專利名稱：以組合P2Y₂受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽為特征的干眼癥治療劑、干眼癥的治療方法、及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑。另外，本發(fā)明還涉及使用這種P2Y2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥的治療方法。另外，本發(fā)明還涉及用于在干眼癥的治療中使用的P2Y2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽。進(jìn)而，本發(fā)明還涉及這種P2Y2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽在制造干眼癥治療劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
干眼癥是以眼睛發(fā)干、干澀等不適感程度的癥狀為開始，一旦發(fā)生惡化，則會給日常生活帶來巨大障礙的疾病。干眼癥患者數(shù)量隨著老齡化社會的到來和個人電腦等的VDT (video display terminal,視頻顯示終端)操作的增多而年年增加,據(jù)說美國國內(nèi)的推測患者數(shù)為1，000萬人以上、日本也有800萬人以上。雖然對于干眼癥的病情還不完全清楚，但認(rèn)為以淚液分泌的減少、淚液蒸發(fā)的亢進(jìn)等為原因的角結(jié)膜上的淚液量減少是其主要病因。即，伴隨淚液量減少的角結(jié)膜的干燥引起了眼睛不適感、眼睛干燥感、眼睛疲勞感、充血、角結(jié)膜上皮病等疾病的癥狀和/或觀察結(jié)果。當(dāng)這些癥狀和/或觀察結(jié)果發(fā)展時，最終發(fā)生視覺異常，因此早期且恰當(dāng)?shù)刂委煾裳郯Y極為重要。作為干眼癥的治療方法最令人期待的事情認(rèn)為是促進(jìn)干眼癥患者的淚液分泌，但到目前為止還不知道具有這種作用的干眼癥治療劑。因此，在以往的干眼癥治療中，通常選擇人工淚液滴眼、利用淚點(diǎn)塞的淚液排出抑制等的治療法。另外，作為干眼癥治療劑還廣泛使用含透明質(zhì)酸的滴眼液。透明質(zhì)酸雖然沒有淚液分泌促進(jìn)作用，但在Cornea，12 (5)，433-436 (1993)(非專利文獻(xiàn)I)中公開了透明質(zhì)酸通過在其分子內(nèi)保持多個水分子、顯示優(yōu)異的保水性。雖然在利用含透明質(zhì)酸的滴眼液進(jìn)行干眼癥治療的作用機(jī)理中有各種說法，但認(rèn)為這種透明質(zhì)酸的保水作用緩和了角結(jié)膜的干燥。另一方面，P2Y2受體是作為嘌呤受體的P2Y受體的亞型之一，認(rèn)為與控制氯化物離子的分泌等密切相關(guān)。P2Y受體的配體被認(rèn)為是生物體內(nèi)核苷酸,在Current MedicinalChemistry, 13 (3), 289-312 (2006)(非專利文獻(xiàn) 2)中記載了尿苷 _5’ -三磷酸(UTP)、腺苷-5’ -三磷酸(ATP)和它們的衍生物所代表的核苷酸、P1，P4-雙(5’ -尿苷基)四磷酸(也被稱作“地夸磷索(Diquafosol) ”或“INS-365” )所代表的二核苷酸等作為P2Y2受體的興奮劑發(fā)揮功能。最近，已經(jīng)清楚這些Ρ2Υ2受體激動劑具有促進(jìn)淚液分泌的作用，作為新型的干眼癥治療劑備受關(guān)注。例如，在Current Eye Research，21 (4)，782-787 (2000)(非專利文獻(xiàn)3)中公開了 UTP和ATP在兔子中促進(jìn)淚液分泌，暗示了通過刺激？2￥2受體來促進(jìn)淚液分泌。另外，在Cornea，23 (8)，784-792 (2004)(非專利文獻(xiàn)4)中報(bào)道了在臨床試驗(yàn)中，含有所述地夸磷索的滴眼液促進(jìn)淚液分泌、且改善角結(jié)膜上皮病。但是，還存在即便使用這些干眼癥治療劑也無法充分治療的嚴(yán)重干眼癥患者，期待開發(fā)出具有更強(qiáng)的淚液分泌促進(jìn)作用的干眼癥治療劑。然而，在日本特表2001-504858號公報(bào)(專利文獻(xiàn)I)中暗示了可以在含有活化嘌呤受體(P2Y2受體)的化合物的淚液分泌促進(jìn)劑中添加透明質(zhì)酸作為添加劑。但是，如醫(yī)藥品添加物辭典，220 (2007)(非專利文獻(xiàn)5)所記載那樣，在眼科用劑中可作為添加劑使用的透明質(zhì)酸的最大量為0.2mg/g(0.02% (w/w))，對于組合治療有效濃度(作為滴眼濃度為0.1% (w/v)以上)的透明質(zhì)酸和P2Y2受體激動劑進(jìn)行滴眼的情況，完全沒有記載或者暗
/Jn ο如上所示，對于組合P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸時起到何種效果完全不清楚。專利文獻(xiàn)1:日本特表2001-504858號公報(bào)非專利文獻(xiàn)I =Cornea, 12(5), 433-436 (1993)非專利文獻(xiàn)2:Current Medicinal Chemistry, 13 (3), 289-312 (2006)非專利文獻(xiàn)3:Current Eye Research, 21 (4), 782-787 (2000)非專利文獻(xiàn)4:Cornea, 23 (8)，784-792 (2004)非專利文獻(xiàn)5:醫(yī)藥品添加物辭典，220 (2007)


發(fā)明內(nèi)容
因此，探索具有更強(qiáng)有力的淚液分泌促進(jìn)作用的新型干眼癥治療劑是意義重大的課題。本發(fā)明人等為了探索新型的干眼癥治療劑進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在組合P2Y2受體激動劑和治療有效濃度(0.1%和0.3%)的透明質(zhì)酸或其鹽進(jìn)行滴眼時，在正常兔子中觀察到顯著的淚液分泌的促進(jìn)，從而完成了本發(fā)明。進(jìn)而，在組合P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽進(jìn)行滴眼時，在干眼癥模型中確認(rèn)了顯著的角膜上皮病改善作用。另一方面，鑒于在組合P2Y2受體激動劑和添加物濃度(0.002% )的透明質(zhì)酸或其鹽進(jìn)行滴眼時未確認(rèn)到所述的淚液分泌促進(jìn)作用，這是令人驚訝的結(jié)果。S卩，本發(fā)明提供一種干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑(以下也稱作“該治療劑”)。另外，本發(fā)明的干眼癥治療劑中的P2Y2受體激動劑優(yōu)選為下述通式[I]所示的化合物(以下將它們總稱為“該化合物”)或其鹽。
權(quán)利要求
1.一種干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干眼癥治療劑，其中，P2Y2受體激動劑為下述通式[I]所示的化合物或其鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干眼癥治療劑，其中Ρ2Υ2受體激動劑為P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸、尿苷5’ -三磷酸、腺苷5’ -三磷酸或它們的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的干眼癥治療劑，其中，眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。
5.一種干眼癥治療用滴眼劑，其特征在于，是將I 5% (w/v)濃度的Ρ\Ρ4-雙(5’_尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到。
6.一種干眼癥治療用滴眼 劑，其特征在于，是將3% (w/v)濃度的P1iP4-1 (5’_尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到。
7.一種干眼癥的治療方法，所述方法包括對患者組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，其中，給予劑型為眼科用劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的干眼癥的治療方法，其中，？2￥2受體激動劑為下述通式[I]所示的化合物或其鹽，
9.根據(jù)權(quán)利要求 7所述的干眼癥的治療方法，其中，Ρ2Υ2受體激動劑為P1，P4-雙(5，-尿苷基)四磷酸、尿苷5’ -三磷酸、腺苷5’ -三磷酸或它們的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求7 9中任一項(xiàng)所述的干眼癥的治療方法，其中眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。
11.一種干眼癥的治療方法，所述方法包括對患者組合給予I 5% (w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，其中，給予劑型為滴眼劑。
12.一種干眼癥的治療方法，所述方法包括對患者組合給予3% (w/v)濃度的P1iP4-1(5’_尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽，其中，給予劑型為滴眼劑。
13.2Y2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽，用于組合給予治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療，其中，給予劑型為眼科用劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的P2Y2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽，其中P2Y2受體激動劑為下述通式[I]所示的化合物或其鹽，
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的Ρ2Υ2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽，其中，Ρ2Υ2受體激動劑為P1，P4-雙(5’ -尿苷基)四磷酸、尿苷5’ -三磷酸、腺苷5’ -三磷酸或它們的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求13 15中任一項(xiàng)所述的Ρ2Υ2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽，其中，眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。
17.2Υ2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽，用于組合給予I 5% (w/v)濃度的P^P4-1(5’_尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療，其中，給予劑型為滴眼劑。
18.2￥2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽，用于組合給予3% (w/v)濃度的P1，P4-雙(5’-尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療，其中，給予劑型為滴眼劑。
19.2Y2受體激動劑和透明質(zhì)酸或其鹽在制造含有治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療劑中的應(yīng)用，其中，干眼癥治療劑的劑型為眼科用劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中，P2Y2受體激動劑為下述通式[I]所示的化合物或其鹽，
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中，Ρ2Υ2受體激動劑為P1，P4-雙(5，-尿苷基)四磷酸、尿苷5’ -三磷酸、腺苷5’ -三磷酸或它們的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求19 21中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，眼科用劑為滴眼劑或眼軟膏。
23.1，P4-雙(5’ -尿苷基)四磷酸或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽在制造含有I 5% (w/V)濃度的P1，P4-雙(5’ -尿苷基)四磷酸或其鹽和0.05 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療用滴眼劑中的應(yīng)用。
24.1A4-1 (5’_尿苷基)四磷酸或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽在制造含有3% (w/v)濃度的P1，P4-雙(5’ -尿苷基)四磷酸或其鹽和0.1 0.5% (w/v)濃度的透明質(zhì)酸或其鹽的干眼癥治療用滴眼劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種干眼癥治療劑，其特征在于，是將治療有效濃度的P2Y2受體激動劑和治療有效濃度的透明質(zhì)酸或其鹽組合得到，劑型為眼科用劑，由于所述干眼癥治療劑在顯著促進(jìn)淚液分泌的同時，還顯著改善角膜上皮病，因此期待其成為新型的干眼癥治療劑。
文檔編號A61P27/02GK103096929SQ20118004357
公開日2013年5月8日 申請日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者七條優(yōu)子, 堂田敦義, 長野敬, 中村雅胤, 阪元明日香 申請人:參天制藥株式會社