí)施例中，在任何RF電極(例如，成形工具)和片劑坯之間沒有接觸。在一個實(shí)施例中，當(dāng)添加RF能量時RF電極與片劑坯的表面直接接觸。在另一個實(shí)施例中，在添加RF能量期間RF電極不接觸(例如，距片劑坯表面Imm至約1cm)。在一個實(shí)施例中，在片劑還形成的同時遞送RF能量。在一個實(shí)施例中，一旦片劑坯形成即遞送RF能量。在一個實(shí)施例中，在已將片劑坯從沖模移除后遞送RF能量。在一個實(shí)施例中，施加RF能量一段足夠的時間以軟化和熔融基本上全部(例如，至少90%，如至少95%，如全部)的片劑坯內(nèi)的粘合劑。在一個實(shí)施例中，施加RF能量一段足夠的時間以軟化和熔融僅片劑還內(nèi)的粘合劑的一部分(例如少于75%,如少于50%,如少于25%)，例如僅施加于片劑坯的一部分，如片劑坯的外部。在本發(fā)明的備選實(shí)施例中，成形工具可被構(gòu)造用于實(shí)現(xiàn)局部加熱效果并且還可被構(gòu)造用于定形在所述模具上產(chǎn)生的電場。圖1lA示出了一個這種構(gòu)造。RF發(fā)生器200連接至RF電極板201和202。成形工具205和204由導(dǎo)電材料構(gòu)造并且它們具有由電和RF能量絕緣性材料如陶瓷、Teflonl1、謖乙烯或高密度聚乙烯制成的附接物207和208。沖模臺板203也由電和RF能量絕緣性材料構(gòu)造。該構(gòu)造在傳導(dǎo)性成形工具之間產(chǎn)生較大距離而弱化電場，該電場有利于產(chǎn)生薄的片劑而無電弧形成的風(fēng)險，電弧形成將會損壞產(chǎn)品和工具。圖1lB繪出了相似的構(gòu)造，但帶有各自具有容納有插入物213和212的凹槽的成形工具210和211，所述插入物由電和RF能量絕緣性材料制成。該幾何形狀將會產(chǎn)生在插入物213和212所處區(qū)域發(fā)熱較少的片劑，因?yàn)殡妶鲇捎?11和210的傳導(dǎo)性部分之間的距離較大而較弱。圖1lC類似于圖11B，僅幾何形狀相反使得由該構(gòu)造形成的片劑將在中心具有較大熱效應(yīng)，因?yàn)椴迦胛?16和217處于各自成形工具214和215的周邊。圖1lD繪出了另一個實(shí)施例，其中沖模臺板由導(dǎo)電性組件221和電絕緣組件222構(gòu)造，電絕緣組件222由電和RF能量絕緣性材料制成。成形工具219和218是導(dǎo)電的，但成形工具218還含有在上成形工具218的接觸片劑坯206的表面周圍的第二電絕緣組件220。該構(gòu)造產(chǎn)生電場和相關(guān)的沖模臺板的傳導(dǎo)性部分優(yōu)先的加熱區(qū)。圖12A類似于圖11D，不同的是在該實(shí)施例中沖模臺板233完全由導(dǎo)電材料構(gòu)造。圖12B和12C繪出了兩個實(shí)施例，其中沖模臺板包括各自的中心部分245和254，所述中心部分為導(dǎo)電的，并且各自的外部部分244/246和252/253由電和RF能量絕緣性材料制成。圖12B還包括在下成形工具219的表面周圍的絕緣組件220。圖12D是另一實(shí)施例，其中成形工具263和262由電和RF能量絕緣性材料制成。沖模臺板部分264和265由電和RF能量絕緣性材料制成，但有兩個各自的導(dǎo)電部分267和266，所述導(dǎo)電部分連接至RF發(fā)生器電路200。在該構(gòu)造中，電場在整個片劑坯206的水平方向上施加。如上所述，成形工具的導(dǎo)電部分之間的距離對場強(qiáng)和加熱效果具有強(qiáng)的影響。為了產(chǎn)生具有均勻加熱和紋理的片劑，等間距構(gòu)造的成形工具是所需的。圖13A和13B繪出了這種構(gòu)造。在該實(shí)施例中，示出了波形成形工具270和273來在沖模臺板271內(nèi)產(chǎn)生具有均一外觀的片劑272。如尺度“X”所示，成形工具表面的輪廓是等距的。圖14A為其中不均勻加熱用于制造片劑282的實(shí)施例。在該實(shí)施例中，產(chǎn)生了具有硬區(qū)域和軟區(qū)域的片劑。成形工具280和281制備為在表面具有突起，在它們最靠近的地方(由尺度“Z”示出)產(chǎn)生高場強(qiáng)(從而導(dǎo)致較高加熱)，在它們更遠(yuǎn)離的地方(由尺度“Y”示出)產(chǎn)生較弱場強(qiáng)(從而導(dǎo)致較少加熱)。在一個實(shí)施例中，為了幫助減少粘性，使片劑在成形腔內(nèi)冷卻以使粘合劑冷卻和/或固化。所述冷卻可以是被動冷卻(例如，在室溫下)或主動冷卻(例如，冷卻劑再循環(huán)冷卻)。當(dāng)使用冷卻劑再循環(huán)時，冷卻劑可任選循環(huán)通過成形工具(例如沖頭或沖頭臺板)內(nèi)部的通道和/或沖?；驔_模臺板內(nèi)部的通道(例如，如上面圖6A和6B中所論述的)。在一個實(shí)施例中，該方法使用具有多個沖模腔的沖模臺板以及具有多個上下沖頭的上和下沖頭臺板用于同時形成多片片劑，其中對所述臺板進(jìn)行主動冷卻。在一個實(shí)施例中，有單種粉末共混物形成片劑坯，然后用RF能量對其加熱。在另一個實(shí)施例中，片劑由至少兩種不同粉末共混物形成，至少一種粉末共混物為RF固化性的并且至少一種配制物不是RF固化性的。當(dāng)以RF能量固化時，這種片劑坯產(chǎn)生兩個或更多個不同的固化區(qū)。在一個實(shí)施例中，片劑坯的外部區(qū)域被固化，而該片劑坯的中間未固化。通過調(diào)節(jié)RF加熱的焦點(diǎn)和RF電極的形狀，可將遞送至片劑坯的熱量集中來在成品片劑上產(chǎn)生定制的較軟或較硬區(qū)域。在一個實(shí)施例中，將RF能量與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于紅外加熱、感應(yīng)加熱或?qū)α骷訜?。在一個實(shí)施例中，添加第二熱源尤其可用于粉末共混物中存在的第二非RF可熔性粘合劑。在一個實(shí)施例中，施加到片劑的能量水平通過監(jiān)測和控制RF能量的施加頻率來進(jìn)行控制。在一個實(shí)施例中，在施加能量的步驟過程中，將粉末共混物密封于腔室內(nèi)，從而水被限制并可分布于整個粉末共混物。在本發(fā)明實(shí)施例的一種形式中，密封腔室由沖模和至少一個熱源(例如，施加RF的電極)組成。在一個實(shí)施例中，在打開該密封腔室時，進(jìn)一步干燥融合的片劑以便讓水逸出?？捎媚芰吭椿蛄硪粺嵩赐瓿稍摳稍锊襟E。在一個實(shí)施例中，使用微波能量(例如，替代射頻能量)來制造片劑。微波能量通常指用頻率為約IOOMHz至約300GHz的電磁場加熱。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，微波能量在約500MHz至約IOOGHz(例如，約IGHz至50GHz，如約IGHz至約IOGHz)的頻率范圍內(nèi)。將微波能量用于加熱粘合劑(例如當(dāng)可熔性粘合劑對微波能量敏感時(“微波可熔性粘合劑”)直接加熱或當(dāng)可熔性粘合劑不是微波可熔性粘合劑而是通過粉末共混物內(nèi)的微波可熔性成分加熱時間接加熱)。在這樣一個實(shí)施例中，將微波能量源和微波電極用于用來制造劑型的機(jī)器中。片劑坯內(nèi)的插入物在一個實(shí)施例中，在遞送能量之前將插入物摻入片劑坯中。例子包括固體壓制形式或填充有液體組合物的珠。這種插入物的摻入在圖3A-3G中繪出。在一個實(shí)施例中，藥物活性劑是以凝膠珠的形式，其為液體填充的或半固體填充的。凝膠珠作為粉末共混物的一部分添加。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的片劑具有不使用強(qiáng)壓實(shí)步驟的附加優(yōu)點(diǎn)，從而允許使用是可變形的液體或半固體填充的顆?；蛑椋?yàn)樗鼈冊诘蛪簤簩?shí)步驟后將不會破裂。這些珠壁可包含膠凝物質(zhì)，例如:明膠；結(jié)冷膠；黃原膠；瓊脂；刺槐豆膠；角叉菜膠；聚合物或多糖，例如但不限于藻酸鈉、藻酸鈣、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和普魯蘭；聚環(huán)氧乙烷；和淀粉。珠壁還可含有增塑劑如甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯。藥物活性劑可溶解、懸浮或分散于填料材料中，所述填料材料為例如但不限于高果糖玉米糖漿、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油，所述油為例如但不限于植物油、橄欖油或礦物油。在一個實(shí)施例中，插入物基本上無RF吸收成分，在該情形中施加RF能量導(dǎo)致插入物本身沒有顯著加熱。在其它實(shí)施例中，插入物含有多種成分并在暴露于RF能量后被加熱，因而這種插入物可用于軟化或熔融可熔性粘合劑。多層片劑在某些實(shí)施例中，片劑包括至少兩個層，例如具有不同類型和/或濃度的粘合劑和/或其他成分或不同濃度的藥物活性劑的至少兩個層。這樣一個實(shí)施例在圖2A-2D中示出。在一個實(shí)施例中，片劑包括兩個層，一個層具有口腔崩解性質(zhì)，另一個層是可咀嚼的或可吞咽的。在一個實(shí)施例中，一個層具有可熔性粘合劑，另一層不具有可熔性粘合劑。在一個實(shí)施例中，一個層相對于另一個層以較高壓實(shí)力壓實(shí)。在一個實(shí)施例中，兩個層都包含相同量的粘合劑，但具有不同量的藥物活性劑和/或其他賦形劑。在一個實(shí)施例中，除這兩層的顏色和/或風(fēng)味不同外，這兩層的所有特性都是相同的。在一個實(shí)施例中，一層比另一層崩解更快(例如快至少兩倍)。在一個實(shí)施例中，片劑包括3層，其中所述第三層的組成不同于第一層和第二層的組成。在一個實(shí)施例中，片劑包括2層，其中第一層和第二層都包含藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，第一層和第二層包含不同的藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，它們包含相同的藥物活性劑，但在一層中藥物活性劑以調(diào)節(jié)方式釋放。此類多層片劑可通過多種方式制備。在一個實(shí)施例中，方法包括以下步驟:(i)將第一粉末共混物加入到?jīng)_模臺板，其中所述第一粉末共混物包含藥物活性劑和粘合劑；(ii)將第二粉末共混物加入到所述沖模臺板，其中所述第二粉末共混物包含粘合劑，并且其中所述第二粉末共混物的組成不同于所述第一粉末共混物的組成；(iii)在所述沖模臺板內(nèi)壓實(shí)第一粉末共混物和第二粉末共混物以形成片劑坯；以及(iv)對所述片劑坯施加能量一段足夠的時間來活化所述片劑坯中的粘合劑以使所述片劑坯熔合成所述片劑。在一個實(shí)施例中，第一粉末共混物包含含有藥物活性劑的顆粒，其中所述顆粒涂覆有粘合劑。在一個實(shí)施例中，方法包括在將下個粉末共混物加入到?jīng)_模臺板之前壓實(shí)所述先前添加的粉末共混物。泡塍對在一個實(shí)施例中,粉末共混物還含有一種或多種泡騰對。在一個實(shí)施例中，泡騰劑對含有選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸I丐、碳酸鎂和碳酸鈉的一個成員，和選自朽1檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、磷酸、藻酸的一個成員。在一個實(shí)施例中，泡騰對在粉末共混物/片劑中的合并量為粉末共混物/片劑總重量的約2至約20重量％，如約2至約10重量％?？谇槐澜馄瑒┰谝粋€實(shí)施例中，片劑設(shè)計為當(dāng)被放置在舌上時會在少于約60秒(例如少于約45秒，例如少于約30秒，例如少于約15秒)內(nèi)在口中崩解。在一個實(shí)施例中，所述片劑符合2007年4月出版的《食品和藥品管理指南草案》(draftFoodandDrugAdministrationguidance)所定義的口腔崩解片劑(ODT)的標(biāo)準(zhǔn)。在一個實(shí)施例中，所述片劑符合對口腔崩解片劑的雙重定義，包括以下標(biāo)準(zhǔn):I)固體片劑包含藥用物質(zhì)并且當(dāng)被放置在舌上時通常在幾秒鐘內(nèi)能快速崩解；和2)基于美國藥典(USP)對于具體藥用物質(zhì)或物質(zhì)的崩解測試方法，其被認(rèn)為是在約30秒或更少的體外崩解時間內(nèi)在口腔中快速崩解的固體口服制劑。另外的可食用部分在一個實(shí)施例中，緊鄰另一可食用形式包含該片劑。在一個實(shí)施例中，所述可食用形式為在壓實(shí)和/或RF加熱步驟過程中保持粉末共混物的硬糖或壓制環(huán)。在一個實(shí)施例中，外部硬糖形式可用沖壓成型軋制、擰成繩狀并隨后切割和壓印以及沉積到模具中制成。硬糖部分包含一種或多種選自異麥芽、蔗糖、乳糖、右旋糖、玉米糖漿、乳糖醇和麥芽糖醇(Iycasin)的糖。在一個實(shí)施例中，硬糖部分包含至少50重量％(例如至少75重量％，例如至少90重量％)的一種或多種此類糖。在一個實(shí)施例中，外部可食用形式含有藥物活性劑，內(nèi)部片劑含有外部可食用形式中的相同藥物活性劑的第二部分。在一個實(shí)施例中，外部可食用形式含有藥物活性劑，內(nèi)部片劑含有不同于外部可食用形式中的藥物活性劑的藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，外部可食用形式以內(nèi)部片劑速率的至少10倍，如至少20倍的速率崩解。第一和第二部分可以相同或不同。在一個實(shí)施例中，具有外部可食用形式和內(nèi)部片劑的片劑包覆有即釋型糖衣或膜包衣。在一個實(shí)施例中，為了生產(chǎn)這種片劑，在熔融(加熱)和隨后冷卻片劑之后的步驟將涉及在包衣鍋中進(jìn)行另外的糖或膜包衣。片劑坯/片劑的硬度/密度在一個實(shí)施例中，制備片劑使得該片劑相對較軟(例如，能在口中崩解或能咀嚼)。在一個實(shí)施例中，片劑的硬度優(yōu)選低于約3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如,低于約2kp/cm2,如低于約lkp/cm2)。硬度是本領(lǐng)域中用于描述徑向斷裂強(qiáng)度的術(shù)語，是通過常規(guī)的藥物硬度測試設(shè)備，例如Schleuniger硬度測試儀測量的。為了比較所有不同尺寸片劑的值，必須針對斷裂面積將斷裂強(qiáng)度進(jìn)行歸一化。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領(lǐng)域中有時候被稱為片劑抗拉強(qiáng)度。片劑硬度測試的綜述性討論可見于Leiberman等人,PharmaceuticalDosageForms—Tablets,H2卷，第2版，MarcelDekkerInc.，1990，第213-217,327-329頁。用于本發(fā)明片劑的更優(yōu)選硬度測試依靠質(zhì)構(gòu)分析儀TA_XT2i，其配有直徑為7毫米的平面探頭，并且設(shè)定來以克為單位測量和記錄壓縮力。探頭以0.05毫米/秒移動至2毫米的穿入深度。記錄最大壓制力。在一個實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑的力測量值低于10,000克(例如，低于約1000克，如低于約700克)。在一個實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑的力測量值范圍為約100克至約6000克(如約100克至約1000克，如約75克至約700克)，偏差為±50克。在另一個實(shí)施例中，片劑的力測量值為低于700克。在一個實(shí)施例中，所述片劑的密度低于約2g/cc(例如，低于約0.9g/cc，如低于約0.8g/cc，如低于約0.7g/cc)。在一個實(shí)施例中，壓實(shí)步驟后粉末狀材料的密度差異小于約40%(例如，小于約25%，如小于約15%)。在一個實(shí)施例中，所述片劑為多層片劑。在該實(shí)施例的一個版本中，其中所述片劑為雙層片劑，一層的密度比另一層的密度至少大25%。在另一個實(shí)施例中，其中所述片劑為雙層片劑，每一單獨(dú)層的密度都小于2g/cc(例如小于約0.9g/cc，例如小于約0.8g/cc，例如小于約0.7g/cc)。在該實(shí)施例的另一版本中，其中所述片劑為雙層片劑，整個片劑的密度小于2g/cc(例如小于約0.9g/cc,例如小于約0.8g/cc,例如小于約0.7g/cc)。片劑包衣在一個實(shí)施例中，片劑包括另外的外包衣(例如，半透明包衣如透明包衣)以幫助限制片劑的脆碎度。半透明包衣的合適材料包括但不限于:羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物、以及它們的混合物。本發(fā)明的片劑可包含總片劑的約0.05至約10重量％，或約0.1至約3重量％的包衣。片劑的表面處理在一個實(shí)施例中，進(jìn)一步用能量(例如，對流、紅外線或RF能量)處理片劑坯和/或片劑的表面以軟化或熔融片劑表面上的材料，然后將其冷卻或讓其冷卻以進(jìn)一步平滑紋理、增強(qiáng)片劑表面的光澤度、限制片劑的脆碎度和/或提供用于識別的標(biāo)記。在一個實(shí)施例中，使片劑的表面進(jìn)一步暴露于紅外線能量，其中這種紅外線能量的波長的大部分(至少50%，如至少90%，如至少99%)為約0.5至約5微米，如約0.8至約3.5微米(例如，通過使用濾波器)。在一個實(shí)施例中，該紅外線能量源為帶有拋物面反射器(例如用于強(qiáng)化能量)和除去不需要的頻率的濾波器的石英燈。這種紅外線能量源的例子包括SPOTIR4150(可從Research,Inc.(EdenPrairie,MN)商購獲得)。片劑的用途可將片劑用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片劑來施用藥物活性劑。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明描述了治療疾病的方法，該方法包括口服給予上述片劑，其中該片劑包含一定量的對治療該疾病有效的藥物活性劑。此類疾病的例子包括但不限于:疼痛(如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發(fā)燒、炎癥、上呼吸道障礙(如咳嗽和充血)、感染(如細(xì)菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管障礙(如高膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸障礙(如惡心、痢疾、過敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠障礙、骨質(zhì)疏松和尼古丁依賴。在一個實(shí)施例中，該方法用于治療上呼吸道障礙，其中藥物活性劑選自:去氧腎上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻黃堿。在此實(shí)施例中，“單位劑量”通常附有給藥說明，該說明指導(dǎo)患者根據(jù)例如該患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個該單位劑量。通常，單位劑量將含有對最小的患者治療有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可包括一片片劑。實(shí)魁本發(fā)明的具體實(shí)施例通過以下實(shí)例來展示。本發(fā)明并不受限于這些實(shí)例中所示出的具體限制。實(shí)例1:包含氯雷他定的粉末共混物的制造含有表I成分的用于口腔崩解片劑的氯雷他定粉末共混物按如下制造:表1:氯雷他定粉末共混物配方權(quán)利要求1.一種片劑，包括第一層和第二層，其中:(i)所述第一層包含藥物活性劑，并且所述第一層的組成不同于所述第二層的組成；()所述片劑具有小于約0.8g/cc的密度；并且(iii)當(dāng)所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內(nèi)在口中崩解。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第二層包含藥物活性劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述第一層不包含與所述第二層相同的藥物活性劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一層比所述第二層崩解快至少兩倍。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一層的顏色不同于所述第二層的顏色。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一層的風(fēng)味不同于所述第二層的風(fēng)味。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述片劑包括第三層，其中所述第三層的組成不同于所述第一層和所述第二層的組成。89.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述片劑符合2007年4月出版的《食品和藥品管理指南草案》所定義的口腔崩解片劑的標(biāo)準(zhǔn)。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述片劑具有小于約0.7g/cc的密度。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述粘合劑包含具有小于約100微米的平均粒度的聚乙二醇。`12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述片劑包含小于約I重量％的超級崩解劑。13.一種制備包括第一層和第二層的片劑的方法，所述方法包括:將第一粉末共混物加入到?jīng)_模臺板，其中所述第一粉末共混物包含藥物活性劑和粘合劑；將第二粉末共混物加入到所述沖模臺板，其中所述第二粉末共混物包含粘合劑，并且其中所述第二粉末共混物的組成不同于所述第一粉末共混物的組成；在所述沖模臺板內(nèi)壓實(shí)第一粉末共混物和第二粉末共混物以形成片劑坯；以及對所述片劑坯施加能量一段足夠的時間來活化所述片劑坯中的所述粘合劑以使所述片劑坯熔合成所述片劑，使得所述片劑具有小于約0.8g/cc的密度并且當(dāng)所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內(nèi)在口中崩解。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一粉末共混物中的所述粘合劑和所述第二粉末共混物中的所述粘合劑是具有約30°C至約140°C的熔點(diǎn)的可熔性材料，并且使所述片劑坯暴露于所述能量一段足夠的時間以熔融或軟化所述粘合劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一粉末共混物中的所述粘合劑是RF可熔性粘合劑，并且使所述片劑坯暴露于RF能量一段足夠的時間以熔融或軟化所述RF可熔性粘合劑。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一粉末共混物包含RF可加熱材料，并且使所述片劑坯暴露于RF能量一段足夠的時間以加熱所述RF可加熱材料，使得所述RF可加熱材料熔融或軟化所述第一粉末共混物中包含的所述粘合劑。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一粉末共混物中的所述粘合劑和所述第二粉末共混物中的所述粘合劑是水活化性粘合材料，所述第一粉末共混物和所述第二粉末共混物還包含含水材料，并且使所述片劑坯暴露于所述能量一段足夠的時間以將所述含水材料加熱到它們的脫水溫度之上。18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第一粉末共混物包含顆粒，所述顆粒包含所述第一藥物活性劑，其中所述顆粒涂覆有所述粘合劑。19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述方法包括在將所述第二粉末共混物加入到所述沖模臺板之前壓實(shí)所述第一粉末共混物。20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中使所述片劑的表面進(jìn)一步暴露于紅外線能量，其中所述紅外線能量的波長的大部分為約0.5至約5微米。全文摘要本發(fā)明描述了片劑，所述片劑包括第一層和第二層，其中(i)所述第一層包含藥物活性劑，并且所述第一層的組成不同于所述第二層的組成；(ii)所述片劑具有小于約0.8g/cc的密度；并且(iii)當(dāng)所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內(nèi)在口中崩解。文檔編號A61K9/20GK103140218SQ201180045908公開日2013年6月5日申請日期2011年3月21日優(yōu)先權(quán)日2010年9月22日發(fā)明者J·R·盧伯,F·J·布尼克,H·S·索登,L·B·克里克桑諾夫,C·E·希姆扎克申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司