專利名稱：藥物固體制劑用的包衣劑、藥物用膜制劑以及包覆藥物固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物固體制劑用的包衣劑、藥物用膜制劑以及包覆藥物固體制劑。
背景技術(shù)：
由于多數(shù)藥物對(duì)氧、水蒸汽不穩(wěn)定，因而大部分市售藥物、特別是藥物固體制劑通過PTP (press through pack)片材等包裝材料進(jìn)行包裝,保護(hù)其不受氧、水蒸汽的影響。而另一方面，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)、配藥藥房，為了防止開了處方的藥物的忘記服用、服用用量的錯(cuò)誤，將I次服用的多種藥物分別從PTP片材等的包裝中取出，匯總到I個(gè)袋中進(jìn)行提供的一包化配藥正在普及。進(jìn)一步地，在歐美，患者將從PTP片材等的包裝中取出的藥物分成小份放入藥丸盒等中進(jìn)行保管的情形較多，因而需要提高藥物固體制劑本身的水蒸汽阻擋性以及氧阻擋性、即阻氣性的方法。作為提高藥物固體制劑本身的阻氣性的方法，將藥物固體制劑包上糖衣的方法、用高分子物質(zhì)進(jìn)行膜包衣的 方法被實(shí)用化，例如，研究了在甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EudragitEPO (注冊(cè)商標(biāo))；r 寸社)中配合硬脂酸而成的膜包衣劑(專利文獻(xiàn)I)、使聚乙烯醇與聚合性乙烯基單體共聚而成的樹脂組合物(專利文獻(xiàn)2)、在聚乙烯醇中添加滑石和表面活性劑而成的包衣劑(專利文獻(xiàn)3)或?qū)⑴驖?rùn)土以特定的結(jié)構(gòu)體均勻地分散于PVA中而成的膜包衣劑(專利文獻(xiàn)4 )。此外，作為對(duì)氧、水蒸汽以外的阻氣膜包衣的需求，可以列舉出揮發(fā)性(升華性)的藥物或其分解物的擴(kuò)散防止。這是由于有若這些物質(zhì)擴(kuò)散，則產(chǎn)生惡臭，或制成一包化配藥時(shí)使其他藥物變色等問題的緣故。例如，已知對(duì)于作為血管緊張素II受體拮抗劑的奧美沙坦酯制劑，從奧美沙坦酯脫離的(5-甲基2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基水解，變?yōu)殡p乙酰，產(chǎn)生來源于雙乙酰的臭氣。此外，已知對(duì)于奧美沙坦酯制劑，若與二甲雙胍鹽酸鹽制劑進(jìn)行一體包裝化并在高溫高濕條件下保存，則二甲雙胍鹽酸鹽制劑著色。該著色是由于來源于奧美沙坦酯的雙乙酰與鹽酸二甲雙胍的胍基反應(yīng)而導(dǎo)致的。作為改善這些臭氣、著色的方法，報(bào)告有含有化學(xué)吸附型干燥劑的藥物包裝(專利文獻(xiàn)5)、含有羧甲基纖維素鈉的膜包衣(專利文獻(xiàn)6)、利用了聚乙烯醇共聚物的包覆(專利文獻(xiàn)7)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:日本特表2004-518750號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開第2005/019286號(hào) 專利文獻(xiàn)3:日本特開2006-188490號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開第2010/074223號(hào) 專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開第2008/041663號(hào) 專利文獻(xiàn)6:國(guó)際公開第2006/123765號(hào)專利文獻(xiàn)7:國(guó)際公開第2007/145191號(hào)。

發(fā)明內(nèi)容
然而，以阻氣為目的的藥物固體制劑的糖衣不僅需要花費(fèi)長(zhǎng)時(shí)間，并且由于糖衣的膜厚增厚，藥物固體制劑本身大型化而不容易服用，增加患者的服用負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步地有到藥效顯現(xiàn)為止需要長(zhǎng)時(shí)間的擔(dān)心。此外，在用高分子物質(zhì)將藥物固體制劑進(jìn)行膜包衣的以往的方法中，可以獲得與PTP片材同等優(yōu)異的阻氣性(水蒸汽透過率:低于1.0X l(T4g mm/cm2 24hr atm,氧透過系數(shù):低于1.0X IO-4Cm3 mm/cm2 24hr atm)的只有專利文獻(xiàn)4的膜包衣劑,通過除此以外的方法得到的阻氣性不及PTP片材。進(jìn)一步地，對(duì)于專利文獻(xiàn)4的膜包衣劑，由于形成的膜本身的崩解力弱，在包覆對(duì)象的藥物固體制劑本身的崩解性小的情況下，產(chǎn)生崩解延遲，不僅對(duì)藥效產(chǎn)生影響，還被指出伴隨處方變化的生物學(xué)等效性試驗(yàn)可能變得更加復(fù)雜。因此本發(fā)明的目的在于，提供對(duì)于無包裝狀態(tài)的藥物固體制劑本身賦予與PTP片材同等優(yōu)異的阻氣性，且對(duì)藥物固體制劑的崩解性不產(chǎn)生影響的藥物固體制劑用的包衣劑。本發(fā)明人等為了達(dá)成上述目的進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在聚乙二醇中均勻地分散膨潤(rùn)性粘土而成的包衣劑可以賦予藥物固體制劑本身與PTP片材同等的阻氣性，進(jìn)一步地由該包衣劑形成的膜具有高的崩解性。

S卩，本發(fā)明提供藥物固體制劑用的包衣劑，其含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土，上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4。使用上述膜包衣劑在藥物固體制劑的表面形成薄膜，若通過該膜的層包覆藥物固體制劑，則由于聚乙二醇與膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比以及膨潤(rùn)性粘土的膨潤(rùn)狀態(tài)的影響，膨潤(rùn)性粘土變?yōu)槊詫m那樣的結(jié)構(gòu)，發(fā)揮防止包覆的藥物固體制劑與水蒸汽、氧接觸的效果(以下為“迷宮效果”)。因此，即使膜的層薄，也可以賦予藥物固體制劑本身與PTP片材同等優(yōu)異的阻氣性，不會(huì)給患者的服用帶來障礙。上述膨潤(rùn)性粘土優(yōu)選為膨潤(rùn)土或硅酸鋁鎂。通過使用膨潤(rùn)土或硅酸鋁鎂，可以獲得更大的迷宮效果。上述包衣劑優(yōu)選含有0.5 30%的糖醇衍生物型表面活性劑。上述糖醇衍生物型表面活性劑優(yōu)選為脫水山梨糖醇脂肪酸酯。此外本發(fā)明提供由上述包衣劑形成、在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0X l(T4g mm/cm2 24hr atm的藥物用膜制劑、或用上述包衣劑包覆的在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0 X l(T4g mm/cm2 24hr atm的包覆藥物固體制劑。進(jìn)一步本發(fā)明為含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土，上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4、在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0X 10_4g mm/cm2 24hr atm的藥物用膜制劑,或具有包覆層的包覆藥物固體制劑，所述包覆層含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土，上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4、在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0X lCT4g mm/cm2 24hr atm。
根據(jù)本發(fā)明，由于即使在無包裝的狀態(tài)下，也可以賦予藥物固體制劑本身與PTP片材同等優(yōu)異的阻氣性，因而可以防止藥物固體制劑的劣化、可以穩(wěn)定地長(zhǎng)時(shí)間保持藥效成分。此外根據(jù)本發(fā)明，由于形成的膜本身的崩解性優(yōu)異，因而可以發(fā)揮優(yōu)異的阻氣性能而不對(duì)藥物固體制劑的崩解性產(chǎn)生影響。


[圖1]為實(shí)施例1的片劑以及比較例4的片劑、市售片的溶出曲線。[圖2-1]為實(shí)施例2的片劑以及比較例5的片劑、市售片的溶出曲線。[圖2-2]為實(shí)施例2的片劑的保存前后的溶出曲線。[圖2-3]為比較例5的片劑的保存前后的溶出曲線。[圖2-4]為市售片的保存前后的溶出曲線。[圖3]為實(shí)施例3的膜的聚焦離子束透射電子顯微鏡圖像。[圖4]為實(shí)施例4的膜的聚焦離子束透射電子顯微鏡圖像。
具體實(shí)施例方式以下，說明用于實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方式。但是本發(fā)明不受以下實(shí)施方式的限定。此夕卜，在無特別說明時(shí)，表示“質(zhì) 量％ (w/w%)”。本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑的特征在于，含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土，上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4?！八幬锕腆w制劑”是指以成為固形的方式制劑化而成的藥物，可以列舉出，例如，片劑(包括舌下片、口腔內(nèi)崩解片)、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、丸齊U、錠劑或膜制劑?！八幬锕腆w制劑用的包衣劑”是指可以在藥物固體制劑的表面形成薄膜，通過該膜的層包覆藥物固體制劑的組合物。上述膜賦予藥物固體制劑阻氣性，發(fā)揮如下作用:防止藥物固體制劑中含有的藥效成分因氧或水蒸汽而導(dǎo)致分解或變色或者藥物固體制劑的劣化
坐寸o對(duì)于包覆藥物固體制劑的膜的層的質(zhì)量，優(yōu)選相對(duì)于藥物固體制劑本身的質(zhì)量為2 200%，藥物固體制劑為片劑時(shí)，優(yōu)選為3 70%，更優(yōu)選為3 20%，進(jìn)一步優(yōu)選為3 15%。為了使用本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑而在藥物固體制劑的表面形成薄膜的層，可以將本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑在藥物固體制劑的表面進(jìn)行噴霧或涂布等，將包衣劑中含有的溶劑進(jìn)行干燥除去即可。更具體而言，藥物固體制劑為片劑狀時(shí)，可以列舉出，例如，使用包衣鍋(coating pan)或片劑用包衣機(jī)。此外,如果藥物固體制劑為顆粒狀或粉末狀，則可以列舉出，例如，使用流化床包衣機(jī)或轉(zhuǎn)動(dòng)流化床包衣機(jī)。作為上述包衣劑中含有的溶劑，可以列舉出，例如，水、碳原子數(shù)為I 5的低級(jí)醇或它們的混合溶劑，優(yōu)選乙醇或水。此外，本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑不僅可以是液體狀態(tài)，還可以是固體狀態(tài)。作為固體狀態(tài)的包衣劑，可以列舉出，例如，將液體狀態(tài)的包衣劑進(jìn)行噴霧干燥或凍結(jié)干燥，使溶劑成分蒸發(fā)而得到的包衣劑。
需要說明的是，只要將在本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑中加入藥效成分而成的物質(zhì)直接進(jìn)行干燥，就可以獲得膜制劑。藥物固體制劑中含有的“藥效成分”是指，用于人和動(dòng)物的疾病的治療、預(yù)防、診斷的物質(zhì)，不是器械設(shè)備，可以列舉出，例如，化學(xué)療法劑、鈣拮抗劑、抗生素物質(zhì)、呼吸促進(jìn)齊U、止咳去痰劑、抗惡性腫瘤劑、自律神經(jīng)用藥物、心理神經(jīng)用藥物、局部麻醉劑、肌肉松弛齊U、消化器官用藥物、抗組胺劑、中毒治療劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇劑、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、消炎齊U、強(qiáng)心劑、抗心律失常劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、抗高脂血?jiǎng)?、滋養(yǎng)強(qiáng)壯體質(zhì)改善劑(滋養(yǎng)強(qiáng)壯変質(zhì)剤)、維生素劑、抗凝血?jiǎng)?、肝臟用藥劑、降血糖劑、降血壓劑、大腸炎治療劑、平喘藥、抗心絞痛藥、止吐劑、糖皮質(zhì)激素、潰瘍性大腸炎或克羅恩病的治療藥劑、抗真菌劑、小動(dòng)脈硬化治療劑、酶抑制劑、痛風(fēng)治療劑、抗帕金森藥劑、偏頭痛治療劑或蛋白質(zhì)以及肽。其中，對(duì)于通過本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑而得到的優(yōu)異的阻氣性，特別是在含有吸濕性、氧化分解性或臭氣性的藥效成分的藥物固體制劑的包覆中充分地發(fā)揮其效果?！八幬锕腆w制劑的劣化”是指，可以列舉出，例如，由于氧、水蒸汽而導(dǎo)致的藥物固體制劑的重量、硬度或形狀的變化，由于藥效成分的分解而導(dǎo)致的含量降低、漏出或藥物固體制劑的表面的開裂或著色等外觀的變化?！熬垡叶肌?以下稱為“PEG”)是指具有乙二醇聚合而成的結(jié)構(gòu)的高分子化合物(聚醚)，日本和歐州藥典稱為macrogol,美國(guó)藥典(NF)稱為polyethylene glycol,等級(jí)的產(chǎn)品號(hào)和平均分子量在3本藥典中未被統(tǒng)一，因而以下PEG的品名使用日本藥局方(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為日局。)的稱呼。本發(fā)明中的PEG的平均分子量需要為950 25000 (例如，日局■7夕口 3'一> 1000、4000、6000和20000 (日油社或三洋化成社))，特別優(yōu)選為平均分子量7000 9300(例如，日局々口:f — > 6000)o需要說明的是，只要平均分子量在上述范圍內(nèi)，可以將平均分子量不同的多種PEG組合使用?！芭驖?rùn)性粘土”是指具有膨潤(rùn)性的粘土，具體而言，是指含有適量的水時(shí)顯示出粘性和可塑性的微粉的物質(zhì)中具有膨潤(rùn)性的物質(zhì)。根據(jù)金屬鹽種類的組成平衡，膨潤(rùn)性粘土優(yōu)選是帶負(fù)電荷的膨潤(rùn)性粘土，作為帶負(fù)電荷的膨潤(rùn)性粘土，可以列舉出，例如，具有3層結(jié)構(gòu)的蒙脫石?！皫ж?fù)電荷”是指膨潤(rùn)性粘土具有陽(yáng)離子交換能力的狀態(tài)，其帶電量作為陽(yáng)離子交換容量(CEC:Cation Exchange Capacity)進(jìn)行表述。需要說明的是，陽(yáng)離子交換容量的單位是毫當(dāng)量/100克(以下，“meq/100g”)，通常作為相當(dāng)于I價(jià)離子的摩爾濃度的當(dāng)量數(shù)來表不。作為蒙脫石，可以列舉出，例如，貝得石、綠脫石、皂石、鋰蒙脫石、鋅蒙脫石、膨潤(rùn)土(以下稱為“BT”)、硅酸鎂鋁或它們的混合物，優(yōu)選BT或硅酸鎂鋁，更優(yōu)選為BT。對(duì)于膨潤(rùn)性粘土，優(yōu)選在由上述藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜中均勻分散。“均勻分散”是指，最優(yōu)選膨潤(rùn)性粘土作為I層的帶狀結(jié)構(gòu)體而分散的狀態(tài)，但在通常用于藥物制造的制造機(jī)器中，難以剝離至1層。實(shí)際上，膨潤(rùn)性粘土優(yōu)選作為帶狀結(jié)構(gòu)體堆疊10 100層的帶狀層疊結(jié)構(gòu)體而分散的狀態(tài)，帶狀層疊結(jié)構(gòu)體的層疊數(shù)優(yōu)選較少。S卩，在由一定的BT和聚合物含量的本發(fā)明的包衣劑形成的膜中，作為較少層疊數(shù)的帶狀層疊結(jié)構(gòu)體進(jìn)行均勻分散，可以獲得更長(zhǎng)的迷宮效果，提高阻氣性能。在由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜的厚度方向的截面中，上述的帶狀層疊結(jié)構(gòu)體優(yōu)選以網(wǎng)眼狀分散，且進(jìn)行面取向。膜的厚度方向的截面中的帶狀層疊結(jié)構(gòu)體的狀態(tài)可以使用透射型電子顯微鏡(以下稱為“TEM”)等進(jìn)行觀察。“網(wǎng)眼狀”是指，在將膜的厚度方向的截面中的帶狀層疊結(jié)構(gòu)體的分散狀態(tài)用二維表示的情況下，膨潤(rùn)性粘土的帶狀結(jié)構(gòu)體如其名字那樣形成網(wǎng)眼的狀態(tài)?！懊嫒∠颉笔侵?，膨潤(rùn)性粘土的帶狀結(jié)構(gòu)體沿膜的厚度方向堆疊的狀態(tài)。使膨潤(rùn)性粘土在由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜中作為帶狀層疊結(jié)構(gòu)體分散時(shí)，包衣劑中所含的膨潤(rùn)性粘土優(yōu)選為膨潤(rùn)狀態(tài)。膨潤(rùn)性粘土的“膨潤(rùn)狀態(tài)”是指膨潤(rùn)性粘土含有分散介質(zhì)，為膨潤(rùn)的狀態(tài)。作為膨潤(rùn)狀態(tài)的膨潤(rùn)性粘土，可以列舉出，例如，將膨潤(rùn)性粘土在分散介質(zhì)中懸浮、并用均化器等進(jìn)行攪拌而得到的分散液，在將該分散液過濾的情況下，優(yōu)選為分散至全部膨潤(rùn)性粘土都能通過濾紙程度的狀態(tài)。需要說明的是，作為用于上述過濾操作的濾紙，可以列舉出，例如，玻璃纖維濾紙GF/D:粒子保持能力2.7iim ( 7 〃卜^ >社)。對(duì)于本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑中含有的膨潤(rùn)性粘土作為帶狀層疊結(jié)構(gòu)體的分散程度的指標(biāo)，可以列舉出霧度值。霧度值是表示包衣劑的濁度的值，膨潤(rùn)性粘土越均勻分散、包衣劑的透明度越高，則該值越小。即，包衣劑的霧度值較小，表示膨潤(rùn)性粘土的帶狀結(jié)構(gòu)體的層疊數(shù)較少。需要說明的是，作為本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑中含有的膨潤(rùn)性粘土，膨潤(rùn)性粘土單獨(dú)的3.5%水溶液的霧度值優(yōu)選為90%以下，更優(yōu)選為60%以下。本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑中的PEG與膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比需要為2:8 6:4，優(yōu)選為3:7。

這是由于膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量相對(duì)于PEG的質(zhì)量低于40%時(shí)，由膨潤(rùn)性粘土所帶來的迷宮效果變小，變得無法獲得與PTP片材同等優(yōu)異的阻氣性，另一方面，膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量超過PEG的質(zhì)量的4倍時(shí)，膨潤(rùn)性粘土的比率變得過高，因此膨潤(rùn)性粘土作為帶狀層疊結(jié)構(gòu)體的分散變得不均勻，仍然變得無法獲得與PTP片材同等優(yōu)異的阻氣性。需要說明的是，為了充分獲得由膨潤(rùn)性粘土所帶來的迷宮效果，由上述藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜中的膨潤(rùn)性粘土的比例優(yōu)選為20%以上。對(duì)于由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜的水蒸汽透過率，優(yōu)選與PTP片材同等的1.0 X 10 5 1.0 X 10 4g mm/cm2 24hr atm,更優(yōu)選為1.0 X 10 5 6.5 X 10 5g
mm/cm2 24hr atm,進(jìn)一步優(yōu)選為1.0 X ICT5 3.0 X lCT5g mm/cm2 24hr atm。由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜顯示出優(yōu)異的崩解性。更具體而言，在形成為大小IcmX 2cm、厚度60 y m的膜的溶解試驗(yàn)(37 °C、漿法、50轉(zhuǎn)/分鐘、溶劑900ml的水)中,膜在10分鐘以內(nèi)崩解,其形狀消失。為了使膨潤(rùn)性粘土在膜中均勻地分散，重要的是使膨潤(rùn)性粘土在包衣劑溶液中均勻地分散，作為分散裝置，優(yōu)選具有可以將膨潤(rùn)性粘土作為帶狀層疊結(jié)構(gòu)體進(jìn)行均勻分散的攪拌能力的裝置，例如，可以優(yōu)選使用均化器U卜〃力社)、薄膜旋旋型高速攪拌機(jī)(FILMIX:1 ^ >7 7社)。本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑可以在不使其阻氣性降低的范圍內(nèi)含有藥學(xué)上容許的添加劑。例如，為了使膨潤(rùn)性粘土作為帶狀層疊結(jié)構(gòu)體的分散更均勻，可以含有作為添加劑的表面活性劑，這種情況下相對(duì)于PEG和膨潤(rùn)性粘土的總量的表面活性劑的量?jī)?yōu)選為0.01 30質(zhì)量份,更優(yōu)選為I 20質(zhì)量份,進(jìn)一步優(yōu)選為5 15質(zhì)量份。作為上述的表面活性劑，優(yōu)選糖醇衍生物型表面活性劑。這里“糖醇衍生物型表面活性劑”是指分子內(nèi)具有糖醇骨格且具有表面活性能力的化合物，其中優(yōu)選脫水山梨糖醇脂肪酸酯。作為脫水山梨糖醇脂肪酸酯，可以列舉出，例如，脫水山梨糖醇單月桂酸酯。將糖醇衍生物型表面活性劑作為添加劑的情況下，本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑優(yōu)選含有0.5 30%的糖醇衍生物型表面活性劑。 本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑中可以進(jìn)一步含有在藥物領(lǐng)域通常用于包衣的添加劑，作為這樣的添加劑，可以列舉出，例如，作為遮蔽劑的植物提取色素等的著色劑、氧化鈦、碳酸鈣或二氧化硅。用由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜的層包覆的藥物固體制劑可以預(yù)先用由其他高分子物質(zhì)等形成的膜的層進(jìn)行包覆，這種情況下，相對(duì)于藥物固體制劑的膜的層總體的膨潤(rùn)性粘土的比例優(yōu)選為5%以上。
實(shí)施例以下，舉出實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。(水蒸汽透過率的測(cè)定方法)
對(duì)于由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜的水蒸汽透過率，改變JIS K8123(1994)的一部分進(jìn)行測(cè)定。具體而言，使光透過由適當(dāng)制備的包衣劑形成的膜，選擇無針孔的均勻厚度的部分，以直徑達(dá)到3.5cm的方式切成圓形，在任意5處測(cè)定膜的厚度。然后，將3g的氯化鈣(850 2000 u m的粒度)放入鋁杯(直徑30mm)中，鋁杯上依次放置切成圓形的膜和膜固定用的環(huán)，在環(huán)上放置砝碼來固 定環(huán)，在該狀態(tài)下將溶融的石蠟沿鋁杯的邊緣倒入。石蠟固化后,去掉砝碼,測(cè)量鋁杯總體的質(zhì)量,作為開始時(shí)質(zhì)量。然后，將鋁杯放入40°C、75%RH的恒溫槽，每24小時(shí)取出測(cè)定質(zhì)量，使用以下的式子計(jì)算出水蒸汽透過系數(shù)。但是，在以下記載的水蒸汽透過率的測(cè)定試驗(yàn)中，均為r =1.5cm、t = 24小時(shí)、C = latm。
水蒸汽透過率(g mm/cm2 24hr atm) = (WXA) / (BXtXC)
W:在24小時(shí)中增加的質(zhì)量(g)
A: 5處的膜的厚度的平均值(mm)
B:透過面積nr2 (cm2) t:經(jīng)過時(shí)間(小時(shí))
C:氣壓(atm)。(霧度值的測(cè)定方法)
使用積分球式分光光度計(jì)(UV-3101PC型自計(jì)分光光度計(jì)；島津制作所)，測(cè)定總光線透射光譜以及擴(kuò)散透射光譜，計(jì)算出霧度值。(氧透過系數(shù)的測(cè)定方法)
對(duì)于由本發(fā)明的藥物固體制劑用的包衣劑形成的膜的氧透過系數(shù)，基于根據(jù)JISK7126-1 (2006)氣相色譜法的氣體透過試驗(yàn)方法，使用氧透過系數(shù)測(cè)定裝置(GTR-30XAD2G以及2700T.F ；GTR今”社)，在23±2°C的溫度下、90%相對(duì)濕度(90%RH)的條件下進(jìn)行測(cè)定。
(丙戊酸鈉制劑的溶出試驗(yàn))
溶出試驗(yàn)按照第十五修訂日本藥局方溶出試驗(yàn)法第二法進(jìn)行，將日局溶出試驗(yàn)第2液作為試驗(yàn)液，將片劑投入到試驗(yàn)液900mL中，經(jīng)時(shí)性地采集溶出液，并在下述HPLC條件下進(jìn)
行定量?！禜PLC條件》
流動(dòng)相:50mM磷酸二氫鈉/乙腈=5/5 (v/v)
柱:Devolosil 0DS-5 (4.6X150mm)
檢測(cè)波長(zhǎng):210nm。(孟魯司特鈉制劑的溶出試驗(yàn)) 溶出試驗(yàn)按照第十五修訂日本藥局方溶出試驗(yàn)法第二法進(jìn)行，將片劑投入到在蒸餾水中添加0.5%濃度的聚山梨醇酯80而成的試驗(yàn)液(900mL)中，經(jīng)時(shí)性地采集溶出液，在下述HPLC條件下進(jìn)行定量?！禜PLC條件》
流動(dòng)相:醋酸鹽緩沖液(pH3.5) /甲醇=15/85 (v/v)
柱:Hypersil ODS (4.6X250mm)
檢測(cè)波長(zhǎng):254nm。(由于片劑的吸濕而引起的質(zhì)量增加量(吸濕增加量)的計(jì)算方法)
測(cè)定保存前片劑以及保存后片劑的質(zhì)量，通過下式I計(jì)算吸濕增加量。
吸濕增加量(質(zhì)量％) = {(W-Ws) /Ws } XlOO式I
W:保存后片劑的質(zhì)量(g)
Ws:保存前片劑的質(zhì)量(g)。(片劑的著色評(píng)價(jià)方法)
使用分光色彩計(jì)(JP7100F/C JUKI社)測(cè)定L *、a *、b *，由以下式2計(jì)算出與保存前片劑的色差(AE)。
AE = {( AL)2 + ( Aa)2 + ( Ab)2)0-5式 2
AL:保存前后的片劑的亮度(L *軸)的值的差 Aa:保存前后的片劑的紅 綠(a *軸)的值的差 Ab:保存前后的片劑的黃 藍(lán)(b *軸)的值的差。(實(shí)施例1)
在445.1質(zhì)量份的水中加入10.5質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 ^ 一 > 6000 (平均分子量7300 9300);日油社)、544.4質(zhì)量份的4.5%BT溶液和3.5質(zhì)量份的Span20，通過均化器(')卜口 > (注冊(cè)商標(biāo))Model KR)進(jìn)行攪拌，獲得包衣劑(以下稱為“實(shí)施例1包衣劑”)。需要說明的是，作為4.5%BT溶液，使用如下溶液:在攪拌了的955質(zhì)量份的水中添加45質(zhì)量份的BT (夕二 7 -F (陽(yáng)離子交換能力:115meq/100g)汐二彡+工業(yè))，通過均化器均勻分散后進(jìn)行離心分離，用濾紙將其上清液進(jìn)行抽濾而得到的濾液。將50g的丙戊酸鈉片(〒’ ^ (注冊(cè)商標(biāo))片200mg ;協(xié)和發(fā)酵今 ') >社)和200g的空白對(duì)照劑片(虧乜求錠)(增加體積用)加入到包衣鍋(DRC-200 〃々社)中，用實(shí)施例1包衣劑包覆丙戊酸鈉劑，直到膜的厚度達(dá)到50 60 ii m。將由此得到的包覆丙戊酸鈉片在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存12天，研究保存前后的外觀變化和溶出曲線。 此外，將實(shí)施例1包衣劑噴霧到聚丙烯天平盤的背面，馬上用干燥機(jī)的熱風(fēng)進(jìn)行干燥。重復(fù)數(shù)次這些操作后，將天平盤靜置在50°C的烘箱中干燥一晚，測(cè)定從天平盤剝離的膜的水蒸汽透過率。(實(shí)施例2)
將20g的孟魯司特鈉片7 (注冊(cè)商標(biāo))片IOmg ;萬有制藥)和230g的空白對(duì)照劑片(增加體積用)加入到包衣鍋(DRC-200〃夕社)中，用實(shí)施例1包衣劑包覆孟
魯司特鈉片，直到膜的厚度達(dá)到60 80 y m。將由此得到的包覆孟魯司特鈉片在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周，研究保存前后中的溶出曲線和吸濕增加量。(實(shí)施例3)
在111.95質(zhì)量份的水中加入5.25質(zhì)量份的PEG( 7 口一 > 6000 ;日油社)和382.8質(zhì)量份的3.2%BT溶液，用均化器進(jìn)行攪拌，獲得包衣劑(以下稱為“實(shí)施例3包衣劑”)。需要說明的是，作為3.2%BT溶液，使用如下溶液:在攪拌了的968質(zhì)量份的水中添加32質(zhì)量份的BT (夕二 if 7 - F汐二 S彳、工業(yè))，用均化器均勻分散后進(jìn)行離心分離，用濾紙將其上清液進(jìn)行抽濾而得到的濾液。之后，將實(shí)施例3包衣劑噴霧至聚丙烯天平盤的背面，馬上用干燥機(jī)的熱風(fēng)進(jìn)行干燥。重復(fù)這些操作數(shù)次后，將整個(gè)天平盤靜置在50°C的烘箱中干燥一晚，將膜從天平盤剝離，測(cè)定其水蒸汽透過率。此外，測(cè)定實(shí)施例3包衣劑的霧度值。(實(shí)施例4)
使用在222.55質(zhì)量份的水中加入5.25質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 ^'一> 6000 ;日油社)和272.2質(zhì)量份的4.5%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑(以下稱為“實(shí)施例4包衣劑”)，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率和氧透過系數(shù)。此外，測(cè)定實(shí)施例4包衣劑的霧度值。(實(shí)施例5)
使用在222.55質(zhì)量份的水中加入5.25質(zhì)量份的PEG ( ^夕口一> 1000 (平均分子量950 1050);日油社)和272.2質(zhì)量份的4.5%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例6)
使用在222.55質(zhì)量份的水中加入5.25質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 ^一> 4000 (平均分子量2600 3800 ；日油社)和272.2質(zhì)量份的4.5%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例7)
使用在222.55質(zhì)量份的水中加入5.25質(zhì)量份的PEG ( ^夕口一> 20000 (平均分子量20000 25000)；日油社)和272.2質(zhì)量份的4.5%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例8)
使用在333.94質(zhì)量份的水中加入10.5質(zhì)量份的PEG ( 7夕口 ^'一> 6000 ;日油社)和155.56質(zhì)量份的4.5%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。
(實(shí)施例9)
使用在59.0質(zhì)量份的水中加入3.5質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 — > 6000 ;日油社)以及437.5質(zhì)量份的3.2%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例10)
使用在156.38質(zhì)量份的水中加入4.62質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 -'一> 6000 ;日油社)、336.9質(zhì)量份的3.2%BT溶液以及2.1質(zhì)量份的Span80、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例11)
使用在156.38質(zhì)量份的水中加入4.62質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 -'一> 6000 ;日油社)、336.9質(zhì)量份的3.2%BT溶液以及2.1質(zhì)量份的Tween80 (聚山梨醇酯80)、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例12)
使用在112.0質(zhì)量份的水中加入 5.075質(zhì)量份的PEG ( 7夕口 — > 6000 ;日油社)、382.8質(zhì)量份的3.2%BT溶液以及0.175質(zhì)量份的液體石蠟、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例13)
在544.4質(zhì)量份的4.5%BT溶液中加入10.5質(zhì)量份的PEG( ^ a — > 6000 ;日油社)并通過均化器進(jìn)行攪拌，加入3.5質(zhì)量份的Span20和531.15質(zhì)量份的水后，加入450.45質(zhì)量份的乙醇，再次用均化器進(jìn)行攪拌，獲得包衣劑(以下稱為“實(shí)施例13包衣劑”)。之后，分別將20g的孟魯司特鈉片( '> > > 7 (注冊(cè)商標(biāo))片IOmg ;萬有制藥)和230g的空白對(duì)照劑片(增加體積用)加入到包衣鍋(DRC-200 ;^社)中，用實(shí)施例13包衣劑包覆孟魯司特鈉片，直到膜的厚度達(dá)到60 80 y m。將由此得到的包覆孟魯司特鈉片在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周，測(cè)定保存前后的吸濕增加量。此外，將實(shí)施例13包衣劑噴霧至聚丙烯天平盤的背面，馬上用干燥機(jī)的熱風(fēng)進(jìn)行干燥。重復(fù)數(shù)次這些操作后，將整個(gè)天平盤靜置在50°C的烘箱中干燥一晚，將膜從天平盤上剝離，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例14)
使用在127.4質(zhì)量份的4.5%BT溶液中加入2.46質(zhì)量份的PEG ( ^夕口一> 6000 ；日油社)進(jìn)行攪拌、加入0.81質(zhì)量份的Span20以及98.84質(zhì)量份的水、接著加入225.55質(zhì)量份的乙醇、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例15)
使用在76.23質(zhì)量份的4.5%BT溶液中加入1.47質(zhì)量份的PEG ( ^夕口一> 6000 ；日油社)進(jìn)行攪拌、加入2.10質(zhì)量份的Span20以及120.2質(zhì)量份的水、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例16)
將1.12質(zhì)量份的BT,0.47質(zhì)量份的PEG6000、0.16質(zhì)量份的Span20以及28.2質(zhì)量份的水加入高速攪拌機(jī)(FILMIX40-40型；5 ^彡^ ^社)(以下稱為“FILMIX”)中混合攪拌5分鐘，接著加入20.0質(zhì)量份的水，并通過攪拌器進(jìn)行攪拌，將由此獲得的物質(zhì)用濾紙進(jìn)行抽濾，從而獲得包衣劑，使用該包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(實(shí)施例17)
使用FILMIX將22.4質(zhì)量份的5.0%BT溶液和0.47質(zhì)量份的PEG6000混合攪拌5分鐘，加入0.16質(zhì)量份的Span20，進(jìn)一步混合攪拌5分鐘，加入26.97質(zhì)量份的水，用攪拌器進(jìn)行攪拌，將由此獲得的物質(zhì)用濾紙抽濾，獲得包衣劑，使用該包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。需要說明的是，作為5.0%BT溶液，使用用FILMIX將1.25質(zhì)量份的BT和23.75質(zhì)量份的水?dāng)嚢瓒玫降奈镔|(zhì)。(奧美沙坦酯的包衣用芯片劑的制造)
由于市售片為平狀的裸片，不適合于膜包衣，因而進(jìn)行粉碎再壓片成R片，用研缽將市售的含有奧美沙坦酯的片劑(才^ ^ ^ 々片(注冊(cè)商標(biāo))20mg ;第一三共社)粉碎，將得到的粉碎物用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行再次壓片，獲得奧美沙坦酯芯片劑(直徑7mm、10R)。(實(shí)施例18)
將通過上述制法得到的奧美沙坦酯芯片劑加入到包衣鍋(DRC-200;^々 > 々社)中，用實(shí)施例1的包衣劑包覆奧美沙坦酯芯片劑，直到膜的厚度達(dá)到60 SOil m。將由此得到的包覆奧美沙坦酯片以及市售的含有二甲雙胍鹽酸鹽的片劑(Pn 250mg(注冊(cè)商標(biāo));日本新藥社)分別放入同一玻璃瓶中，蓋上塑料蓋，在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周，用色差計(jì)評(píng)價(jià)由于保存中從奧美沙坦酯分解游離的雙乙酰而引起的含有二甲雙胍鹽酸鹽的片劑的著色變化。

(比較例I)
使用在323.65質(zhì)量份的水中加入12.25質(zhì)量份的PEG ( ^夕口 ^'一> 6000 ;日油社)以及164.1質(zhì)量份的3.2%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(比較例2)
使用在6.05質(zhì)量份的水中加入1.75質(zhì)量份的PEG ( 7夕口 — > 6000 ;日油社)以及492.2質(zhì)量份的3.2%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(比較例3)
使用在111.95質(zhì)量份的水中加入5.25質(zhì)量份的聚環(huán)氧乙烷(Poly0X80 ;夕' 々- 一二> 7社；以下稱為“PE0”)以及382.8質(zhì)量份的3.2%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(比較例4)
制備專利文獻(xiàn)4的實(shí)施例2中記載的阻氣包衣劑。在156.38質(zhì)量份的水中加入4.62質(zhì)量份的聚乙烯醇(—七)一 > EG05 ;日本合成化學(xué)社；以下稱為叩￥么”)、336.9質(zhì)量份的3.2%BT溶液以及2.1質(zhì)量份的Span20 (脫水山梨糖醇單月桂酸酯)，用均化器攪拌獲得包衣劑(以下為“比較例4包衣劑”)。將25g的丙戊酸鈉片(^ >片(注冊(cè)商標(biāo))200mg ;協(xié)和發(fā)酵# ') >社)和225g的空白對(duì)照劑片(增加體積用)加入到包衣鍋(DRC-200 > 'y夕社)中，用比較例4包衣劑包覆丙戊酸鈉片，直到膜的厚度達(dá)到50 60 y m。將由此得到的包覆丙戊酸鈉片在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存12天，研究保存前后的外觀變化和溶出曲線。此外，通過與實(shí)施例I相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(比較例5)
將20g的孟魯司特鈉片( '> > > 7片(注冊(cè)商標(biāo))IOmg ;萬有制藥)以及230g的空白對(duì)照劑片(增加體積用)加入到包衣鍋(DRC-200々社)中，用比較例4包衣劑包覆
孟魯司特鈉片，直到膜的厚度達(dá)到50 eOym。將由此得到的包覆孟魯司特鈉片在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周，研究保存前后的溶出曲線。(比較例6)
使用在33.81質(zhì)量份的水中加入1.37質(zhì)量份的聚乙二醇400 (PEG400 ;日油社)以及100.0質(zhì)量份的3.2%BT溶液、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(比較例7)
使用在65.34質(zhì)量份的4.5%BT溶液中加入1.26質(zhì)量份的PEG ( ^夕口一> 6000 ；日油社)進(jìn)行攪拌、加入2.80質(zhì)量份的Span20和130.6質(zhì)量份的水、并通過均化器進(jìn)行攪拌而得到的包衣劑，通過與實(shí)施例1相同的方法形成膜，測(cè)定其水蒸汽透過率。(比較例8)
制備專利文獻(xiàn)6的實(shí)施例2中記載的阻氣包衣劑。將15.0質(zhì)量份的葡萄糖(日本藥局方葡萄糖NG-TDA ;寸 > 工^糖 化社)、35質(zhì)量份的羧甲基纖維素鈉(T.P.T-JP 50:五德藥品社)加入1200質(zhì)量份的水中攪拌使其溶解，獲得包衣劑(以下稱為“比較例8包衣劑”)。將奧美沙坦酯芯片劑(直徑7mm、10R)加入到包衣鍋(DRC-200 ;^社)中，用比較例8包衣劑包覆奧美沙坦酯芯片劑，直到膜的厚度達(dá)到60 80 y m。將由此得到的包覆奧美沙坦酯片以及市售的含有二甲雙胍鹽酸鹽的片劑(々'' 'J ^ 7 >片(注冊(cè)商標(biāo))250mg;日本新藥社)加入到同一玻璃瓶中，蓋上塑料蓋，在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周，用色差計(jì)評(píng)價(jià)由于保存中從奧美沙坦酯分解游離的雙乙酰而引起的含有二甲雙胍鹽酸鹽的片劑的著色變化。(參考例I)
對(duì)市售的丙戊酸鈉片> >片(注冊(cè)商標(biāo))200mg;協(xié)和發(fā)酵々'J >社)，觀察其在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存12天后的外觀，進(jìn)一步確認(rèn)其保存前后的溶出曲線。(參考例2)
對(duì)市售的孟魯司特鈉片('> ^7片(注冊(cè)商標(biāo))10mg ;萬有制藥)，確認(rèn)其在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周的前后的溶出曲線。(參考例3)
對(duì)市售的孟魯司特鈉片('> ^7片(注冊(cè)商標(biāo))10mg ;萬有制藥)，計(jì)算其在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周前后的吸濕增加量。(參考例4)
將市售的含有奧美沙坦酯的片(才”片20mg:第一三共社)和市售的含有二甲雙胍鹽酸鹽的片劑(7 ') ^ 7 >片(注冊(cè)商標(biāo))250mg:日本新藥)放入同一玻璃瓶中，蓋上塑料蓋，在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存I周，用色差計(jì)評(píng)價(jià)由于保存中從奧美沙坦酯分解游離的雙乙酰而引起的含有二甲雙胍鹽酸鹽的片劑的著色變化。表I表示實(shí)施例3包衣劑和實(shí)施例4包衣劑的霧度值。[表I]
權(quán)利要求
1.藥物固體制劑用的包衣劑，其含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土，上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包衣劑，其中，上述膨潤(rùn)性粘土為膨潤(rùn)土或硅酸鎂鋁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包衣劑，其含有0.5 30%的糖醇衍生物型表面活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的包衣劑，其中，上述糖醇衍生物型表面活性劑為脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
5.藥物用膜制劑，其由權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的包衣劑形成， 在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0 X l(T4g mm/cm2 24hratm0
6.包覆藥物固體制劑，其被權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的包衣劑包覆， 在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0 X l(T4g mm/cm2 24hratm0
7.藥物用膜制劑，其含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土， 上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4， 在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0 X l(T4g mm/cm2 24hratm0
8.包覆藥物固體制劑，其具有包覆層， 所述包覆層含有平均分子量為950 25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土， 上述聚乙二醇與上述膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8 6:4， 在室溫40°C、相對(duì)濕度75%的條件下的水蒸汽透過率低于1.0 X l(T4g mm/cm2 24hratm0
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)無包裝狀態(tài)的藥物固體制劑本身賦予與PTP片材(PTPsheet)同等優(yōu)異的阻氣性，且對(duì)藥物固體制劑的崩解性不產(chǎn)生影響的藥物固體制劑用的包衣用劑。本發(fā)明提供藥物固體制劑用的包衣劑，其含有平均分子量為950～25000的聚乙二醇、和膨潤(rùn)性粘土，聚乙二醇與膨潤(rùn)性粘土的質(zhì)量比為2:8～6:4。
文檔編號(hào)A61K9/32GK103079596SQ20118004202
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月31日
發(fā)明者藤崎由記, 吉井良二, 高木卓 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社