專(zhuān)利名稱(chēng)：改善性能的片劑套管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，并且更具體地涉及具有增強(qiáng)的吞咽性和外觀的套管包被的藥物組合物。本發(fā)明提供了一種用包衣來(lái)包被固體芯(比如囊片)以生產(chǎn)膠囊樣劑型的新型方法。此類(lèi)膠囊樣劑型通過(guò)將套管施用到囊片之上以提供被觀察為與規(guī)則的膠囊相似的劑型，或者提供在此類(lèi)膠囊的端部上具有局部包衣的膠囊。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備的簡(jiǎn)單和低成本的改進(jìn)或者通過(guò)相似設(shè)計(jì)的更新設(shè)備，可方便地有利于此類(lèi)囊片的生產(chǎn)。具體地，本發(fā)明優(yōu)選的裝置用其中具有囊片通道的新型囊片保持機(jī)構(gòu)來(lái)接納、單獨(dú)地抓取和向所述囊片添加套管，從而代替現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)來(lái)生產(chǎn)浸潰機(jī)或膠囊填充機(jī)。還包括方便地有利于本發(fā)明方法的新型套管包衣設(shè)計(jì)。因此，在提供的新型膠囊樣劑型上具有平滑的、相對(duì)厚的、具有光澤的多色包衣。這些劑型是悅目的，并應(yīng)被消費(fèi)者視為比現(xiàn)有技術(shù)劑型更易于吞咽且更有效，同時(shí)比常規(guī)膠囊提供更大的抗損壞性。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“劑型”適用于設(shè)計(jì)為含具體預(yù)定量(劑量)的某些成分(例如下文定義的活性成分)的任何固體物體、半固體或液體填充的組合物。合適的劑型可以是藥物遞送系統(tǒng)，包括用于口服給藥、頰面給藥、直腸給藥、局部或粘膜遞送的那些，或皮下植入物，或其它植入的藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、食用香料等的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型被認(rèn)為是固體，然而，它們可含液體或半固體組分，前提條件是，所述液體或半固體被另一種材料包封或圍繞以使其保持一種形式。液體或半固體填充的形式可以是還包含片劑套管的軟明膠膠囊或硬殼明膠膠囊。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，劑型為口服給藥系統(tǒng)，從而將藥物活性成分遞送到人的胃腸道。適用于本發(fā)明的“活性成分”包括(例如)藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)劑、口腔護(hù)理劑、香料以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)?、口服避孕藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸劑、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸劑、睡眠助劑、尿道劑以及它們的混合物。合適的口腔護(hù)理劑包括口氣清新劑、牙齒美白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、牙齒防蛀劑、局部麻醉劑、粘膜保護(hù)劑等。合適的調(diào)味劑包括甜味劑、薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香精、水果香精、巧克力、香草、泡泡糖香精、咖啡香精、利口酒香精以及它們的組合等。合適的胃腸劑的實(shí)例包括抗酸劑，諸如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉；刺激性緩瀉劑，諸如雙醋苯啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸以及它們的混合物；H2受體拮抗劑，諸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁 ；質(zhì)子泵抑制劑，諸如奧美拉唑或蘭素拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，諸如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動(dòng)藥，諸如普盧卡必利；用于幽門(mén)螺旋桿菌(H. pylori)的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉劑，諸如地芬諾酯和洛哌丁胺；甘羅溴銨；止吐藥，諸如昂丹司瓊；鎮(zhèn)痛劑，諸如美沙拉嗪。優(yōu)選的胃腸劑為奧美拉唑。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、苯乙哌啶、洛派丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、鉍、抗酸劑、以及它們的藥用鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，活性成分選自止痛藥、抗炎劑和退熱劑例如非留體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物，例如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；聯(lián)苯基甲酸衍生物，例如二氟苯水楊酸、氟苯沙酸等；和昔康類(lèi)，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個(gè)具體實(shí)施例中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、I 丙嗪、普拉洛芬、舒洛芬以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物和組合。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例中，活性成分可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。優(yōu)選的(止痛藥)為對(duì)乙酰氨基酚。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，活性成分可選自上呼吸道劑，如偽麻黃堿、去氧腎上腺素、愈創(chuàng)木酚甘油醚、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪和它們的混合物，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。優(yōu)選的上呼吸道劑為鹽酸去氧腎上腺素。另一種優(yōu)選的上呼吸道劑為愈創(chuàng)甘油醚?；钚猿煞忠灾委熡行Я看嬖谟趧┬椭?，治療有效量為口服時(shí)產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量并易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定此類(lèi)量時(shí)，必須考慮要給藥的具體活性成分、活性成分的生物利用率特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其它因素，如本領(lǐng)域所知。通常，劑型包含至少約I重量％，例如劑型包含至少約5重量％ (比方說(shuō)至少約20重量％)的一種或多種活性成分的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，芯總共包含至少約25重量％ (基于芯的重量計(jì))的一種或多種活性成分?；钚猿煞挚梢匀魏涡问酱嬖谟趧┬椭?。例如，可以分子水平(例如熔融或溶解)將活性成分分散在劑型內(nèi)，或者活性成分可為粒子形式，繼而還可對(duì)粒子進(jìn)行包被或不包被。如果活性成分為粒子形式，則該粒子(無(wú)論是包被的或未包被的)通常具有約1-2000微米的平均粒度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，此類(lèi)粒子為具有約1-300微米的平均粒度的晶體。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，粒子為具有約50-2000微米(優(yōu)選約50-1000微米，最優(yōu)選約100-800微米)的平均粒度的顆?；蛐⊥琛Ｃ總€(gè)芯可為任何固體的形式。如本文所用，“芯”指至少部分地被另一種材料包封或圍繞并且具有至少約2mm至約30mm的厚度的材料。優(yōu)選地，芯是整裝的一體物體，如“片劑”，其為具有任何尺寸或形狀的壓制或模制固體劑型。有時(shí)可將通常為長(zhǎng)方形的固體片劑稱(chēng)為“囊片”。芯可通過(guò)任何合適的方法制備，包括(例如)壓制和模制，并且取決于其制備方法，芯通常包含活性成分和多種賦形劑。在 芯通過(guò)壓制制備的實(shí)施例中，合適的賦形劑包括填充劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等，如本領(lǐng)域所已知。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適的填充劑包括水溶性可壓制碳水化合物，例如糖(包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麥芽糖糊精等)、水不溶性塑性變形材料(例如微晶纖維素或其它纖維質(zhì)衍生物)、水不溶性脆性斷裂材料(例如磷酸二鈣、磷酸三鈣等)以及它們的混合物。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適粘結(jié)劑包括干性粘結(jié)劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；濕性粘結(jié)劑，例如水溶性聚合物，包括水解膠體(例如阿拉伯樹(shù)膠、海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、角叉菜膠、羧甲基纖維素、塔拉膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、淀粉等)；以及它們的衍生物和混合物。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適的崩解劑包括羧甲淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適的潤(rùn)滑劑包括長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。
合適的著色劑包括色淀、染料和遮光劑，包括含金屬的色淀，例如鋁色淀、鎂色淀和鈣色淀。具體的遮光劑包括但不限于二氧化鈦。 用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅等。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的用作調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的合適的pH依賴(lài)性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹(shù)脂，例如蟲(chóng)膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基醋酸纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，其可以商品名EUDRAGIT S從Rohm Pharma GmbH商購(gòu)獲得,和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1: 1，其可以商品名EUDRAGIT L從Rohm Pharma GmbH商購(gòu)獲得，等等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。在一個(gè)實(shí)施例中，在第一包被步驟中將pH依賴(lài)性聚合物施加到含活性成分的芯上。在一個(gè)實(shí)施例中，該第一包被步驟基本上圍繞著芯。如本文所定義的“基本上圍繞”包括覆蓋芯的表面積的至少95%，例如至少99%。該第一包被步驟可通過(guò)任何方法實(shí)施，包括噴涂、壓制包被、包覆或浸潰。

本發(fā)明提供了一種用包衣包被囊片的新型方法，以生產(chǎn)膠囊樣劑型。所述目標(biāo)方法可通過(guò)對(duì)現(xiàn)有機(jī)器改進(jìn)或通過(guò)更新相似設(shè)計(jì)的裝置來(lái)完成。本發(fā)明的新型方法包括以下步驟提供具有其中限定囊片通道的保持機(jī)構(gòu)，以及將囊片的第一端部插入所述囊片通道，同時(shí)將所述囊片的第二端部保持暴露。然后，相對(duì)于末端開(kāi)口的套管操作所述保持機(jī)構(gòu)，以在所述囊片上放置末端開(kāi)口的套管。然后允許且優(yōu)選引起在所得囊片上的末端開(kāi)口的套管固化以形成包被的囊片?，F(xiàn)有的制備可容易地適于生產(chǎn)本發(fā)明的包被的囊片產(chǎn)品的目的。例如，如授予Berta的美國(guó)專(zhuān)利No. 5，314，537所公開(kāi)，其上安裝具有形成不銹鋼膠囊的突起的此類(lèi)機(jī)器的常規(guī)棒可用其上安裝具有多個(gè)圓柱形保持機(jī)構(gòu)的棒代替。每個(gè)保持機(jī)構(gòu)接納、保留并幫助單個(gè)囊片的轉(zhuǎn)移。所述裝置可配有囊片喂料器，以將囊片喂入每個(gè)保持機(jī)構(gòu)。例如，所述保持機(jī)構(gòu)可為在兩端都開(kāi)口并且包括保留機(jī)構(gòu)的圓柱體，所述保留機(jī)構(gòu)為諸如O型環(huán)或彈簧偏壓保留器，以用于在末端開(kāi)口套管工藝中將每個(gè)囊片保持在適當(dāng)位置的目的。喂料機(jī)構(gòu)可與插入機(jī)構(gòu)相關(guān)聯(lián)，其可為簡(jiǎn)單的通道和柱塞組合件，以用于將每個(gè)囊片的第一端部插入合適的保持機(jī)構(gòu)。喂料機(jī)構(gòu)確保每個(gè)囊片被插入足夠距離，以引起囊片的第二端部在隨后的末端開(kāi)口套管包被工藝中在該處適當(dāng)?shù)赝怀觥Ｒ坏┟總€(gè)棒裝載了囊片，則將其進(jìn)行到工位，末端開(kāi)口的套管包衣被施加到從所述工位突出的囊片的暴露端部?！疤坠堋笨捎赡軌蛏a(chǎn)薄膜的天然或人造材料構(gòu)成，包括但不限于明膠、鹿角菜膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉、聚甲基丙烯酸酯或它們的組合。所述套管可與囊片摩擦配合，并且通過(guò)施加熱或其它固化工藝用合適的粘合劑材料和/或收縮配合來(lái)保持在固定位置。羧酸套管可作為用于單個(gè)片劑的套管而預(yù)成型，在施加時(shí)從延伸的管中被修整，和/或在施加時(shí)由材料膜或帶形成。在一個(gè)實(shí)施例中，所述套管使用油墨來(lái)添加，其中輥將油墨施加到囊片的中間部分，以允許分化的雙邊顏色并在端部具有不同的顏色。所述套管可以是未印刷的、預(yù)印刷的或就地印刷的。所述套管可為固體或穿孔有裝飾性或功能性設(shè)計(jì)。
在一個(gè)實(shí)施例中,所述套管從芯的表面的上方升起至少約1mm。本發(fā)明的片劑套管提供了優(yōu)點(diǎn)，包括例如-片劑表面上所述套管的存在可改善包被的或未包被的囊片芯的吞咽性。-由于降低了可與口腔相互作用的表面積，因而可實(shí)現(xiàn)對(duì)來(lái)自片劑表面的令人不悅的或不期望的風(fēng)味的掩味。-由于來(lái)自所述套管的二次保護(hù)，可獲得減小的包衣厚度。-減小的包衣厚度可有利于活性藥物成分從片劑芯中釋放。-對(duì)于由于物理強(qiáng)度或化學(xué)不相容性而不能被包被的片劑，所述套管可代替片劑包衣。-通過(guò)使用具有特定滲透性或溶解度性能的套管，可修改從劑型釋放藥物的特征。-對(duì)明膠包被的片劑或完全包被的囊片改善了溶解，其中所述明膠可在老化時(shí)或在加速條件中交聯(lián)?，F(xiàn)有技術(shù)方法需要對(duì)片劑施加雙邊端冒。本發(fā)明的方法允許對(duì)片劑表面的單邊施加。為了獨(dú)特的視覺(jué)或功能效應(yīng)，可從一端或兩端對(duì)同個(gè)片劑施加單個(gè)或多個(gè)套管。在一個(gè)實(shí)施例中，可將粘合劑添加到套管內(nèi)壁或添加到芯表面上。在一個(gè)實(shí)施例中，此類(lèi)粘合劑是適用于口服藥物劑型的聚合物，包括但不限于聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或`淀粉。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述粘合劑為糖或糖醇，包括但不限于蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、木糖和甘露糖。在一個(gè)實(shí)施例中，所述粘合劑為在100攝氏度下熔融的材料，例如可熔融粘合劑，諸如聚乙二醇、蠟、單硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯。 在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)在添加套管之前溶解于合適的含水溶劑或有機(jī)溶劑中、并且噴霧到表面或芯上或套管的內(nèi)表面上來(lái)施加粘合劑。為除去溶劑，可將所述劑型加熱以除去溶劑。在其中使用可熔融粘合劑的情況中，在施加粘合劑之后對(duì)所述劑型加熱并冷卻以固化所述粘合劑。在一個(gè)實(shí)施例中，在加熱之前將作為粉末的可熔融粘合劑添加到芯表面或套管壁的內(nèi)表面上。在一個(gè)實(shí)施例中，在將套管添加到芯之前即用熔融形式的可熔融添加劑噴霧到芯表面或套管的內(nèi)表面。在一個(gè)實(shí)施例中，所述劑型可包含底包衣。可將適于膜包被片劑的任何組合物用作根據(jù)本發(fā)明的底包衣。合適的底包衣的實(shí)例公開(kāi)于例如美國(guó)專(zhuān)利No. 4，683，256、4，543，370,4, 643，894,4, 828，841,4, 725，441,4, 802，924,5, 630，871 和 6，274，162 中，它們均以引用方式并入本文中。用作底包衣的合適的組合物包括Berwind PharmaceuticalServices, Inc. (415Moyer Blvd. , West Point, PA19486)的部門(mén) Colorcon 以商品名“0PADRYr”(干燥的濃縮物，其含有成膜聚合物和任選的增塑劑、著色劑以及其它可用的賦形劑)制造的產(chǎn)品。另外的合適的底包衣包含一種或多種如下成分纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水合物例如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油例如蓖麻油、表面活性劑例如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；聚碳水化合物、色素和遮光劑。在一個(gè)實(shí)施例中，底包衣包含約2%至約8%、例如約4%至約6%的水溶性纖維素醚和約O. 1%至約1%的蓖麻油，如美國(guó)專(zhuān)利No. 5，658，589中所公開(kāi)，所述專(zhuān)利以引用方式并入本文。在另一個(gè)實(shí)施例中，底包衣包含約20%至約50%、例如約25%至約40%的羥丙基甲基纖維素(HPMC);約45%至約75%、例如約50%至約70%的的麥芽糖糊精；和約1%至約10%、例如約5%至約10%的PEG400。基于芯的干重計(jì)，干燥的底包衣通常以約0%至約5%的量存在。通常通過(guò)在包衣鍋或流化床中噴霧來(lái)提供底包衣，從而以常規(guī)方式覆蓋片劑。任選地，用諸如顏料、染料和它們的混合物對(duì)所述底包衣進(jìn)行調(diào)色或著色。片劑套管在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管優(yōu)選由明膠構(gòu)成。明膠已習(xí)慣上用作首要的浸涂材料。因此，短語(yǔ)“凝膠狀”材料。近來(lái)，已開(kāi)展進(jìn)一步的工作來(lái)擴(kuò)展能提供所需光澤但基本不含明膠的面漆的材料范圍。明膠是天然的熱膠凝聚合物。它是白蛋白類(lèi)的衍生蛋白質(zhì)的無(wú)味無(wú)色的混合物，通常可溶于溫水中。通常使用兩種類(lèi)型的明膠-A型和B型。A型明膠是經(jīng)酸處理的原料的衍生物。B型明膠是經(jīng)堿處理的原料的衍生物。明膠的含水量及其Bloom強(qiáng)度、組成和初始的明膠加工條件決定其在流體和固體之間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度且與分子量大致相關(guān)。Bloom定義為將半英寸直徑的塑料塞移入已在10°C下保持17小時(shí)的6. 67%明膠凝膠中4毫米所 需的重量克數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管由不含明膠的材料或材料的組合構(gòu)成。在該實(shí)施例中，所述片劑套管為聚合物、淀粉、另一種水膠體或它們的組合。合適的聚合物可包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、普魯蘭、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯以及它們的混合物、共聚物或組合。合適的淀粉包括但不限于改性淀粉和玉米淀粉。合適的水膠體包括但不限于結(jié)冷膠、黃原膠、瓜爾膠、鹿角菜膠、以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管不含或基本上不含明膠。如本文所用，“基本上不含明膠”應(yīng)指組合物中的明膠小于約1%，例如小于約O. 5%，并且“基本上不含增稠劑”應(yīng)指組合物中的增稠劑小于約1%,例如小于約O. 01%。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管包含增塑劑。所述片劑套管可包含約3%至約70%的增塑劑，所述增塑劑選自甘油三乙酸酯、乙酰化單甘油酯、菜油、橄欖油、芝麻油、乙酰檸檬酸三丁酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、蘋(píng)果酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬三丁酯、三丁酸甘油酯、丙二醇、聚乙二醇、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的三甘油酯和甘油酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，所述套管可包含至少一種活性成分。所述活性成分可作為懸浮粒子、或者被溶解作為所述硬化套管的部分、或者作為固體溶液而存在于套管中。在一個(gè)實(shí)施例中，所述套管中的活性成分不同于所述芯片劑中所含的活性成分。在一個(gè)實(shí)施例中，所述套管中的活性成分與芯中的活性成分相同。在一個(gè)實(shí)施例中，所述套管中的活性成分與所述芯中的活性成分不相容。在一個(gè)實(shí)施例中,所述活性成分可包括治療活性劑，例如藥物活性劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述活性成分可包括營(yíng)養(yǎng)活性劑，例如微生物或礦物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管包含至少一種風(fēng)味劑、酸化劑、唾液誘導(dǎo)劑、感覺(jué)物質(zhì)或它們的組合。合適的感覺(jué)物質(zhì)包括但不限于冷、熱和刺激感覺(jué)物質(zhì)。合適的酸化劑包括但不限于檸檬酸、延胡索酸、蘋(píng)果酸和抗壞血酸。所述活性成分、風(fēng)味劑、酸化劑、唾液誘導(dǎo)劑或感覺(jué)物質(zhì)可以各種形式存在于所述片劑套管中。例如，所述藥物活性劑可以分子水平分散(例如熔融或溶解)在所述套管內(nèi)，或者可為粒子的形式，所述粒子繼而可為包被的或未包被的。如果藥物活性劑為粒子的形式，粒子(無(wú)論是否進(jìn)行包被)的平均粒度通常為約I至約2000微米。在一個(gè)實(shí)施例中，此類(lèi)粒子為具有約I至約300微米的平均粒度的晶體。在一個(gè)實(shí)施例中，其中活性成分被包含在片劑套管中，所述片劑套管表現(xiàn)出改變的或持續(xù)釋放的性能。在一個(gè)實(shí)施例中，所述改變釋放的套管包含PH依賴(lài)性聚合物，例如腸溶聚合物或反向腸溶聚合物。合適的腸溶聚合物包括但不限于乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯在PH5. 5及以上溶解的聚合物(“Eudragit L100-55”)、具有羧酸基團(tuán)的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的30%分散體(“Eudragit L30”)、具有羧酸基團(tuán)的基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(“Eudragit L100”)以及甲基丙烯酸與羧酸基團(tuán)的陰離子共聚物(“Eudragit S100”)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管中的活性成分以改變的釋放方式釋放，并且所述芯片劑中的活性成分以速釋方式釋放。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管不含跨越縱向或橫向軸線的可見(jiàn)縫，所述縫可為兩部分明膠、明膠溶液或膜接合在一起或重疊的指示。在一個(gè)實(shí)施例中，至少一種活性成分的溶解特性符合“速釋特征圖”。如本文所用，速釋特征圖是其中活性成分由于劑型而無(wú)基本延緩或延遲地溶解。這可與改變釋放的溶解形成對(duì)比，例如本領(lǐng)域已知的緩釋或控釋劑型。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型的速釋活性成分的溶解速率在所述活性成分的純結(jié)晶粉末的活性成分的溶解速率的約20%內(nèi)，例如所述劑型的活性成分溶解50%、75%、80%或80%的時(shí)間比所述活性成分的純結(jié)晶粉末的活性成分溶解50%、75%、80%或80%的相應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)不超過(guò)20%。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型的速釋活性成分的溶解符合USP對(duì)于速釋片劑、軟膠囊或含活性成分膠囊的規(guī)范。例如，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定在pH5. 8的磷酸鹽緩沖液中，在50rpm下使用USP裝置2(槳)，所述劑型中所含的對(duì)乙酰氨基酚的至少80%在給料后30分鐘內(nèi)從中釋放；并且對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚和磷酸可待因膠囊，USP24規(guī)定在900mL的O.1N鹽酸中在50rpm下使用USP裝置2(槳)，所述劑型中所含的對(duì)乙酰氨基酚的至少75%在30分鐘內(nèi)溶解；并且對(duì)于布洛芬片劑，USP24規(guī)定在pH7. 2的磷酸鹽緩沖液中，在50rpm下使用USP裝置2 (槳)，所述劑型中所含的布洛芬的至少80%在60分鐘內(nèi)從其中釋放。參見(jiàn)USP24，2000版，第19-20頁(yè)和第856頁(yè)(1999)。在又一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)所述速釋活性成分為對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，當(dāng)在37°C的水中在50rpm下使用USP裝置II (槳)測(cè)試時(shí)，所述劑型中所含的對(duì)乙酰氨基酚的至少80%、優(yōu)選至少85%在30分鐘內(nèi)從其中釋放。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管可包含附加的活性成分。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管中的附加活性成分少于50mg,例如少于25mg、例如少于15mg。

在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑套管具有過(guò)渡線或縫。在一個(gè)實(shí)施例中，所述過(guò)渡線或縫可在兩種或更多種不同顏色之間提供區(qū)分。所述過(guò)渡線或縫可使所述片劑套管的長(zhǎng)軸或短軸分叉。當(dāng)施加自膜或帶時(shí)，可對(duì)所述套管切割，以使得其完全包覆所述片劑或沿著指定軸線不完全包覆該片劑。通過(guò)使用不溶性套管或具有pH依賴(lài)性溶解性或滲透性的套管，藥物化合物的控釋是可能的。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的方法提供了降低的成本和復(fù)雜性。根據(jù)上述內(nèi)容，期望能夠生產(chǎn)出新型的膠囊樣劑型?？赏ㄟ^(guò)上述方法生產(chǎn)的本發(fā)明的包被的劑型包括其上含套管的固體片劑或囊片。所述囊片的長(zhǎng)度為其寬度的至少2. 5倍，并且所述囊片理想地具有圓柱體形狀。現(xiàn)在已經(jīng)充分描述了本發(fā)明，應(yīng)理解對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在較寬的范圍和等同范圍的條件、配方或其它參數(shù)內(nèi)可完成相 同發(fā)明，而不影響本發(fā)明或其實(shí)施例的范圍。
權(quán)利要求
1.一種劑型，包含 a)具有中心部分、第一端部和第二端部的芯；和 b)在所述芯的中心部分之上的包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯的第一端部的一部分和所述芯的第二端部的一部分是暴露的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，還包含 al)底包衣。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中所述底包衣包含第一顏色。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述包衣覆蓋所述劑型的表面積的至少50%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述包衣包含至少一種標(biāo)記。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述包衣在所述芯的上方延伸至少O.1mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中所述底包衣包含聚合材料并且不含明膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述包衣包含至少一個(gè)開(kāi)口。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯為壓制片劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的劑型，其中所述壓制片劑具有細(xì)長(zhǎng)的形狀。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的劑型，其中所述底包衣和所述包衣包含除白色之外的著色劑或染色劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中印刷品在所述包衣的外表面上提供。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述劑型包含活性成分，并且其中所述劑型提供所述活性成分的速釋。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯包含至少一種活性成分，并且其中當(dāng)使用USP溶解裝置II以50rpm的槳速測(cè)試時(shí)，所述至少一種活性成分的至少約40%、優(yōu)選至少約60%在3分鐘內(nèi)在900mL的水中溶解。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中所述至少一種活性成分選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯和異構(gòu)體。
17.一種劑型，包含 a)具有外表面、第一端部和第二端部的芯； b)在所述芯的至少第一部分之上的第一包衣；和 c)在所述芯的至少第二部分之上的第二包衣； 其中所述芯的第一端部和第二端部是暴露的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，還包含 Al)在所述芯的外表面的部分之上的底包衣。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述底包衣的重量增益小于或等于約3%。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述底包衣包含聚合材料并且不含明膠。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中小洞形式的多個(gè)開(kāi)口通過(guò)所述底包衣提供。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述底包衣的重量增益小于或等于約2.75%。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述芯為壓制片劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述芯具有細(xì)長(zhǎng)的形狀。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述芯包含對(duì)乙酰氨基酚，并且其中在50rpm下使用USP裝置II (槳法)，所述對(duì)乙酰氨基酚的至少約80%在6分鐘后在37°C的水中釋放。
26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述第一包衣和所述第二包衣包含明膠。
27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述端部包含所述劑型的總體表面積的約3%至約21%的表面積，所述芯通過(guò)所述端部被暴露。
28.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述第一包衣和所述第二包衣基本上不含可見(jiàn)的氣泡缺陷。
29.根據(jù)權(quán)利要求17所述的劑型，其中所述第一端部和所述第二端部的表面積為所述劑型的總體表面積的至少約5%，所述芯在所述第一端部和所述第二端部中被暴露。
30.一種生產(chǎn)劑型的方法,包括 將包衣套管施加到片劑之上，使得所述片劑的第一端部和第二端部被暴露。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述片劑是細(xì)長(zhǎng)的，并且其中所述片劑具有不穿過(guò)所述第一端部和所述第二端部的對(duì)稱(chēng)軸線。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，還包括使用選自以下的方法將所述包衣套管粘合到所述片劑的步驟施加真空、施加熱以及施加噴霧材料。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，還包括在添加所述包衣套管之前施加底包衣，其中所述底包衣是不透明的并且為除白色之外的顏色。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中至少一種材料是不透明的并且包含除白色之外的著色劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種膠囊樣劑型、生產(chǎn)此類(lèi)劑型的方法和裝置。通過(guò)將套管施加到囊片之上以提供比未包被的囊片更光滑和更易于吞咽的包衣來(lái)獲得此類(lèi)劑型。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的空明膠膠囊制造設(shè)備的簡(jiǎn)單且低成本的改進(jìn)，可方便地有利于所述膠囊樣劑型的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103068375SQ201180039915
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者J·沃爾德曼 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司