專利名稱：四環(huán)素組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及四環(huán)素組合物及其制備和使用方法。一些實施方案包括四環(huán)素和過量的(an excess of) 二價或三價陽離子。
背景技術：
四環(huán)素(tetracyclines)被用作治療各種細菌感染的廣譜抗生素，如呼吸道感·染、鼻竇感染、中耳感染、尿道感染以及腸感染，并且可以用于治療淋病，特別是用于治療對^ -內(nèi)酰胺和大環(huán)內(nèi)酯過敏的患者。四環(huán)素通過防止氨酰-tRNA與核糖體的結合感染革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的蛋白合成。四環(huán)素的作用是細菌抑制(防止細菌生長)而不是殺死細菌(殺菌)。四環(huán)素快速降解，形成差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素以及其他降解產(chǎn)物。一旦降解，則四環(huán)素的治療價值非常小，因為降解產(chǎn)物在治療上不具有有用的活性。抗生素一處于溶液中，降解即開始，并且持續(xù)，直到到達抗生素和差向異構體濃度平衡。平衡點取決于溫度和PH值，在較高的溫度和較低的pH值下形成多個差向異構體。氧化和其他副反應進一步引起降解。因此，四環(huán)素在水環(huán)境中以活性形式的存在是有限的。此外，四環(huán)素的降解產(chǎn)物有毒，并且可以引起范可尼綜合癥，這是一種潛在的影響腎臟腎單位的近端腎小管功能的致命疾病。有必要為醫(yī)務人員提供具有更長的混合時間和重構再生時間發(fā)生且無需冷凍的靈活性和優(yōu)點，以便例如醫(yī)院的藥劑師可以在需要的前一天制備溶液。此外，經(jīng)常在諸如颶風、地震或海嘯等自然災難之后，缺少制冷設備，并且這進一步受到電力缺乏阻礙。四環(huán)素的穩(wěn)定制劑可以作為溶液貯藏，從而不需要重構并且允許用于吸入器或噴霧器，以供門診病人使用。另外，一些四環(huán)素能引起四環(huán)素誘導的溶血。當靜脈給藥時，這種溶血可以在注射位點導致靜脈炎，從而導致刺激并潛在地限制可以耐受的輸注體積。因此，需要這類降低溶血發(fā)生率的四環(huán)素制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及四環(huán)素組合物及其制備和使用方法。一些實施方案四環(huán)素和過量另外的二價或三價陽離子。一些實施方案包括藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含米諾環(huán)素和二價或三價陽離子的水溶液，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于2:1，且其中所述溶液不包含藥物可接受的油并且適合靜脈給藥。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含米諾環(huán)素和二價或三價陽離子的水溶液，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于2:1，且其中所述溶液的pH值大于4且小于5并適合靜脈給藥。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素和二價或三價陽離子的水溶液，其中二價或三價陽離子與7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于3:1，且其中所述溶液不包含藥物可接受的油、葡萄糖酸鹽或含吡啶化合物、pH值大于2且小于7，并適合靜脈給藥。在一些實施方案中，所述溶液不包含聚氧乙烯氫化蓖麻油。在一些實施方案中，所述溶液不包含抗氧化劑。在一些實施方案中，所述溶液不包含含吡啶化合物。在一些實施方案中，所述溶液不包含煙酰胺。在一些實施方案中，所述溶液不包含醇。在一些實施方案中，所述溶液不包含甘油。在一些實施方案中，所述溶液不包含聚乙二醇。在一些實施方案中，所述溶液不包含葡萄糖酸鹽。在一些實施方案中，所述溶液不包含吡咯烷酮化合物。在一些實施方案中，所述溶液不包含水溶性局部麻醉劑。在一些實施方案中，水溶性局部麻醉劑普魯卡因。
在一些實施方案中，所述溶液不包含脲。在一些實施方案中，所述溶液不包含乳糖。在一些實施方案中，所述溶液不包含脫水劑。在一些實施方案中，脫水劑選自乙酸乙酯、乙酸酐、無水乙醇、乙酸乙酯、乙酸酐及其混合物。在一些實施方案中，所述溶液的pH值小于7。在一些實施方案中，所述溶液的pH值小于6。在一些實施方案中，所述溶液的pH值小于5。在一些實施方案中，所述溶液的pH值大于2且小于7。在一些實施方案中，所述溶液的pH值大于4且小于7。在一些實施方案中，所述溶液的pH值大于4且小于6。在一些實施方案中，所述溶液的pH值大于4且小于5。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于3: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于5: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于8: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于10:1。在一些實施方案中，所述溶液的重量摩爾滲透濃度小于500m0sm/kg。在一些實施方案中，所述溶液的重量摩爾滲透濃度小于400m0sm/kg。在一些實施方案中，所述溶液的重量摩爾滲透濃度小于350m0sm/kg。在一些實施方案中，米諾環(huán)素的濃度為至少lmg/ml。在一些實施方案中，米諾環(huán)素的濃度為至少5mg/ml。在一些實施方案中，米諾環(huán)素的濃度為至少10mg/ml。在一些實施方案中，所述溶液包含硫酸鎂。在一些實施方案中，所述溶液包含氧化鎂。在一些實施方案中，所述溶液包含醋酸鎂。在一些實施方案中所述溶液包含氯化鎂。在一些實施方案中，所述溶液包含緩沖液。在一些實施方案中，所述溶液包含醋酸鹽。
在一些實施方案中，所述溶液包含堿。在一些實施方案中，所述堿包含NaOH。在一些實施方案中，陽離子選自鐵、銅、鋅、錳、鎳、鈷、鋁、鈣、鎂以及鎵。在一些實施方案中，陽離子選自鎂、鈣以及鋅。在一些實施方案中，陽離子是鎂。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。在一些實施方案中，甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素是米諾環(huán)素。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素是PTK796。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含10mg/ml米諾環(huán)素、MgCl2以及NaOH，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5: 1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含10mg/ml米諾環(huán)素、MgSO4以及醋酸鈉，其中Mg與二甲胺四環(huán)的素摩爾比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且滲透性大 于 275m0sm/kg 且小于 375m0sm/kg。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含10mg/ml米諾環(huán)素和Mg (C2H3O2)2，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含10mg/ml米諾環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且滲透性大于150m0sm/kg 且小于 250m0sm/kg。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、MgCl2以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。一些實施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、MgCl2以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5?！嵤┓桨赴ㄟm合局部給藥的藥物組合物,所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是5: 1，且pH值大于6. 0且小于7. O?！嵤┓桨赴ㄟm合局部給藥的藥物組合物,所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是12: 1，且pH值大于6. 0且小于7. O。—些實施方案包括適合局部給藥的藥物組合物,所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、CaCl2以及NaOH，其中Ca與替加環(huán)素的摩爾比是5: 1，且pH值大于6. 0且小于7. O。—些實施方案包括適合局部給藥的藥物組合物,所述藥物組合物包含5mg/ml替加環(huán)素、CaCl2以及NaOH，其中Ca與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。一些實施方案包括水溶性固體組合物，所述水溶性固體組合物包含米諾環(huán)素或其鹽和包含二價或三價陽離子的鹽。一些實施方案包括水溶性固體組合物，所述水溶性固體組合物包含7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素或其鹽和包含二價或三價陽離子的鹽，其中二價或三價陽離子與7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于3:1，且其中所述組合物不包含葡萄糖酸鹽或含吡啶化合物。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于1:1。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于2: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于3:1。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于5:1。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于8: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于10: I。一些實施方案包括親液物形式的組合物。在一些實施方案中，所述鹽是硫酸鎂。在一些實施方案中，所述鹽是氯化鈣。在一些實施方案中，所述組合物包含醋酸鈉。在一些實施方案中，所述組合物包含NaOH。
在一些實施方案中，所述鹽選自氯化鎂、溴化鎂、硫酸鎂、氯化鈣、溴化鈣、硫酸鈣、氯化鋅、氯化鎵、蘋果酸鎂、檸檬酸鎂、醋酸鎂、檸檬酸鈣、醋酸鋅以及檸檬酸鋅。在一些實施方案中，所述組合物不包含抗氧化劑。在一些實施方案中，所述組合物不包含含吡啶化合物。在一些實施方案中，所述組合物不包含煙酰胺。在一些實施方案中，所述組合物不包含葡萄糖酸鹽。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。在一些實施方案中，甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素是米諾環(huán)素。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素是PTK796。一些實施方案包括制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本文提供的任一水溶性固體組合物的水溶性固體組合物溶解于水中形成溶液。一些實施方案包括制備藥物組合物的方法，所述方法包括將7- 二甲氨基-四環(huán)素溶解于包含二價或三價陽離子的溶液中。一些實施方案包括制備藥物組合物的方法，所述方法包括將7- 二甲氨基-四環(huán)素溶解于包含二價或三價陽離子的溶液中；調(diào)整所述溶液的PH值；以及凍干所述組合物。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。在一些實施方案中，甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。在一些實施方案中，將所述溶液的pH值調(diào)整至小于6。在一些實施方案中，將所述溶液的pH值調(diào)整至小于5。在一些實施方案中，將所述溶液的pH值調(diào)整至大于2且小于7。在一些實施方案中，將所述溶液的PH值調(diào)整至大于4且小于7。在一些實施方案中，將所述溶液的pH值調(diào)整至大于4且小于6。在一些實施方案中，將所述溶液的pH值調(diào)整至大于4且小于5。在一些實施方案中，調(diào)整pH值包括添加酸。在一些實施方案中，所述酸是HCl。在一些實施方案中，調(diào)整pH值包括添加堿。在一些實施方案中，所述堿是NaOH。在一些實施方案中，調(diào)整pH值包括形成緩沖液。在一些實施方案中，形成緩沖液包括添加醋酸鈉。在一些實施方案中，二價或三價陽離子選自鐵、銅、鋅、錳、鎳、鈷、鋁、鈣、鎂以及鎵。在一些實施方案中，陽離子選自鎂、鈣以及鋅。在一些實施方案中，陽離子是鎂?！嵤┓桨赴ò谝蝗萜骱偷诙萜鞯脑噭┖校谝蝗萜靼卸r或三價陽離子的水溶液的稀釋劑；第二容器包含可溶于所述稀釋劑中的固體組合物，其中所述固體組合物包含一定量的米諾環(huán)素，從而使得二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于 2:1。一些實施方案包括包含第一容器和第二容器的試劑盒，第一容器包含含有二價或三價陽離子的水溶液的稀釋劑；第二容器包含可溶于所述稀釋劑中的固體組合物，其中所述固體組合物包含一定量的7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素，從而使得二價或三價陽離子與7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于3:1。在一些實施方案中，所述稀釋劑包含酸。在一些實施方案中，所述酸是HCl。在一些實施方案中，所述稀釋劑包含堿。在一些實施方案中，所述堿是NaOH。在一些實施方案中，所述稀釋劑包含緩沖液。在一些實施方案中，所述稀釋劑包含醋酸鈉。在一些實施方案中，所述稀釋劑的pH值大于pH6且小于pH8。 在一些實施方案中，二價或三價陽離子選自鐵、銅、鋅、錳、鎳、鈷、鋁、鈣、鎂以及鎵。在一些實施方案中，陽離子選自鎂、鈣以及鋅。在一些實施方案中，陽離子是鎂。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于3: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于5: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于8: I。在一些實施方案中，二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于10:1。 在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。在一些實施方案中，甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素是米諾環(huán)素。在一些實施方案中，7- 二甲氨基-四環(huán)素是PTK796。一些實施方案包括治療或預防個體的細菌感染的方法，包括將本文提供的任一藥物組合物的藥物組合物通過靜脈內(nèi)途徑給予所述個體。一些實施方案包括治療或預防個體的細菌感染的方法，包括將根據(jù)制備本文提供的藥物組合物的任一方法所制備的藥物組合物通過靜脈內(nèi)途徑給予所述個體。在一些實施方案中，靜脈給藥包括給予小于200ml的組合物。在一些實施方案中，靜脈給藥包括包括在小于60分鐘內(nèi)給予所述組合物。一些實施方案包括治療或預防個體的細菌感染的方法，包括將本文提供的任一藥物組合物的組合物通過透皮途徑給予所述個體。一些實施方案包括治療或預防個體的細菌感染的方法，包括將根據(jù)制備本文提供的藥物組合物的任一方法制備的藥物組合物通過透皮途徑給予所述個體。一些實施方案包括組合物，所述組合物包含替加環(huán)素和二價或三價陽離子，其中所述二價或三價陽離子與所述替加環(huán)素的摩爾比大于1:1。在一些實施方案中，替加環(huán)素和二價或三價陽離子位于水溶液中。在一些實施方案中，所述二價或三價陽離子與所述替加環(huán)素的摩爾比大于3:1。附圖
簡要說明圖I表示用各種溶液中的各種濃度的米諾環(huán)素培養(yǎng)的兔紅細胞相對于水中溶血的溶血百分比，其中將用二價陽離子配制的米諾環(huán)素溶液調(diào)整至PH值5. 85。
圖2表示用在各種溶液中的各種濃度的米諾環(huán)素培養(yǎng)的兔紅細胞相對于水中溶血的溶血百分比。圖3描繪了在不同比例的MgSO4中配制的米諾環(huán)素引起的兔RBC溶血。圖4描繪了在不同比例的MgCl2中配制的米諾環(huán)素引起的兔RBC溶血。圖5描繪了在不同比例的CaCl2中配制的米諾環(huán)素引起的兔RBC溶血。圖6描繪了在各種濃度的二價陽離子下HVEC對米諾環(huán)素的吸收。圖7描繪了在各種濃度的二價陽離子下HVEC對米諾環(huán)素的吸收。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及四環(huán)素組合物及其制備和使用方法。一些實施方案包括四環(huán)素和過量 的金屬陽離子。在一些實施方案中，所述組合物抗氧化降解和抗差向異構化的穩(wěn)定性獲得改善。因此，當溶解、凍干、重構(reconstitution)和/或稀釋時,一些這類組合物比其他組合物更穩(wěn)定。一些實施方案還提供了使四環(huán)素誘導的溶血以及由此產(chǎn)生的靜脈炎水平降低的組合物。令人意料不到地發(fā)現(xiàn)，通過用二價或三價陽離子配制四環(huán)素，極大降低了四環(huán)素誘導的溶血的發(fā)病率。在一些實施方案中，高摩爾比的二價或三價陽離子與四環(huán)素抗生素顯著降低溶血。還令人意料不到地發(fā)現(xiàn)，添加二價或三價陽離子極大地提高了四環(huán)素水溶液的穩(wěn)定性。在一些實施方案中，四環(huán)素水溶液的穩(wěn)定性隨著二價或三價陽離子與四環(huán)素的摩爾比的提高而增加。實際上，發(fā)現(xiàn)一些這樣的溶液在37° C下穩(wěn)定達數(shù)周。在某些組合物中，四環(huán)素抗生素在包含多價陽離子的水溶液中的溶解度降低。已經(jīng)令人意料不到地發(fā)現(xiàn)，提高多價陽離子與這類四環(huán)素抗生素的摩爾比可以提高四環(huán)素的溶解度。因此，本文所述的一些實施方案提供了溶解度提高的四環(huán)素的溶液。組合物一些實施方案包括組合物，所述組合物包含四環(huán)素抗生素或其鹽以及二價或三價陽離子。四環(huán)素包括具有廣譜抗生素活性的結構上相關的化合物家族。四環(huán)素類(tetracyclines)的實例包括四環(huán)素(Tetracycline)、金霉素、土霉素、去甲金霉素、強力霉素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素(Minocycline)、羅利環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、氯環(huán)素(Chlorocycline)、甘氨酰環(huán)素、氨甲環(huán)素、TP434以及PTK796(也稱為BAY73-7388 和 MK2764)。下文提供了 TP434 的結構
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OH O OH O在一實施方案中，四環(huán)素抗生素選自四環(huán)素、土霉素、強力霉素、氯環(huán)素、米諾環(huán)素、甘氨酰環(huán)素以及氨甲環(huán)素。在一實施方案中，四環(huán)素是甘氨酰環(huán)素。在一實施方案中，甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。在一實施方案中，四環(huán)素是氨甲環(huán)素。在一實施方案中，氨甲環(huán)素是PTK796，也稱為BAY73-7388和MK2764。在另一實施方案中，四環(huán)素選自四環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素以及PTK796。在一實施方案中，四環(huán)素抗生素是四環(huán)素。在本發(fā)明的一實施方案中，四環(huán)素是米諾環(huán)素。在本發(fā)明的一實施方案中，四環(huán)素是替加環(huán)素。還本發(fā)明的在另一實施方案中，四環(huán)素是PTK796。一些實施方案包括四環(huán)素抗生素的鹽。在一些實施方案中，四環(huán)素抗生素是7-二甲氨基-四環(huán)素。7-二甲氨基-四環(huán)素在四環(huán)母核的7位上含有另外的二甲氨基取代基。7位在米諾環(huán)素的下述編號結構中表示
權利要求
1.藥物組合物，包含米諾環(huán)素和二價或三價陽離子的水溶液，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于2:1，且其中所述溶液不包含藥物可接受的油并適合靜脈給藥。
2.藥物組合物，包含米諾環(huán)素和二價或三價陽離子水溶液，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于2:1，且其中所述溶液的pH值大于4且小于5并且適合靜脈給藥。
3.藥物組合物，包含7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素和二價或三價陽離子的水溶液，其中二價或三價陽離子與7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于2:1，且其中所述溶液不包含藥物可接受的油并適合靜脈給藥。
4.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含聚氧乙烯氫化蓖麻油。
5.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含抗氧化劑。
6.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中溶液不包含含吡啶化合物。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其中溶液不包含煙酰胺。
8.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含醇。
9.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含甘油。
10.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含聚乙二醇。
11.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含葡萄糖酸鹽。
12.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含吡咯烷酮化合物。
13.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含水溶性局部麻醉劑。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述水溶性局部麻醉劑是普魯卡因。
15.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含脲。
16.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含乳糖。
17.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液不包含脫水劑。
18.如權利要求17所述的藥物組合物，其中所述脫水劑選自乙酸乙酯、乙酸酐、無水乙醇、乙酸乙酯、乙酸酐及其混合物。
19.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值小于7。
20.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值小于6。
21.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值小于5。
22.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值大于2且小于7。
23.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值大于4且小于7。
24.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值大于4且小于6。
25.如權利要求I或3所述的藥物組合物，其中所述溶液的pH值大于4且小于5。
26.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于3:1。
27.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于5: I。
28.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于8: I。
29.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于10:1。
30.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液的重量摩爾滲透濃度小于 500m0sm/kg。
31.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液的重量摩爾滲透濃度小于 400m0sm/kg。
32.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液的重量摩爾滲透濃度小于 350m0sm/kg。
33.如權利要求1-2中任一項所述的藥物組合物，其中所述米諾環(huán)素的濃度為至少lmg/ml。
34.如權利要求1-2中任一項所述的藥物組合物，其中所述米諾環(huán)素的濃度為至少5mg/ml。
35.如權利要求1-2中任一項所述的藥物組合物，其中所述米諾環(huán)素的濃度為至少10mg/mlo
36.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液包含硫酸鎂。
37.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液包含氧化鎂。
38.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液包含醋酸鎂。
39.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液包含氯化鎂。
40.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液包含緩沖液。
41.如權利要求40所述的藥物組合物，其中所述溶液包含醋酸鹽。
42.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液包含堿。
43.如權利要求42所述的藥物組合物，其中所述堿包含NaOH。
44.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述陽離子選自鐵、銅、鋅、錳、鎳、鈷、招、I丐、鎂以及鎵。
45.如權利要求44所述的藥物組合物，其中所述陽離子選自鎂、鈣以及鋅。
46.如權利要求44所述的藥物組合物，其中所述陽離子是鎂。
47.如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。
48.如權利要求47所述的藥物組合物，其中所述甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。
49.如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素是米諾環(huán)素。
50.如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素是PTK796。
51.如權利要求I所述的藥物組合物，包含10mg/ml米諾環(huán)素、MgCl2以及NaOH，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。
52.如權利要求I所述的藥物組合物，包含10mg/ml米諾環(huán)素、MgSO4以及醋酸鈉，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且重量摩爾滲透濃度大于275m0sm/kg 且小于 375m0sm/kg。
53.如權利要求I所述的藥物組合物，包含10mg/ml米諾環(huán)素和Mg(C2H3O2) 2，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。
54.如權利要求I所述的藥物組合物，包含10mg/ml米諾環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與米諾環(huán)素的摩爾比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且重量摩爾滲透濃度大于150m0sm/kg 且小于 250m0sm/kg。
55.如權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
56.如權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
57.如權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、MgCl2以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
58.如權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、MgCl2以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
59.適合局部給藥的權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
60.適合局部給藥的權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、MgSO4以及NaOH，其中Mg與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
61.適合局部給藥的權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、CaCl2以及NaOH，其中Ca與替加環(huán)素的摩爾比是5:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
62.適合局部給藥的權利要求I所述的藥物組合物，包含5mg/ml替加環(huán)素、CaCl2以及NaOH，且其中Ca與替加環(huán)素的摩爾比是12:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
63.水溶性固體組合物，包含米諾環(huán)素或其鹽和包含二價或三價陽離子的鹽。
64.水溶性固體組合物，包含7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素或其鹽和包含二價或三價陽尚子的鹽。
65.如權利要求63或64所述的組合物，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于 I : I O
66.如權利要求63或64所述的組合物，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于 2:1。
67.如權利要求63或64所述的組合物，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于 3:1。
68.如權利要求63或64所述的組合物，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于5:1。
69.如權利要求63或64所述的組合物，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于8: I。
70.如權利要求63或64所述的組合物，其中二價或三價陽離子與米諾環(huán)素或7-二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于10: I。
71.如權利要求63或64所述的組合物，其采用親液物的形式。
72.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述鹽是硫酸鎂。
73.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述鹽是氯化鈣。
74.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述組合物包含醋酸鈉。
75.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述組合物包含NaOH。
76.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述鹽選自氯化鎂、溴化鎂、硫酸鎂、氯化鈣、溴化鈣、硫酸鈣、氯化鋅、氯化鎵、蘋果酸鎂、檸檬酸鎂、醋酸鎂、檸檬酸鈣、醋酸鋅以及檸檬酸鋅。
77.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述組合物不包含抗氧化劑。
78.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述組合物不包含含吡啶化合物。
79.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述組合物不包含煙酰胺。
80.如權利要求63或64所述的組合物，其中所述組合物不包含葡萄糖酸鹽。
81.如權利要求64所述的組合物，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。
82.如權利要求81所述的組合物，其中所述甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。
83.如權利要求64所述的組合物，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素是米諾環(huán)素。
84.如權利要求64所述的組合物，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素是PTK796。
85.制備藥物組合物的方法，包括 將權利要求63-84中任一項所述的水溶性固體組合物溶解于水中從而形成溶液。
86.制備藥物組合物的方法，包括 將7- 二甲氨基-四環(huán)素溶解于包含二價或三價陽離子的溶液中。
87.制備藥物組合物的方法，包括 將7- 二甲氨基-四環(huán)素溶解于包含二價或三價陽離子的溶液中； 調(diào)整所述溶液的PH值；以及 凍干所述組合物。
88.如權利要求86或87所述的方法，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。
89.如權利要求88所述的方法，其中所述甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。
90.如權利要求87所述的方法，其中將所述溶液的pH值調(diào)整為小于6。
91.如權利要求87所述的方法，其中將所述溶液的pH值調(diào)整為小于5。
92.如權利要求87所述的方法，其中將所述溶液的pH值調(diào)整為大于2且小于7。
93.如權利要求87所述的方法，其中將所述溶液的pH值調(diào)整為大于4且小于7。
94.如權利要求87所述的方法，其中將所述溶液的pH值調(diào)整為大于4且小于6。
95.如權利要求87所述的方法，其中將所述溶液的pH值調(diào)整為大于4且小于5。
96.如權利要求87所述的方法，其中調(diào)整所述pH值包括添加酸。
97.如權利要求96所述的方法，其中所述酸是HCl。
98.如權利要求87所述的方法，其中調(diào)整所述pH值包括添加堿。
99.如權利要求98所述的方法，其中所述堿是NaOH。
100.如權利要求87所述的方法，其中調(diào)整所述pH值包括形成緩沖液。
101.如權利要求100所述的方法，其中形成所述緩沖液包括添加醋酸鈉。
102.如權利要求86或87所述的方法，其中所述二價或三價陽離子選自鐵、銅、鋅、錳、鎳、鈷、招、I丐、鎂以及鎵。
103.如權利要求86或87所述的方法，其中所述陽離子選自鎂、鈣以及鋅。
104.如權利要求86或87所述的方法，其中所述陽離子是鎂。
105.試劑盒，包含第一容器，其包含稀釋劑，所述稀釋劑包含二價或三價陽離子的水溶液；和 第二容器，其包含可溶于所述稀釋劑中的固體組合物，其中所述固體組合物包含一定量的米諾環(huán)素，從而使得所述二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于2:1。
106.試劑盒，包含 第一容器，其包含稀釋劑，所述稀釋劑包含二價或三價陽離子的水溶液；和 第二容器，其包含可溶于所述稀釋劑中的固體組合物，其中所述固體組合物包含一定量的7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素，從而使得所述二價或三價陽離子與7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于3:1。
107.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述稀釋劑包含酸。
108.如權利要求107所述的試劑盒，其中所述酸是HC1。
109.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述稀釋劑包含堿。
110.如權利要求109所述的試劑盒，其中所述堿是NaOH。
111.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述稀釋劑包含緩沖液。
112.如權利要求111所述的試劑盒，其中所述稀釋劑包含醋酸鈉。
113.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述稀釋劑的pH值大于pH6且小于pH8。
114.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述二價或三價陽離子選自鐵、銅、鋅、錳、鎳、鈷、鋁、鈣、鎂以及鎵。
115.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述陽離子選自鎂、鈣以及鋅。
116.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述陽離子是鎂。
117.如權利要求105所述的試劑盒，其中所述二價或三價陽離子與米諾環(huán)素的摩爾比大于3:1。
118.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述二價或三價陽離子與所述米諾環(huán)素或所述7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于5:1。
119.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述二價或三價陽離子與所述米諾環(huán)素或所述7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于8:1。
120.如權利要求105或106所述的試劑盒，其中所述二價或三價陽離子與所述米諾環(huán)素或所述7- 二甲氨基-四環(huán)素抗生素的摩爾比大于10:1。
121.如權利要求106所述的試劑盒，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素選自米諾環(huán)素、PTK796以及甘氨酰環(huán)素。
122.如權利要求121所述的試劑盒，其中所述甘氨酰環(huán)素是替加環(huán)素。
123.如權利要求106所述的試劑盒，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素是米諾環(huán)素。
124.如權利要求106所述的試劑盒，其中所述7-二甲氨基-四環(huán)素是PTK796。
125.治療或預防個體的細菌感染的方法，包括通過靜脈內(nèi)途徑給予所述個體權利要求1-62中任一項所述的藥物組合物。
126.治療或預防個體的細菌感染的方法，包括通過靜脈內(nèi)途徑給予所述個體根據(jù)權利要求85-104中任一項所述的方法制備的藥物組合物。
127.如權利要求125或126所述的方法，其中所述靜脈給藥包括給予小于200ml所述組合物。
128.如權利要求125或126所述的方法，其中所述靜脈給藥包括在小于60分鐘內(nèi)給予所述組合物。
129.治療或預防個體的細菌感染的方法，包括通過透皮途徑給予所述個體權利要求1-62中任一項所述的藥物組合物。
130.治療或預防個體的細菌感染的方法，包括通過透皮途徑給予所述個體根據(jù)權利要求85-104中任一項所述的方法制備的藥物組合物。
131.組合物，包含替加環(huán)素和二價或三價陽離子，其中所述二價或三價陽離子與所述替加環(huán)素的摩爾比大于1:1。
132.如權利要求131所述的組合物，其中所述替加環(huán)素和二價或三價陽離子在水溶液中。
133.如權利要求131所述的組合物，其中所述二價或三價陽離子與所述替加環(huán)素的摩爾比大于3:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物、藥物組合物及其制備方法，所述組合物、藥物組合物包含穩(wěn)定性和溶解度提高的四環(huán)素。一些實施方案包括四環(huán)素和過量的二價或三價陽離子。
文檔編號A61K31/65GK102970992SQ201180033194
公開日2013年3月13日 申請日期2011年5月12日 優(yōu)先權日2010年5月12日
發(fā)明者大衛(wèi)·C·格里菲斯, 瑟吉·博耶 申請人:萊姆派克斯制藥公司