專利名稱：修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子及其應(yīng)用的制作方法
修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子及其應(yīng)用本申請(qǐng)要求于2010年7月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/365，307的優(yōu)先權(quán)，該優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。背景腫瘤壞死因子a (TNFa)是一種主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的分泌的和膜結(jié)合的促炎性細(xì)胞因子。TNFa的合成在各種慢性自身免疫炎性疾病中被上調(diào)，所述慢性自身免疫炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)、局限性腸炎(Crohn' s Disease)及其他。TNF a表達(dá)為三聚體跨膜蛋白，其可以被TNF a轉(zhuǎn)化酶(TACE)蛋白水解切割，從而釋放其可溶形式。兩種形式的TNFa均與TNF受體(TNFR) I和TNFR2相互作用。概述本發(fā)明涉及修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子(jingle domain antigen bindingmolecules，在本文中還稱為“SDAB分子”)。所述修飾的SDAB分子可以包含一個(gè)或多個(gè)與一種或多種靶標(biāo)相互作用(例如 ，與之結(jié)合)的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子的一個(gè)或多個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域與腫瘤壞死因子a (TNFa)結(jié)合。所述SDAB分子可以被修飾，從而增加其體內(nèi)生物特性。例如，所述SDAB分子可以被修飾，從而與未修飾的SDAB分子相比改善下述中的一種或多種:增加的半衰期；減少的免疫原性；或改善至少一種藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子包含一種或多種聚合物分子，諸如聚(乙二醇)(PEG)或其衍生物。所述修飾的SDAB分子是有用的，例如，用于施用給受試者，例如人。本發(fā)明還公開了制備所述修飾的SDAB分子的方法，和使用所述修飾的SDAB分子治療或預(yù)防例如TNF a -相關(guān)病癥的方法。因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明描述一種修飾的SDAB分子，所述分子包括:(i)與一種或多種靶標(biāo)(例如，TNFa )相互作用(例如，與之結(jié)合)的一個(gè)或多個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域；(ii)連接體(例如，非肽連接體和/或肽連接體)；和(iii) 一個(gè)或多個(gè)聚合物分子，諸如聚(乙二醇)(PEG)或其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述SDAB分子的連接體是非肽連接體。在某些實(shí)施方案中，可以通過與第二結(jié)構(gòu)部分(例如，聚合物分子)締合，例如，共價(jià)或非共價(jià)締合，而修飾所述SDAB分子。例如，所述SDAB分子可以共價(jià)連接適當(dāng)?shù)乃幱镁酆衔?，諸如聚(乙二醇)(PEG)或其衍生物(諸如甲氧基聚(乙二醇)或mPEG)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子包括一個(gè)或多個(gè)單結(jié)合結(jié)構(gòu)域。例如，所述SDAB分子可以包括這樣的多肽(例如，單鏈多肽)或由這樣的多肽(例如，單鏈多肽)組成，所述多肽包含至少一個(gè)免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDRs) )。SDAB分子的實(shí)例包括天然缺乏輕鏈的分子(例如，VHH、納米抗體或駱駝科動(dòng)物來源的抗體)。所述SDAB分子可以來源于駱駝科動(dòng)物或從駱駝科動(dòng)物獲得，所述駱駝科動(dòng)物諸如駱騎(camel)、美洲騎(llama)、單峰駱騎(dromedary)、羊騎(alpaca)和栗色羊馬它(guanaco)。在其他實(shí)施方案中，所述SDAB分子可以包括一種或多種單結(jié)構(gòu)域分子，其包括但不限于，其他天然存在的單結(jié)構(gòu)域分子(例如，鯊魚單結(jié)構(gòu)域多肽(IgNAR))和單結(jié)構(gòu)域構(gòu)架(例如，纖連蛋白構(gòu)架)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子是包含一個(gè)或多個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的單鏈多肽。所述SDAB分子可以例如，在相同或不同的表位結(jié)合相同的靶標(biāo)，或結(jié)合不同的靶標(biāo)。SDAB分子的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以具有相同或不同的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，SDAB分子是單價(jià)的或多價(jià)的(例如，二價(jià)、三價(jià)或四價(jià))。在其他實(shí)施方案中，SDAB分子是單特異性的或多特異性的(例如，雙特異性、三特異性或四特異性)。所述SDAB分子可以包含一個(gè)或多個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)域可以是重組的、CDR-嫁接的、人源化的、駱騎源化的、去免疫的(de-1mmunized)和/或體外產(chǎn)生的(例如，通過曬菌體展示選擇的)。例如，SDAB分子可以是單鏈融合多肽，包含與一種或多種靶抗原結(jié)合的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域。典型地，靶抗原是哺乳動(dòng)物蛋白，例如，人蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，靶抗原是TNF a，例如，人TNF a。

在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子是一種二價(jià)分子，其包含與靶抗原(例如，TNFa )結(jié)合的兩種單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域(例如，兩個(gè)駱駝科動(dòng)物可變區(qū))的單鏈多肽融合體(fusion)。所述修飾的SDAB分子的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域從N端到C端可以按下述順序排列:結(jié)合TNFa的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域_(任選地連接基團(tuán)，例如，肽連接體)_結(jié)合TNFa的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域-一個(gè)或多個(gè)聚合物分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域與靶抗原上相同的表位結(jié)合(例如，使用相同或不同的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域)。在其他實(shí)施方案中，SDAB分子的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合相同或不同靶標(biāo)上的不同的表位。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)針對(duì)一種或多種靶標(biāo)的單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的任意順序或組合。在其他實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子的兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)單結(jié)構(gòu)域分子用或不用連接基團(tuán)締合(例如，融合)為遺傳或多肽融合體。所述連接基團(tuán)可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的任意連接基團(tuán)。例如，所述連接基團(tuán)可以是長度為I至100個(gè)原子的生物相容的聚合物。所述連接基團(tuán)可以是肽或非肽連接體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基團(tuán)是肽連接體，例如，其包括下述或由下述組成:聚甘氨酸、聚絲氨酸、聚賴氨酸、聚谷氨酰胺、聚異亮氨酸或聚精氨酸殘基、或它們的組合。例如，聚甘氨酸或聚絲氨酸連接基團(tuán)可以包括至少五個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十二個(gè)、十五個(gè)、二十個(gè)、三十個(gè)、三十五個(gè)和四十個(gè)甘氨酸和絲氨酸殘基?？梢允褂玫氖纠缘倪B接基團(tuán)包括Gly-Ser重復(fù)，例如，至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)重復(fù)的(Gly)3-Ser(SEQ ID NO:7)或(Gly)4_Ser (SEQID N0:8)重復(fù)。在一些實(shí)施方案中，連接基團(tuán)具有下述序列=(Gly)4-Ser-(Gly)3-SeHSEQID NO:9)或((Gly)4-Ser)n (SEQ ID NO: 10)，其中n為4，5或6。在一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)包括下述序列:((Gly)4-Ser)n(SEQ ID NO:10),其中n = 6。所述修飾的SDAB分子可以另外在單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的C端包括連接基團(tuán)(例如，在本文中稱為“C端連接基團(tuán)”)以促使SDAB與另一個(gè)結(jié)構(gòu)部分(例如，載體分子、非肽連接體或結(jié)構(gòu)部分)的連接。本文所述的任意連接基團(tuán)可以用作C端連接基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用一個(gè)或多個(gè)Gly-Ser重復(fù)；例如，使用(Gly)3-Ser或(Gly)4_Ser(SEQ ID NO:8)的一個(gè)或多個(gè)重復(fù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB分子(在本文中稱為"SDAB-01")包含下述或由下述組成:

圖1所示的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)，或與其基本上相同的氨基酸序列(例如，相對(duì)于圖1所示的氨基酸序列，與其至少85^^90^^95%以上相同的氨基酸序列，或具有至多20，15，10，5，4，3，2，I個(gè)氨基酸變化(例如，缺失、插入或取代(例如，保守取代))的氨基酸序列)。編碼SEQ ID NO:1的兩個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的核苷酸序列提供為SEQ ID NO:6(見表12)。在其他實(shí)施方案中，所述修飾的SDAB包含由SEQ ID NO:6或與其基本上相同的核苷酸序列(例如，相對(duì)于SEQ ID NO:6的氨基酸序列，與其至少85%、90 %、95%以上相同的核苷酸序列，或具有至多60，45，30，15，12，9，6，3個(gè)核苷酸變化的核苷酸序列)編碼的氨基酸序列或由這樣的氨基酸序列組成。另外的單結(jié)構(gòu)域分子的實(shí)例包括，但不限于，W02006/122786(通過引用結(jié)合于此)的表19中公開的氨基酸序列，并且其也在下表11中公開。在某些實(shí)施方案中，與TNFa結(jié)合的修飾的SDAB分子的至少一個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)具有下述氨基酸序列的⑶Rs:DYWMY(SFQ ID NO:2)(⑶Rl)，EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO:3) (CDR2)和 / 或 SPSGFN(SEQ ID NO:4) (CDR3)，或具有由于少于3、2或I個(gè)氨基酸取代(例如，保守取代)而與所述CDRs中之一不同的CDR。在其他實(shí)施方案中，所述單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含具有圖1的約1-115位氨基酸的氨基酸序列、或基本上與其相同的氨基酸序列(例如，相對(duì)于圖1所示的氨基酸序列，至少85^^90^^95%以上相同的氨基酸序列，或具有至多20，15，10，5，4，3，2，I個(gè)氨基酸變化(例如，缺失、插入或取代(例如，保守取代))的氨基酸序列)的可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合TNF a的SDAB分子具有圖1所示的結(jié)合TNF a的單結(jié)構(gòu)域抗體分子的一種或多種生物活性。例如，結(jié)合TNFa的SDAB分子結(jié)合與圖1所示的結(jié)合TNFa的單結(jié)構(gòu)域分子所識(shí)別的表位相同的表位或相似的表位(例如，結(jié)合以其三聚體形式存在的TNF a ;結(jié)合與TNF受體接觸的TNF a位點(diǎn)；結(jié)合TNF a三聚體中的表位，所述表位包含在第一 TNF單體(單體A)上位置88的Gln,在位置90的Lys，在第二 TNF單體(單體B)上的位置146的Glu，或如W006/122786中公開的表位)。在其他實(shí)施方案中，結(jié)合TNF a的SDAB分子結(jié)合TNFa的N端。在其他實(shí)施方案中，結(jié)合TNF a的SDAB分子具有與W006/122786中公開的結(jié)合TNF a的單結(jié)構(gòu)域分子相似的活性(例如，結(jié)合親和力、解離常數(shù)、結(jié)合特異性、TNFa抑制活性)。其他實(shí)施方案中，所述結(jié)合TNFa的SDAB分子包括表11中公開的一種或多種SDAB分子，其也公開在W02006/122786中(其通過引用結(jié)合于此)。例如，所述結(jié)合TNFa的SDAB分子可以是W02006/122786的表9中公開的單價(jià)的、二價(jià)的或三價(jià)的結(jié)合TNF a的SDAB分子。示例性的結(jié)合TNFa的SDAB分子包括，但不限于，TNFl, TNF2, TNF3，及其人源化的形式(例如，TNF29, TNF30, TNF31, TNF32, TNF33)。單價(jià)結(jié)合TNFa的SDAB分子的另外的實(shí)例公開在W02006/122786的表8中。示例性的二價(jià)的結(jié)合TNF a的SDAB分子包括，但不限于，TNF55和TNF56，其包含通過肽連接體連接的兩個(gè)TNF30SDAB分子，從而形成單融合多肽(在W02006/122786中公開)。二價(jià)的結(jié)合TNFa的SDAB分子的另外的實(shí)例公開在本文的表 11 中，或在 W02006/122786 的表 19 中公開為 TNF4, TNF5, TNF6, TNF7, TNF8)。在某些實(shí)施方案中，所述SDAB分子被修飾，從而包含一個(gè)或多個(gè)聚合物分子，諸如聚(乙二醇)(PEG)或其衍生物。所述PEG分子(例如，PEG單體、其聚合物或衍生物)可以是直鏈的或支鏈的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述SDAB通過連接體結(jié)構(gòu)部分(例如，非肽連接體)連接至一個(gè)或多個(gè)PEG分子。 在一些實(shí)施方案中,所述連接體是非肽連接體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接體由式⑴所示:
權(quán)利要求
1.一種修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其包含: (i)結(jié)合一種或多種靶標(biāo)的一個(gè)或多個(gè)單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域； (ii)非肽連接體；和 (iii)一個(gè)或多個(gè)聚合物分子， 其中所述非肽連接體是式(I)的結(jié)構(gòu)部分:
2.權(quán)利要求1的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中所述一個(gè)或多個(gè)聚合物分子包括聚(乙二醇)(PEG)單體或其衍生物。
3.權(quán)利要求2的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中所述PEG聚合物分子是支鏈的，并且所述PEG單體是甲氧基聚(乙二醇)(mPEG)或其衍生物。
4.權(quán)利要求3的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中所述PEG聚合物分子是選自由式(a) - (h)組成的組的支鏈PEG聚合物分子:
5.權(quán)利要求2-4的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中每個(gè)PEG聚合物結(jié)構(gòu)部分獨(dú)立地具有IKDa至IOOKDa的分子量。
6.權(quán)利要求5的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中每個(gè)PEG聚合物結(jié)構(gòu)部分獨(dú)立地具有IOKDa至50KDa的分子量。
7.權(quán)利要求5的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中每個(gè)PEG聚合物結(jié)構(gòu)部分獨(dú)立地具有選自由10KDa、20KDa、30KDa、40KDa和50KDa組成的組的分子量。
8.權(quán)利要求5的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中所述連接體和所述PEG聚合物分子具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu):
9.權(quán)利要求8的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中所述連接體和所述PEG聚合物分子由下式表示:
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中至少一個(gè)所述單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合人TNF a。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其為單價(jià)的、二價(jià)的或三價(jià)的。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其為單特異性的、雙特異性的或三特異性的。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中一個(gè)或多個(gè)所述單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域是CDR-嫁接的、人源化的、駱駝源化的、去免疫的或是通過噬菌體展示選擇的。
14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其為單鏈融合多肽，所述單鏈融合多肽從N端到C端以下述順序包含:抗-TNF a單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域_(任選地，肽連接體)-抗-TNF a單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域-非肽連接體-一個(gè)或多個(gè)聚合物分子。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中一個(gè)或多個(gè)所述單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含圖2所示的氨基酸序列或與其至少85%相同的氨基酸序列。
16.權(quán)利要求14或15的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中一個(gè)或多個(gè)所述單抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含三個(gè)CDR，所述CDR具有下述氨基酸序列:DYWMY(CDRl)，EINTNGLITKYPDSVKG(CDR2)和SPSGFN(CDR3)，或具有與所述CDR之一區(qū)別在于I個(gè)氨基酸取代的⑶R。
17.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其中所述肽連接體包含至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)(Gly)3-Ser或(Gly)4_Ser (SEQ IDNO:8)重復(fù)。
18.權(quán)利要求17的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，其由以下結(jié)構(gòu)表示:
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子和藥用載體。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其還包含選自以下中的一種或多種的第二試劑:細(xì)胞因子抑制劑，生長因子抑制劑，免疫抑制劑，抗炎劑，代謝抑制劑，酶抑制劑，細(xì)胞毒性劑或細(xì)胞生長抑制劑。
21.一種改善受試者中的炎性或自身免疫性病癥的方法，所述方法包括:以使TNF a相關(guān)病癥的一種或多種癥狀減輕的量，給所述受試者施用權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子。
22.權(quán)利要求21的方法，所述方法還包括:與所述修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子聯(lián)合施用第二試劑，其中所述第二試劑選自以下中的一種或多種:細(xì)胞因子抑制劑，生長因子抑制劑，免疫抑制劑，抗炎劑，代謝抑制劑，酶抑制劑，細(xì)胞毒性劑或細(xì)胞生長抑制劑。
23.權(quán)利要求21或22的方法，其中所述TNFa-相關(guān)病癥選自以下中的一種或多種:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，關(guān)節(jié)炎性病癥，銀屑病關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)，強(qiáng)直性脊柱炎(AS)，銀屑病，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性腸炎，炎性腸病，或多發(fā)性硬化病。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子或第二試劑通過皮下、血管內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射或通過吸入被施用給所述受試者。
25.—種評(píng)估修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子的方法，所述方法包括: 將權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的修飾的SDAB分子施用給受試者；和 評(píng)估所述修飾的SDAB分子的一種或多種藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)。
26.—種評(píng)估或選擇修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子的方法，所述方法包括: 提供施用給受試者的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的修飾的SDAB分子在受試者中的至少一個(gè)PK/H)參數(shù)的檢測值；和 將所提供的檢測值與至少一個(gè)參照值比較，從而評(píng)估或選擇所述修飾的SDAB分子。
27.權(quán)利要求25或26的方法，所述方法還包括:提供包含所述修飾的SDAB分子的樣品；并且在捕獲檢測測定中檢測所述樣品。
28.權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)的方法，其中所評(píng)估的PK/H)參數(shù)選自以下中的一種或多種:所述修飾的SDAB分子的體內(nèi)濃度(例如，在血液、血清、血漿和/或組織中的濃度)；所述修飾的SDAB分子的清除率(CL);所述修飾的SDAB分子的穩(wěn)定-容積分布(Vdss);所述修飾的SDAB分子的半衰期(t1/2);所述修飾的SDAB分子的生物利用度；所述修飾的SDAB分子的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的最大血液、血清或血漿濃度；所述修飾的SDAB分子的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的暴露；或所述修飾的SDAB分子的組織與血清的比率。
29.一種用于評(píng)估修飾的單結(jié)構(gòu)域結(jié)合分子的捕獲檢測測定法，所述測定法包括提供:固定到固體支持物上的靶標(biāo)；和一種試劑，所述試劑與修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子的蛋白或聚合物結(jié)構(gòu)部分結(jié)合，以檢測結(jié)合的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子-靶標(biāo)復(fù)合物。
30.一種試劑盒或制品，其包括裝置、注射器或小瓶，所述裝置、注射器或小瓶包含權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的修飾的單結(jié)構(gòu)域結(jié)合分子，并且任選地包括使用說明書。
31.一種制備修飾的單結(jié)構(gòu)域結(jié)合分子的方法，所述方法包括: 提供單結(jié)構(gòu)域結(jié)合分子； 使所述單結(jié)構(gòu)域結(jié)合分子與式(I)的非肽連接體在形成至少一個(gè)化學(xué)鍵的條件下接觸:
全文摘要
本發(fā)明涉及修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子，例如，SDAB分子，特別是結(jié)合TNFa的SDAB分子。本發(fā)明還公開了制備本發(fā)明所述的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子的方法和使用本發(fā)明所述的修飾的單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合分子治療例如TNFa-相關(guān)病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K39/395GK103119062SQ201180044867
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者馬丁·黑根, 斯特凡娜·于貝爾·奧蘭德, 尤利婭·武格邁施特, 徐鑫 申請(qǐng)人:埃博靈克斯股份有限公司