專利名稱：新的環(huán)孢霉素衍生物在病毒感染的治療和預(yù)防中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)孢霉素衍生物，包括它們的藥物組合物以及應(yīng)用這些化合物治療和預(yù)防病毒感染。
背景技術(shù)：
從真菌中分離得到的天然環(huán)孢霉素A是多氮甲基十一環(huán)肽。環(huán)孢霉素A具有免疫抑制作用，并且已經(jīng)用于腎臟，心臟和肝臟器官移植后的抗異體排斥近40年。環(huán)孢霉素A具有的抗炎作用已用于治療關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重的牛皮癬，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。環(huán)孢霉素A也被用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，斑禿，再生障礙性貧血，I型單純孢疹病毒造成的基質(zhì)性角膜炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥狼瘡性腎炎。環(huán)孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被發(fā)現(xiàn)(Klatzmann D.et al.,1986,CR Acad.Sc1.111,303(9):343-8 ；ffainberg M.A.,et al.，1988，Blood，72，1904-10 ；Luban，J.et al.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文獻通過引用并入全文)。無免疫抑制作用的環(huán)孢霉素衍生物，NIM-811被報告具有較強的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制親環(huán)蛋白 A(Franke,E.K., et al., 1994,Nature, 372, 359-362 ；Thali,M., et al.，1994，Nature,372，363-365 ；GambIe T.R.，et al.，1996，Cell，87，1157-1159 ；RosenwirthB.，et al.，1994，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772，以上文獻通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A及其無免疫抑制作用的衍生物，例如NM-811 (N-甲基亮氨酸_4_環(huán)孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制親環(huán)蛋白A和B，而親環(huán)蛋白A和B則作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激發(fā)與病毒蛋白的核糖核酸(RNA)結(jié)合活性。因此，以上的化合物表現(xiàn)出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi, K.，et al.,2007, Rev.Med.Virol.,17:245-252.37 ；Inoue K.，et al.,2001, Nippon Rinsh0.，59，1326-30 ；Inoue K.，et al.，2003，J.Gastroenterol.，38，567-72 ；Watashi K.，et al., 2003, Hepatology，38，1282-8，以上文獻通過引用并入全文)?，F(xiàn)在，NM-811，Debio-025和SCY-635正在進行治療丙型肝炎的臨床試驗階段。NM-811和Debio-025與環(huán)孢霉素A有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們的藥代動力學(xué)和口服吸收并不理想。此外，它們還被人體內(nèi)的細胞色素P-450代謝，進而誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物相互作用(Lill J.et al.，2000，Am JHealth-Syst Pharm 57，1579，以上文獻通過引用并入全文)。SCY-635的藥代動力學(xué)特征有所改進并且不容易與血清蛋白結(jié)合。此外，它較少的被體內(nèi)的細胞色素P-450代謝，產(chǎn)生藥物相互作用的可能性降低。Hopkins S.等人用熒光素酶終點法的測試并報道了 SCY-635的體外抗丙型肝炎病毒活性， EC5tl為0.10 μ M(HopkinsS.et al.,2010, Antimicrob.Agents Chemother., 54,660-672,以上文獻通過引用并入全文)。但是，根據(jù)我們實驗室的研究結(jié)果，SCY-635在化學(xué)結(jié)構(gòu)上并不穩(wěn)定。SCY-635容易通過差向異構(gòu)化轉(zhuǎn)化成它的對映異構(gòu)體，可以預(yù)測該對映異構(gòu)體與親環(huán)蛋白的結(jié)合力低，因此其抗病毒的活性可能被削弱。環(huán)孢霉素A，及其無免疫抑制作用的衍生物也被發(fā)現(xiàn)通過抑制親環(huán)蛋白，具有抗乙肝病毒的活性(Chokshi S.et al., 2011, Abstract 190 (Poster Presentations) ,46thAnnual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL2011), Berlin, March 30-April 3 ；Tian, X.C.et al.,2010, J.Virol.,84,3373-3381 ；Xiaff.L., et al.,2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22 ；Michael J.et al.,2003，J.Virol.，77，7713-7719，以上文獻通過引用并入全文)。此外，親環(huán)蛋白報道具有調(diào)節(jié)某些病毒的生命周期和致病機制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道綜合征冠狀病毒，牛痘病毒(Castro, A.P.et al.，2003，J.Virol.，77,9052-9068 ；Chen, Z.，L.et al.，2005, J.1nfect.Dis.191, 755-760 ；Liu, X.，L.et al.，2009，Cell Microbiol.，11，730-741，以上文獻通過引用并入全文)。所以，環(huán)孢霉素A，及其無免疫抑制作用的衍生物也具有抗上所述病毒的作用。N-甲基繳氨酸-4-環(huán)孢霉素A (SDZ 220-384),是另一個無免疫抑制作用的環(huán)孢霉素衍生物，和NM-811比較，有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性(Fliri et al.，1993，Ann.N YAcad Sc1.696，47-53 ；Zenke et al.，1993，Ann N Y Acad Sc1.23 ；685:330-5,以上文獻通過引用并入全文)。丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒的一種，呈球形，直徑小(55-65納米)，是被囊膜包繞的單股正鏈病毒。丙肝病毒有高復(fù)制率和不同尋常的高突變率。大約80%被丙肝病毒感染的人群會發(fā)展成為慢性，持續(xù)性的感染。超過四百萬的美國人被丙肝病毒感染過，全球估計超過二億人被丙肝病毒長期感染。美國每年估計約有3.5萬個新的丙型肝炎病例發(fā)生。在所有的慢性肝病中，大約50%是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到約30%，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到約30%。聚乙二醇干擾素(pegIFN)和病毒唑(利巴韋林，ribavirin)的聯(lián)合用藥是治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是對于丙肝病毒感染的治愈率較低。最近，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)的 Incivek(telaprevir)和默克制藥公司(Merck)的Victrelis (boceprevir)作為現(xiàn)在治療丙型肝炎的干擾素和病毒唑聯(lián)合用藥的附加療法。這兩種新藥都是丙肝病毒蛋白酶抑制劑，它們作用于病毒以阻止病毒的復(fù)制。但是，由于丙肝病毒突變率快，在很短的時間里，就對新藥產(chǎn)生抗藥性。因此，仍然需要尋找能有效治療丙肝病毒感染的方法。乙型肝炎病毒(HBV)是一種直徑約42納米，部分環(huán)狀雙股DNA病毒，由一個27納米的核心蛋白(乙型肝炎病毒核心抗原，HBcAg)，外包脂蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)組成。世界上大約四分之一的 人口，超過20億人曾經(jīng)感染過乙肝病毒。其中包括3.5億長期帶病毒者。乙型肝炎在亞洲和非洲的部分地區(qū)曾經(jīng)造成流行病傳染，在中國現(xiàn)在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎會導(dǎo)致肝硬化和致命的肝癌，是一種現(xiàn)階段的化療方法很難有效治療的疾病。雖然乙肝病毒感染可以通過注射疫苗預(yù)防，并且病人乙型肝炎病毒載量以及乙型肝炎病毒的復(fù)制可以通過使用現(xiàn)有的抗病毒藥物被降低，這些藥物如Iamivudine(Epivir), adefovir(Hepsera), tenofovir(Viread), telbivudine(Tyzeka)和entecavir (Baraclude),以及兩種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，干擾素alpha_2a和聚乙二醇干擾素alpha-2a(PegaSyS)，但是現(xiàn)有的藥物沒有一種可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要尋找能有效治療或者預(yù)防乙肝病毒感染的方法。環(huán)孢霉素?zé)o免疫抑制作用的衍生物可以和親環(huán)蛋白結(jié)合，而親環(huán)蛋白是一類在蛋白質(zhì)折疊中，能催化脯氨酰順反異構(gòu)化的宿主蛋白，在病毒蛋白復(fù)制過程中和成熟過程中起著重要的作用。不同于現(xiàn)有的抗艾滋病毒藥物和抗丙肝病毒藥物，環(huán)孢霉素衍生物作用于宿主自身的因子-親環(huán)蛋白上，因而產(chǎn)生的優(yōu)勢是病毒對于這類藥物不容易產(chǎn)生抗藥性(Rosenwirth B., et al.,1994, Antimicrob.Agents Chemother., 38,1763-1772 ；TangH.L.et al.,2010, Viruses,2,1621-1634 ；Hopkins S.et al.,2010, Oral Presentation,Scynexisj s SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCVTreatment,the 45th Annual Meeting of the European Association for the Study ofthe Liver (EASL 2010), Vienna, Austria, Aprill4_18 ;以上文獻通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A的衍生物作用于新的靶點-親環(huán)蛋白上，因此代表了一種新的抗丙型肝炎病毒的治病機理。親環(huán)蛋白(Cyclophilins)這一類酶的功能是輔助細胞內(nèi)合成其他蛋白的折疊和轉(zhuǎn)運。蛋白質(zhì)的折疊和錯誤折疊在一系列疾病的病理生理過程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人類免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，單純孢疹病毒(HSV);中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(線粒體失調(diào)而相關(guān)的中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦和脊髓損傷，阿爾氏海默癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏病)；癌癥；心血管疾病(再灌注損傷，突發(fā)性心臟病，慢性心力衰竭)；各類炎癥(呼吸道炎癥，哮喘，潰瘍性結(jié)腸炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，干眼病)；肌肉萎縮癥，過敏性皮炎，真菌和寄生蟲感染的治療，以及促進毛發(fā)生長等。由于環(huán)孢霉素衍生物作用于親環(huán)蛋白靶點上，從而對以上提到的疾病的治療起到重要的作用。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義是相同的。雖然類似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本發(fā)明中，適用于本文的合適的方法和原料說明如下。所有本發(fā)明提及的出版物，專利申請，專利，和其他參考文獻的全部內(nèi)容通過引用并入本文。此外，本發(fā)明的原料，方法，和實例只是說明性的，而不是意在限制本發(fā)明
發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的一類化合物:
權(quán)利要求
1.具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV),(V)，或(VI)的化合物:
2.權(quán)利要求1中的化合物，其中 R1是正丁基或(反)_ 丁 _2_烯基； R2是乙基，1-羥乙基，異丙基或正丙基； W是氧或硫； R3是: 氫， (C1-C6)含I個至6個碳的烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團R4取代； (C2-C6)含2個至6個碳的烯基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； (C2-C6)含2個至6個碳的炔基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺；或者是； (C3-C7)含3個7個碳的環(huán)烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； 苯基或芐基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，含I個至6個碳的烷基； R5是； 氫；(C1-C6)含I個至6個碳的烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團R6取代；(C2-C6)含2個至6個碳的烯基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是羥基，含I個至6個碳的烷基，芳香基(如，苯基)，(CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)m0 (CH2)mOH, O (CH2) mNRARB，O (CH2)mO (CH2)mNRARB，(CH2)pNRaRB, (CH2)pNRc(CH2)diNRaRb, (CH2)pNRc (CH2)mNRc (CH2)diNRaRb, (CH2) pC( = 0) NRaRb, (CH2) pC( = 0)0RA ； (C2-C6)含2個至6個碳的炔基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺；或者是； (C3-C7)含3個7個碳的環(huán)烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； 苯基或芐基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，含 I 個至 6 個碳的烷基，(CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC( = O) NRaRb, (CH2)pC( = O) ORa ；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時，可以是單獨的是氫，含I個至6個碳的烷基，苯基，芐基，含I個至6個碳的羥基，(CH2)p0 (CH2)m0H, (CH2)p0 (CH2)m0 (CH2)m0H,或Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個基團取代，這些基團可以相同或不同，并選自I個至6個碳的烷基，苯基和芐基； R4在每次出現(xiàn)時，可以是單獨的鹵素，羥基，芳香基(如，苯基)，O(CH2)mOH, O(CH2)m0 (CH2)mOH,含I個至6個烷基碳鏈的酮，羧酸，含I個至6個烷基碳鏈的酯，-NRaRb，或者是-NRc (CH2)diNRaRb; R6在每次出現(xiàn)時，可以是單獨的鹵素，羥基，芳香基(如，苯基)，含I個至6個烷基碳鏈的硫醚，SRa, ORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, C( = 0)0RA, C( = O)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB，0 (CH2)m0 (CH2)mNRARB, NRc (CH2)mNRARB,或者是 NR。(CH2)mNRc (CH2)mNRARB，其中當(dāng)為芳香基團或苯基時，可任選被I個至多個相同的或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，羥基，含 I 個至 6 個碳的烷基，(CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC( = O) NRaRb 和(CH2)PC( = O) ORa ； Ra和Rb在每次單獨出現(xiàn)時，可以是: 氫， (C1-C6)含I個至6個碳的烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團Rd取代； (C1-C6)含I個至6個碳的烯基或(C1-C6)含I個至6個碳的炔基； (C3-C7)含I個至6個碳的環(huán)烷基，可任選被含I個至6個碳的烷基取代； 苯基，可任選被I個至5個相同的 或不同的基團取代，這些基團可以是鹵素，含I個至6個烷基碳鏈的醚，含I個至6個烷基碳鏈的酯，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； 或是一個飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)由五個或六個原子組成，其中可有一至三個選自氮，硫和氧，可相同或不同的雜原子； 或Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個基團取代，這些基團可以相同或不同，并選自I個至6個碳的烷基，苯基和芐基； Re在每次出現(xiàn)時，可以是單獨的氫或含I個至6個碳的烷基； P是O，1，2，3，4，或5的一個整數(shù)，和 m是1，2，3，4，或5中的一個整數(shù)。
3.權(quán)利要求1和2中的化合物，其中R1是正丁基。
4.權(quán)利要求1至3中的化合物，其中R1是(反)_丁烯二基。
5.權(quán)利要求1至4中的化合物，其中R2是乙基。
6.權(quán)利要求1至5中的任何一種化合物，其中W是氧。
7.權(quán)利要求1至6中的任何一種化合物，其中W是硫。
8.權(quán)利要求1至7中的任何一種化合物，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某個整數(shù)；并且Ra和Rb每次出現(xiàn)時，獨立地是氫；或含I個至4個碳的烷基，該烷基可任選被一個或多個的相同的或不同的基團Rd取代，其中Rd每次出現(xiàn)時，獨立地是鹵素，羥基，含I個至4個烷基碳鏈的醚，含I個至4個烷基碳鏈的酮，含I個至4個烷基碳鏈的酯；或當(dāng)Ra和Rb，它們與所連接 的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個基團取代，這些基團可以相同或不同，并選自I個至6個碳的烷基，苯基和芐基。
9.權(quán)利要求1至8中的任何一種化合物，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某個整數(shù)；并且其中艮和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個基團取代，這些基團可以相同或不同，并選自I個至6個碳的烷基，苯基和芐基。
10.權(quán)利要求1至9中的任何一種化合物，其中R3是2-胺基乙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，2-單燒胺乙基，2-單燒胺丁基，3-單燒胺丁基，2- 二燒基胺乙基，2- 二燒基胺基丁基，或3- 二烷基胺丁基，其中所述的烷基是含I個至4個碳的烷基。
11.權(quán)利要求1至9中的任何一種化合物，其中R3是二甲基胺基乙基，二乙基胺基乙基，甲基乙基胺基乙基，甲基異丁基胺基乙基，乙基異丁基胺基乙基，甲基叔丁基胺基乙基，或乙基叔丁基胺基乙基。
12.權(quán)利要求1至9中的任何一種化合物，其中R3是:
13.權(quán)利要求1至12中的任何一種化合物，其中R5是氫，CH2-S-(C1-C6)烷基(含I個至6個碳的烷基硫醚)，CH2-O- (C1-C6)烷基(含I個至6個碳的烷基醚)，芐基，(C2-C6) OH (含I個至6個烷基碳鏈的羥基)，(C1-C6)-單取代烷基的胺(含I個至6個烷基碳鏈的單取代烷基的胺)，(C1-C6)-雙取代烷基的胺(含I個至6個烷基碳鏈的雙取代烷基的胺)，或是(c「c6)-環(huán)胺。
14.權(quán)利要求1至14中的任何一種化合物，其中Ra和Rb在每次出現(xiàn)時，可以單獨的是氫，含I個至6個碳的烷基，苯基，芐基，含I個至6個碳的羥基，(CH2)pO (CH2)mOH,或(CH2)p0 (CH2)fflO (CH2)fflOH0
15.權(quán)利要求1至14中的任何一種化合物，其中Ra和Rb在和與它們相連的氮原子鍵合，所形成的雜環(huán)可以從下列中選取
16.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(VII)的結(jié)構(gòu)化合物:
17.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(VIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
18.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(IX)的結(jié)構(gòu)化合物:
19.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(X)的結(jié)構(gòu)化合物:
20.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XI)的結(jié)構(gòu)化合物:
21.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XII)的結(jié)構(gòu)化合物:
22.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
23.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XIV)的結(jié)構(gòu)化合物:
24.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XV)的結(jié)構(gòu)化合物:
25.權(quán)利要求24中的化合物，其中η是2，3或4。
26.權(quán)利要求24或25中的化合物，其中每個RJPRb單獨的是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，并且當(dāng)Ra是氫或甲基時，那么Rb是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，或者&%是
27.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XVI)的結(jié)構(gòu)化合物:
28.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XVII)的結(jié)構(gòu)化合物:
29.權(quán)利要求28中的化合物，其中η是2，3或4。
30.權(quán)利要求28或29中的化合物，其中每個Ra和Rb單獨的是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，并且當(dāng)Ra是氫或甲基時，那么Rb是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基，或
31.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XVIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
32.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XIX)的結(jié)構(gòu)化合物:
33.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XX)的結(jié)構(gòu)化合物:
34.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XXI)的結(jié)構(gòu)化合物:
35.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XXII)的結(jié)構(gòu)化合物:
36.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XXIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
37.從下面中選取的某一化合物: [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-硫代嗎啡 啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二甲基氨基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-硫代嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N，N- 二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N，N- 二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]_3-[ ( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-硫代嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-甲基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-硫代嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-4-甲基哌嗪基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-異丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-異丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-正戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-2-(2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-吡咯烷基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -2- (N-嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-(N-硫代嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[ U -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]_3-[( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]_3-[( Y-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-異丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4-(N-硫代嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]_3-[ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[U-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-異丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -4- (N-異丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-正戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-2-(2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基氨基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N，N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N，N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]_3-[(β-2-乙基丁氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N- 嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-(2-甲氧基乙氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β - (2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ β -[2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二甲基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3_[ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N,N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N,N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-卩比咯燒基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]_3-[ ( β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二甲基氨基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-卩比咯燒基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -2-乙基丁硫基)-Ν_甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氛酸]~3-[ β - (2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-月光氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基 -肌氨酸]-3- [ β - (2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氛酸]_3_[ β -[2- (2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-嗎啡啉基)丙硫基_肌氨酸]-3- [ β - [2- (2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β-甲氧基)-Ν_甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β-2-(N，N-二乙基胺基)乙氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [β-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -甲硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β _異丙硫基)_Ν_甲基-胱氨酸]-4-環(huán)抱霉素； [(β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β-2-(N，N-二乙基胺基)乙硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [β-(2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素，和 [β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.從下面中選取的某一化合物: [(R) -3- (N，N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素 [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N, N-二乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；` [(R) -2- (N-異丙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-甲基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-異丙基-N-乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-吡咯烷基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-硫代嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素，和 [(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.有下面的結(jié)構(gòu)式的某一化合物:
40.本發(fā)明涉及提供一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-38中任何一項所述的至少一種化合物和其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
41.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或預(yù)防哺乳動物的病毒感染，包含如權(quán)利要求1-38中任一項所述的至少一個化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動物。
42.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或者預(yù)防哺乳動物丙型肝炎病毒感染，該方法包括給予哺乳動物如權(quán)利要求1-38中任一項所述的至少一個化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動物。
43.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或者預(yù)防哺乳動物乙型肝炎病毒感染，該方法包括給予哺乳動物如權(quán)利要求1-38中任一項所述的至少一個化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動物。
44.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或者預(yù)防哺乳動物艾滋病病毒(HIV)感染，該方法包括給予哺乳動物如權(quán)利要求1-38中任一項所述的至少一個化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)孢霉素衍生物在病毒感染的治療和預(yù)防中的應(yīng)用，具體地本發(fā)明涉及具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；包括它們的藥物組合物，以及應(yīng)用這些化合物治療和預(yù)防病毒感染；其中的符號已在本說明書中所定義。
文檔編號A61K38/13GK103153330SQ201180039818
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月12日
發(fā)明者蘇壯, 龍正宇, 黃震年, 楊遂周 申請人:美國科技環(huán)球有限公司