專利名稱：包含一種或多種藻酸鹽的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑的制作方法
包含一種或多種藻酸鹽的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)制劑
背景技術(shù)：
G ii rsoy A.和 Cevik S. , J. Microencapsula tion，2000，vol. 17，no. 5，565-575的研究聚焦于使用不同的聚合物作為添加劑的雙氯芬酸鈉(DNa)藻酸鹽微球和制成片劑的DNa藻酸鹽微球的性質(zhì)。DNa藻酸鹽微球通過(guò)乳化法和不同的聚合物如EUDRAGIT_:R)NE30D.EUDRAGIT RS30D或各種纖維素來(lái)制備，將其摻入藻酸鹽凝膠以控制藥物的釋放速度。US2007/053698公開(kāi)了阿片樣物質(zhì)，包括不限于氫嗎啡酮和羥考酮，緩釋給藥的方法，其在與含水酒精共同攝取方面顯示出改進(jìn)性能。抗乙醇骨架片組合物可包含作為活性成分的氫嗎啡酮或羥考酮和物質(zhì)如EUDRAGIT RS、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂醇、巴西棕櫚蠟及其類似物的混合物。US2007/0104789A1描述了包含氫嗎啡酮的抗胃液和抗乙醇的控釋制劑?？刮敢汉涂挂掖伎捎迷谥苿┑幕|(zhì)以及包衣中。藻酸在適宜的抗胃液和抗乙醇物質(zhì)的實(shí)例中被提及。丸芯或顆粒可通過(guò)無(wú)水制 粒來(lái)制備，可用抗胃液和抗乙醇物質(zhì)包衣，然后在加入干燥過(guò)的制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的輔助物質(zhì)下可填充膠囊或袋或壓制成片劑。技術(shù)問(wèn)題和技術(shù)方案將藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物設(shè)計(jì)成以可重現(xiàn)釋放曲線的方式釋放活性成分。這應(yīng)導(dǎo)致期望的和可靠的應(yīng)能提供最佳的治療效果的血藥水平特性。如果血藥水平濃度太低，活性成分將不會(huì)產(chǎn)生充分的治療效果。如果血藥水平濃度過(guò)高，這可能產(chǎn)生毒性作用。在這兩種情況下活性成分的非最佳血藥水平濃度可能對(duì)患者有危險(xiǎn)，因此要避免。在設(shè)計(jì)藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物過(guò)程中，問(wèn)題存在于針對(duì)活性成分釋放假設(shè)的理想比例，可被患者的一般生活習(xí)慣、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的飲料方面的成癮行為改變。在這些情況下，實(shí)際上排他性地為水介質(zhì)而設(shè)計(jì)的藥物或營(yíng)養(yǎng)制品形式被額外地暴露于強(qiáng)度或大或小的含乙醇的介質(zhì)中。由于衛(wèi)生部門(mén)之類例如美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)越來(lái)越關(guān)注乙醇問(wèn)題，在不久的將來(lái)乙醇抗性可能是重要的注冊(cè)要求。由于不是所有患者都知道同時(shí)服用控釋藥物或營(yíng)養(yǎng)制品形式和含乙醇飲料的風(fēng)險(xiǎn)或不遵照或不能遵照適宜的警告、建議或推薦，因而要求控釋藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，尤其是抗胃液藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，使得其作用方式受乙醇存在的影響盡可能小。常規(guī)的抗胃液藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，不管是包衣還是不包衣，通常根本不耐乙醇。因此本發(fā)明的問(wèn)題是提供抵抗乙醇影響的抗胃液藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物。尤其是抗胃液或腸溶制劑組合物存在問(wèn)題。此類制劑通常用抗胃液包衣層(腸溶包衣層)在芯上包衣，其具有如下的功能在胃內(nèi)藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分的釋放分別根據(jù)USP在pHl. 2下2小時(shí)將不會(huì)超過(guò)10%，優(yōu)選低于5%。該功能確保防止酸敏感的藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分不以過(guò)高的量釋放。另一方面在許多情況下藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分分別在pH6. 8下一小時(shí)或更少時(shí)間內(nèi)根據(jù)USP方法在腸道中的釋放被設(shè)計(jì)成超過(guò)至少70、75%或更多。乙醇在胃液內(nèi)以5、10、20或40% (體積/體積)的濃度存在通常導(dǎo)致在胃內(nèi)的釋放速度增加。由于分配效應(yīng)，受所攝取乙醇的影響在腸道內(nèi)不象在胃內(nèi)那樣重要。因此有效的防止乙醇的影響應(yīng)當(dāng)首先阻止藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在胃內(nèi)此種不期望的增加。此外防止乙醇的影響要至少不影響于PH6. 8在不含乙醇的介質(zhì)中快的釋放速度可能是期望的。問(wèn)題的解決方法一種抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含含有藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣層，其中藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在添加和不添加40% (v/v)乙醇的根據(jù)USP的介質(zhì)中在pHl. 2的體外條件下2小時(shí)釋放不超過(guò)15%,優(yōu)選不超過(guò)10%,其中抗胃液包衣層包含10 - 100%重量的一種或多種藻酸鹽的粘度為30至720cP、優(yōu)選40至450cp的1%水溶液。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含含有藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分的芯和芯上的抗胃液包衣層。芯芯可包含或可含有中性載體丸粒，例如糖球或惰性珠(non-pareilles)，在其頂部活性成分受粘合劑如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮的約束?？蛇x地，芯可包含聚合物基質(zhì)形式的丸粒，其中活性成分被束縛。芯可包含由結(jié)晶活性成分構(gòu)成的無(wú)包衣的丸粒。芯可以是片齊U、微片或膠囊。在芯上的抗胃液包衣層(腸溶包衣層)具有如下的功能藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在添加和不添加40% (v/v)乙醇的根據(jù)USP的介質(zhì)中在pHl. 2的體外條件下2小時(shí)的釋放不超過(guò)15%、不超過(guò)10%、不超過(guò)8%、不超過(guò)5%?？蓛?yōu)選使用USP (USP=美國(guó)藥典)對(duì)于片劑，USP32/NF27 (NF =國(guó)家`處方集)，儀器II，槳法，50rpm，或者，對(duì)于丸劑，槳法或籃法50-100rpm,取決于專題論文?？刮敢喊聦涌刮敢喊聦影辽僖环N或多種藻酸鹽且可進(jìn)一步包含本文中描述的水不溶性聚合物和/或制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的賦形劑。加至芯上的抗胃液包衣層可優(yōu)選地進(jìn)一步具有如下的功能藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在添加和不添加5、10、20或40% (v/v)乙醇的根據(jù)USP的介質(zhì)中在pHl. 2的體外條件下2小時(shí)釋放不超過(guò)15%、不超過(guò)10%、不超過(guò)8%、不超過(guò)5%。在pH6. 8下的釋放速度藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在不添加40% (v/v)乙醇的根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)中在pH6. 8體外條件下一小時(shí)、優(yōu)選45分鐘的釋放可以是至少50、至少70、優(yōu)選地至少75%、最優(yōu)選至少 80%。包衣層的量包衣層的聚合物干增重可以具有至少2. 5、至少3. 5、至少4、優(yōu)選4至30、優(yōu)選4至
20、更優(yōu)選5至18或最優(yōu)選10至18mg/cm2表面積。相對(duì)于芯的重量,這可相當(dāng)于2-60%聚合物干增重。在包衣片劑的情況下，相對(duì)于芯(片芯直徑或長(zhǎng)度大約1-25或1-1Omm)的重量，聚合物干增重可以是2-30%。在包衣丸的情況下，相對(duì)于芯(丸芯直徑0.1至1.5_)的重量，聚合物干增重可以是10-60%。聚合物增重低于4mg/cm2的非常薄的包衣是可能的，但有時(shí)候難以實(shí)現(xiàn)和再現(xiàn)。在這種情況下希望的結(jié)果尤其當(dāng)使用藻酸鉀作為藻酸鹽時(shí)可實(shí)現(xiàn)。然而通常至少4mg/cm2聚合物增重的包衣是本發(fā)明人所推薦的，并且是用所有類型的藻酸鹽可容易地實(shí)現(xiàn)的。藻酸鹽抗胃液包衣層可包含、可基本上包含或可含有10至100、20至100、30至100、40至100、50至100、優(yōu)選60至95、更優(yōu)選70至90%重量的一種或多種藻酸鹽。藻酸鹽可以選自藻酸鈉，藻酸鉀，藻酸鎂，藻酸鋰或藻酸銨或它們的混合物。粘度藻酸鹽可具有30至720、優(yōu)選40至450、優(yōu)選40至400或優(yōu)選50至300厘泊(cp )
粘度的1%水溶液(重量/重量)。測(cè)定聚合物溶液(例如藻酸鹽溶液)的粘度的方法是技術(shù)人員熟知的。優(yōu)選地根據(jù)歐洲藥典第7版，總第2章，分析方法，2. 2. 8和2. 2. 10，第27fT頁(yè)測(cè)量粘度。使用主軸粘度計(jì)(spindle viscometer)進(jìn)行測(cè)試。

可通過(guò)將3g產(chǎn)物添加至大口杯中的250ml蒸餾水，同時(shí)使用頂置式攪拌器以800rpm攪拌來(lái)測(cè)量1%藻酸鹽溶液的粘度。然后加入另外的47ml水沖洗大口杯的壁。在攪拌2小時(shí)并完全溶解之后，對(duì)于粘度為IOOcP以上的樣品，使用LV型布氏粘度計(jì)于25°C(77 °F)在60rpm下使用2號(hào)軸(spindle)測(cè)量粘度,對(duì)于粘度低于IOOcP的樣品,在60rpm下使用I號(hào)軸(spindle)測(cè)量粘度。由于水的重量甚至在25°C下幾乎精確為lg/ml，“重量/重量”被認(rèn)為等于或一致于本發(fā)明意義上的“重量/體積”。理論上可能的邊際差異(marginal differences)被認(rèn)為是不重要的。進(jìn)一步添加聚合物至抗胃液包衣層抗胃液包衣層可任選地包含、基本上包含或含有0至400、0至300、0至200、0至100,0至70、0至50，優(yōu)選5至80、5至40或最優(yōu)選15至60或15至30%重量的一種或多種水不溶性聚合物或一種或多種纖維素聚合物或它們的混合物，基于所含的一種或多種藻
酸鹽的重量。一種或多種水不溶性聚合物或一種或多種纖維素聚合物可優(yōu)選地含有不超過(guò)12%重量的具有離子側(cè)基的單體殘基，優(yōu)選地含有不超過(guò)12%重量的具有陽(yáng)離子側(cè)基的單體殘基。一種或多種水不溶性聚合物或一種或多種纖維素聚合物可優(yōu)選地含有低于5%重量、優(yōu)選不超過(guò)2%重量、更優(yōu)選不超過(guò)I或0. 05至I %重量的具有陰離子側(cè)基的單體殘基。水不溶性聚合物本發(fā)明意義上的水不溶性聚合物為不溶于水或在pHl-14的整個(gè)范圍內(nèi)的水中只可膨脹的聚合物。水不溶性聚合物可以同時(shí)是含不超過(guò)12%的具有離子側(cè)基的單體殘基的聚合物，象例如 EUDRAGIT ne/nm 或 EUDRAGIT_:l1:_ RL/RS 聚合物。本發(fā)明意義上其它類型的水不溶性聚合物可以是乙烯系共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液的形式存在。一個(gè)實(shí)例為Kollicoat(S)SR 30 D型(BASF)，用聚維酮和月桂基硫酸鈉穩(wěn)定的聚乙酸乙烯酯分散液。水不溶性聚合物可優(yōu)選屬于(甲基)丙烯酸酯共聚物類。EUDRAGIT NE 30D/EUDRAGIT NM30D-型聚合物
抗胃液包衣層可包含水不溶性共聚物，其為由95%重量以上、特別是至少98%重量、優(yōu)選至少99%重量的自由基聚合單元組成的共聚物，特別是由至少99%重量、更優(yōu)選100%重量的具有中性基團(tuán)尤其是C1-至C4烷基的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單元組成的共聚物。這些類型的聚合物不溶于水或在pHl-14整個(gè)范圍內(nèi)的水中僅可膨脹。適宜的具有中性基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體是，例如，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。具有陰離子基團(tuán)的甲基丙烯酸酯單體，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以低于5%重量、優(yōu)選不超過(guò)2%重量、更優(yōu)選不超過(guò)I或0. 05至I %重量少量存在。適宜的實(shí)例為中性或?qū)嶋H上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由20至40%重量的丙烯酸乙酯、60至80%重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5%重量、優(yōu)選0至2或0. 05至1%重量的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸(EUDRAGIT(1<)NE 30D或EUDRAGITS)NM 30D型)組成。EUDRAGIT NE 30D和BUDRAGIT NM 30D 為含 30%重量的由 30%重量的丙烯
酸乙酯和70%重量的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單元組成的共聚物的分散液。優(yōu)選中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物，其按照W001/68767的描述，使用1-10%重量的HLB值為15. 2至17. 3的非離子乳化劑制備成分散液。后者提供如下的優(yōu)點(diǎn)通過(guò)所述乳化劑(EUD R AG IT 匪30D型)晶體結(jié)構(gòu)的形成不存在相分離。然而，按照EP1571164A2，相應(yīng)的，實(shí)際上中性的具有小比例0. 05至I %重量的單烯烴不飽和C3-C8-羧酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物，還可在相對(duì)少量的陰離子乳化劑，例如0. 001至I %重量的存在下通過(guò)乳液`聚合來(lái)制備。EUDRAGIT RL/RS-型聚合物抗胃液包衣層可包含如下的水不溶性共聚物該共聚物由85至98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15至2%重量的在烷基中含季氨基基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單元組成。此類聚合物不溶于水或在pHl-14整個(gè)范圍內(nèi)的水中僅可膨脹。纖維素聚合物適宜的聚合物還可屬于纖維素聚合物的類別，優(yōu)選水溶性纖維素類。所述纖維素聚合物優(yōu)選為水溶性纖維素。適宜的纖維素聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分營(yíng)養(yǎng)制品本發(fā)明優(yōu)選用于營(yíng)養(yǎng)制品劑型。營(yíng)養(yǎng)制品可定義為要求保護(hù)的對(duì)人體健康有醫(yī)療作用的食品提取物劑。營(yíng)養(yǎng)制品通常以處方的劑量包含于醫(yī)藥形式如膠囊、片劑或粉末中。營(yíng)養(yǎng)制品的實(shí)例是作為抗氧化劑的來(lái)自葡萄產(chǎn)品的白藜蘆醇，可溶性膳食纖維制品，如用于降低高膽固醇血癥的車(chē)前籽殼、作為癌癥預(yù)防劑的西蘭花(硫烷)、以及改善動(dòng)脈健康的大豆或三葉草(異黃酮類)。其它營(yíng)養(yǎng)制品實(shí)例是黃酮類，抗氧化劑，得自亞麻籽的a-亞油酸，得自萬(wàn)壽菊翼瓣的3胡蘿卜素或得自衆(zhòng)果類的花色苷。有時(shí)候表述營(yíng)養(yǎng)素(neutraceuticals)作為營(yíng)養(yǎng)制品(nutraceuticals)的同義詞使用?？刮敢旱乃幬锘驙I(yíng)養(yǎng)組合物包含含有藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分的芯。藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分可以是可能受胃液的影響在PHl. 2下失活的藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分或在胃內(nèi)釋放時(shí)可能刺激胃粘膜的藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分。藥物活性成分本發(fā)明還優(yōu)選用于腸溶包衣的藥物劑型。用于腸溶包衣藥物劑型中的治療和化學(xué)類藥物為例如鎮(zhèn)痛藥，抗生素或抗感染藥，抗體，抗癲癇藥，源自植物的抗原，抗風(fēng)濕藥，^阻斷藥，苯并咪唑衍生物，P阻斷藥，心血管藥，化學(xué)治療劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥，洋地黃糖苷，消化系統(tǒng)藥物，例如質(zhì)子泵抑制劑，酶類，激素類，液體或固體天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白質(zhì)，治療用的細(xì)菌，肽，蛋白質(zhì)，質(zhì)子泵抑制劑，天冬氨酸的(金屬)鹽，氯化物，orthates,泌尿科藥物,疫苗。藥物的實(shí)例，為酸不穩(wěn)定的、刺激性的或需要控制釋放的藥物，可以是阿坎酸，七葉素，淀粉酶，乙酰水楊酸，腎上腺素，5-氨基水楊酸，金霉素，桿菌肽，巴沙拉嗪，P胡蘿卜素，比卡魯胺比沙可唳，菠 蘿蛋白酶，菠蘿蛋白酶，布地奈德，降I丐素，carbamacipine,卡鉬，頭孢菌素類，西曲瑞克，克拉霉素，氯霉素，西咪替丁，西沙必利，克拉屈濱，氯氮革，cromalyn,1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-升壓素，德倫環(huán)烷，地肽瑞里，右蘭索拉唑，雙氯芬酸，去羥肌苷，洋地黃毒苷和其它洋地黃糖苷，二氫鏈霉素，二甲聚硅氧烷，雙丙戊酸鈉，屈螺酮，度洛西汀，酶，紅霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，大蒜油，胰高血糖素，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，肝素，氫化可的松，人生長(zhǎng)激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰島素，干擾素，白細(xì)胞介素，內(nèi)含子A，酮洛芬，蘭索拉唑，醋酸亮丙瑞林脂肪酶(leuprolidacetat lipase),硫辛酸,鋰，激肽，美金剛，美沙拉秦，烏洛托品，米拉美林，礦物質(zhì)，minoprazole,萘普生,那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奧沙拉嗪，奧美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，甲狀旁腺激素，帕羅西丁，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛爾，多粘菌素，鉀，普伐他汀，潑尼松，preglumetacin普羅加胺，原生長(zhǎng)抑素，蛋白酶，喹那普利，雷貝拉唑，雷尼替丁，雷諾嗪，瑞波西汀，蘆丁，生長(zhǎng)抑素鏈霉素，枯草菌素，柳氮磺胺吡啶，氨苯磺胺，坦洛新，替那拉唑，thrypsine,丙戊酸，加壓素，維生素類，鋅，包括它們的鹽、衍生物、多晶型、同形體或其任何種類的混合物或組合?？刮敢旱乃幬锘驙I(yíng)養(yǎng)組合物抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物可以是包衣片劑、包衣微片、包衣丸劑、包衣顆粒、囊齊[I (sachet)、填充有包衣丸或粉末或顆粒的膠囊或填充有包衣丸或粉末或顆粒的包衣膠囊。術(shù)語(yǔ)包衣的片劑包括含丸劑的片劑或壓制片且為技術(shù)人員所公知。例如此種片劑的尺寸可為大約5至25_。通常，所定義的多種含活性成分的小丸劑與粘合性賦形劑一起壓縮在其中，得到公知的片劑形式。在口服攝取并與體液接觸之后片劑形式破裂而丸劑被釋放。壓制片組合了對(duì)于攝取的單劑量形式的優(yōu)點(diǎn)與多劑型(multiple forms)的優(yōu)點(diǎn),例如劑量準(zhǔn)確性結(jié)合起來(lái)。術(shù)語(yǔ)包衣微片為技術(shù)人員熟知。微片比傳統(tǒng)片劑小且尺寸可以是大約I至4mm。微片，如丸劑一樣，是一種用于多劑量的單劑量形式。與相同尺寸的丸劑相比，微片通常具有如下優(yōu)勢(shì)具有更規(guī)則的表面，其可被更準(zhǔn)確和更均一地包衣。微片可以以裝入膠囊如明膠膠囊中的形式提供。此種膠囊在口服攝取之后破裂并與胃液或腸液接觸，然后微片被釋放。微片的另一應(yīng)用是活性成分劑量個(gè)別地微調(diào)。在這種情況下患者可直接攝取規(guī)定數(shù)量的微片，既與要治療的死亡嚴(yán)重程度相配又與其個(gè)體體重相配。微片不同于上面討論的含丸劑的壓制片。術(shù)語(yǔ)囊劑(sachet)為技術(shù)人員熟知。它指含活性成分的小密封包，其包含通常以含有丸劑的液體形式或也以干丸劑或粉末形式的活性成分。囊劑本身只是包裝形式，不被攝取。囊劑的內(nèi)容物可溶于水或作為有利的特征可被浸透或不借助其它液體就可直接攝取。當(dāng)沒(méi)有水的情況下應(yīng)當(dāng)攝取劑型時(shí)，后者對(duì)于患者是有利的特征。囊劑是一種可替代片劑、微片或膠囊的劑型。包衣丸可填充于膠囊例如明膠或HPMC膠囊中。根據(jù)本發(fā)明含丸劑的膠囊還可用腸溶包衣層包衣?？刮敢旱乃幬锘驙I(yíng)養(yǎng)組合物，優(yōu)選以水性包衣溶液、混懸液或分散液的形式存在。溶液、混懸液或分散液的干重含量可在10至50、優(yōu)選15至35%的范圍之內(nèi)。制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的賦形劑抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物可任選地在抗胃液包衣層中包含最高90、最高80、最聞70、最聞60、最聞50、最聞40、最聞30、最聞20或最聞10%重量的制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的賦形劑。制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的賦形劑不同于藻酸鹽且不同于上面提及的水不溶性聚合物或纖維素聚合物，并可以選自抗氧化劑、增亮劑、粘合劑、調(diào)味劑、流動(dòng)助劑(flow aids)、香料、助流劑(glidants)、促滲劑、聚合物(不同酸藻酸鹽且不同于上面提及的水不溶性聚合物或纖維素聚合物的聚合物；賦形劑聚合物可以是例如崩解劑如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮)，顏料、增塑劑、致孔劑或穩(wěn)定劑或它們的組合。制備藥物或營(yíng)養(yǎng)制品形式的方法
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本發(fā)明還涉及通過(guò)形成含活性成分的芯制備本發(fā)明的藥物或營(yíng)養(yǎng)制品形式的方法，其通過(guò)直接壓制，干、濕或燒結(jié)顆粒的壓制，擠出和隨后整圓，濕法或干法制?；蛑苯油枇；蛲ㄟ^(guò)將粉末粘合到無(wú)活性成分的珠粒或中性芯(nonpareilIes)或含活性成分的顆粒上和通過(guò)以噴霧法涂覆水性分散體形式的聚合物包衣或通過(guò)流化床噴霧?；叫旧稀Ｍ鈱影?TopCoat)和底衣(Sub Coat)本發(fā)明的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)制品組合物可進(jìn)一步用底衣層或外包衣層或兼用二者進(jìn)行包衣。底衣層可位于芯和抗胃液(腸溶)包衣層之間。底衣層可具有將可能互不相容的芯物質(zhì)與控制層的物質(zhì)隔開(kāi)的功能。底衣層基本上對(duì)活性成分的釋放特性基本上沒(méi)有影響。底衣層優(yōu)選地基本上是水溶性的，例如它可由如作為成膜劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的物質(zhì)組成。底衣層的平均厚度非常薄，例如不超過(guò)15 ym，優(yōu)選不超過(guò)10 ym。外層包衣也優(yōu)選是基本上水溶性的。外層包衣可具有將藥物或營(yíng)養(yǎng)制品形式著色或在貯存期間避免環(huán)境例如濕氣影響的功能。外層包衣可由粘合劑，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖組成。外層包衣可進(jìn)一步包含高量的藥物或營(yíng)養(yǎng)制品賦形劑如顏料或助流劑。外層包衣基本上對(duì)釋放特性沒(méi)有影響。表述底衣和外層包衣為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。丸劑/片劑
作為粗略估算包衣丸的尺寸可在50至1000 u m (平均直徑)的范圍內(nèi)，而包衣片劑的尺寸可在IOOOiim以上直至25mm (直徑或長(zhǎng)度)的范圍內(nèi)。一般來(lái)說(shuō)，可以說(shuō)丸芯的尺寸越小，所需要的丸劑包衣增重越高。這是由于與片劑相比丸劑具有較高的表面積。與片劑的包衣相比，在丸劑的包衣中，也可以使用同等高量的賦形劑，優(yōu)選滑石粉。關(guān)于藻酸鹽的量可使用大于50且直至250%重量的量，這可能相當(dāng)于包衣層的大于50且直至90%重量。與丸劑相比，在片劑包衣中，可使用同等低量的賦形劑，優(yōu)選滑石粉，但也可使用其它賦形劑。關(guān)于藻酸鹽的量可使用大于50至100%重量的量，這可能相當(dāng)于包衣層的直
至50%重量。藻酸銨(NH4-藻酸鹽)本發(fā)明的一個(gè)其它實(shí)施方案是在相當(dāng)量的鈣離子存在于與本發(fā)明的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物一起被攝取的食物之中的情形下，藻酸銨作為藻酸鈉的替代品或與藻酸鈉組合的用途。這種情形發(fā)生在消費(fèi)如乳或酸奶這類日用品時(shí)。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在USPPH6. 8的緩沖液中鈣離子的存在幾乎對(duì)其中藻酸銨作為藻酸鹽使用的包衣的釋放速度沒(méi)有影響。然而在PH6. 8下其中藻酸鈉作為藻酸鹽使用的包衣的釋放速度幾乎全部下降(參見(jiàn)實(shí)施例32-37)。包衣包衣混懸液通過(guò)噴霧包衣法 按已知的方法涂覆。一般來(lái)說(shuō)包衣組合物在升高的溫度下固化，例如在噴霧包衣之后于40°C或60°C固化24小時(shí)以提供可重現(xiàn)的和穩(wěn)定的功能。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)純?cè)逅猁}包衣不需要任何固化以達(dá)到可重現(xiàn)的和穩(wěn)定的功能。因此實(shí)施例中的純?cè)逅猁}包衣沒(méi)有固化。然而當(dāng)藻酸鹽與一種或多種水不溶性聚合物或一種或多種纖維素聚合物混合時(shí)，包衣制劑必須在噴霧處理之后進(jìn)行固化。一種以上的抗胃液包衣層(雙層或多層包衣)在某些實(shí)施方案中具有兩層或更多的抗胃液包衣層可能是有用的。在實(shí)施例40中丸劑包衣顯示具有高含量滑石粉和崩解劑的內(nèi)包衣層。外層包衣具有高含量的滑石粉但不含崩解劑。在這種情況下內(nèi)層包衣加速藥物在PH6. 8緩沖液中的釋放，而不影響在pHl. 2下的腸溶性質(zhì)。單獨(dú)的外層包衣不能顯示這些性質(zhì)的組合。實(shí)施例1C至29C概要
權(quán)利要求
1.抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含含有藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣層，其中藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在添加和不添加40% (v/v)乙醇的根據(jù)USP的介質(zhì)中在pHl. 2的體外條件下2小時(shí)的釋放不超過(guò)15%，其中抗胃液包衣層包含10 - 100%重量的一種或多種藻酸鹽粘度為30 - 720cP的I %水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中包衣層的增重為至少2.5mg/cm 2o
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中包衣層包含最高90%重量的制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分在根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)中在pH6. 8的體外條件下一小時(shí)釋放至少50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中藻酸鹽選自藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鎂、藻酸鋰或藻酸銨或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中抗胃液包衣層包含0 — 400%重量的一種或多種水不溶性聚合物或一種或多種纖維素聚合物或它們的混合物，基于所含的一種或多種藻酸鹽的重量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中一種或多種水不溶性聚合物屬于(甲基)丙烯酸酯共聚物類。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中水不溶性共聚物是由大于95%直至100%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4烷基酯和低于5%重量丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單元組成的共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中水不溶性聚合物由20-40%重量的丙烯酸乙酯、60 - 80%重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5%重量的甲基丙烯酸組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中水不溶性聚合物由85-98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4烷基酯和15 - 2%重量的在烷基中含季氨基基團(tuán)的(甲基)丙烯酸烷基酯單體組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中纖維素聚合物為羥丙基甲基纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中的一項(xiàng)或多項(xiàng)抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中芯或抗胃液包衣層包含制藥或營(yíng)養(yǎng)品可接受的賦形劑，選自抗氧化劑、增亮劑、粘合劑、調(diào)味劑、流動(dòng)助劑、香料、助流劑、促滲劑、顏料、增塑劑、不同于藻酸鹽且不同于水不溶性聚合物或纖維素聚合物的聚合物、致孔劑或穩(wěn)定劑或它們的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一種或多種抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物為包衣片劑、包衣微片、包衣丸劑、包衣顆粒、囊劑、填充有包衣丸或粉末或顆粒的膠囊或包衣膠囊。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中的一項(xiàng)或多項(xiàng)抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其中所述組合物以水性包衣溶液、混懸液或分散液的形式存在。
15.制備權(quán)利要求1至14中的一項(xiàng)或多項(xiàng)藥物或營(yíng)養(yǎng)制品形式的方法，其通過(guò)直接壓制，干、濕或燒結(jié)顆粒的壓制，擠出和隨后整圓，濕法或干法制粒或直接丸?；蛲ㄟ^(guò)將粉末粘合到無(wú)活性成分的珠粒或中性芯或含活性成分的顆粒上形成含活性成分的芯和通過(guò)以噴 霧法涂覆水性分散體形式的聚合物包衣或通過(guò)流化床噴霧?；叫旧?。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗胃液的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物，其包含含有藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣層，其中在添加和不添加40％(v/v)乙醇的根據(jù)USP的介質(zhì)中在pH1.2的體外條件下2小時(shí)藥物或營(yíng)養(yǎng)活性成分釋放不超過(guò)15％，其中抗胃液包衣層包含10－100％重量的一種或多種藻酸鹽的粘度為30至720cP的1％水溶液。
文檔編號(hào)A61K9/28GK103068376SQ201180040052
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者S·A·伯丁格, P·B·哈克薩, S·Y·加夫德, H·K·帕格, H-U·彼得賴特 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限公司