專利名稱：細(xì)胞相互作用增強(qiáng)的納米圖案化醫(yī)療裝置的制作方法
細(xì)胞相互作用增強(qiáng)的納米圖案化醫(yī)療裝置相關(guān)串請的交叉引用本申請要求申請日期為2010年4月28日的美國臨時專利申請序列號61/328，723、申請日期為2010年11月8日的美國臨時專利申請序列號61/411，071以及申請日期為2011年I月25日的美國臨時專利申請系列號61/435，939的優(yōu)先權(quán)，它們的全部內(nèi)容都通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
將藥劑(例如，藥物或治療劑)在有效濃度上以活性狀態(tài)提供給特定細(xì)胞或組織類型的靶向給藥是長期追求的目標(biāo)。要實現(xiàn)該目標(biāo)需要克服許多困難。例如，首先需要將藥劑成功地輸送到期望靶標(biāo)。當(dāng)前所使用的主要輸送方法包括口服和注射。然而，注射會帶來疼痛，并且這兩種方法都容易提供藥劑的脈沖而不是優(yōu)選的穩(wěn)態(tài)給藥。另外，人體已經(jīng)發(fā)育了許多阻止胃腸道中諸如酶催降解的外來物質(zhì)的流入的系統(tǒng)，阻止越過上皮細(xì)胞的吸·收、肝清除、以及免疫和排異反應(yīng)的結(jié)構(gòu)組件。已經(jīng)開發(fā)了經(jīng)皮給藥材料以試圖提供無痛路線用于在持續(xù)時間上輸送活性藥劑。為了成功，經(jīng)皮方案需要輸送藥劑越過已經(jīng)進(jìn)化成具有防止外來物質(zhì)侵入的基本功能的表皮。表皮的最外層，即角質(zhì)層，具有通過將由角化粒保持在一起并嵌入脂類基質(zhì)中的角質(zhì)細(xì)胞和交聯(lián)角蛋白纖維重疊而提供的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，所有的這些提供了極好的屏障功能。在角質(zhì)層之下是顆粒層，其中角質(zhì)化細(xì)胞之間形成緊密連接。緊密連接是屏障結(jié)構(gòu)，其包括嵌入相鄰質(zhì)膜中的跨膜蛋白質(zhì)(例如，緊密連接蛋白(caludins)、密封蛋白(occludin)和接合粘連分子)網(wǎng)絡(luò)和多個斑蛋白(例如，ZO-U Z0-2、Z0-3、扣帶蛋白、偶對蛋白)。緊密連接存在于內(nèi)部上皮(例如，腸上皮、血腦屏障)以及皮膚的顆粒層中。在角質(zhì)層和顆粒層以下的是棘層。棘層包括郎格罕氏細(xì)胞，其為樹突細(xì)胞，可以變?yōu)槿δ芸乖蔬f細(xì)胞，并可以引起對侵入藥劑的免疫反應(yīng)和/或排異反應(yīng)。雖然越過自然屏障有困難，但實現(xiàn)活性藥劑的輸送已經(jīng)取得了進(jìn)步，例如，經(jīng)皮輸送。不幸的是，經(jīng)皮法目前僅限定于輸送具有中等的親油性且沒有電荷的低分子量藥劑。即使在成功的穿過天然屏障后，關(guān)于維持所輸送藥劑的活性水平以及避免身體排異反應(yīng)和免疫反應(yīng)的問題依然存在。利用輔助方法以促進(jìn)活性藥劑的經(jīng)皮輸送已經(jīng)改善了這種輸送途徑。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微針裝置有利于材料輸送進(jìn)入或穿過皮膚。通常，微針裝置包括針陣列，它們可以穿透皮膚的角質(zhì)層并到達(dá)底層。微針裝置的實例已經(jīng)在Alien等人的美國專利No. 6，334，856和Prausnitz等人的美國專利No. 7，226，439中有所描述，它們均通過引用并入本文。然而，如上所述的，經(jīng)皮輸送在越過角質(zhì)層的屏障后呈現(xiàn)其他的困難。特別地，一旦藥劑已經(jīng)輸送至目標(biāo)區(qū)域，仍需合適地利用而不破壞藥劑或刺激免疫反應(yīng)。例如，難以激勵定位至細(xì)胞內(nèi)部的活性藥劑的內(nèi)吞作用。研究者已經(jīng)對輸送行為所處的分子環(huán)境有了一定的理解，以試圖克服這些問題。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)殼聚糖能夠有效地打開腸上皮中的緊密連接(例如參見Sapra等人的AAPSPharm. Sci. Tech.，10 (I)，2009 年 3 月；Kaushal 等人的 Sci. Pharm.，2009 年第 77 卷第877-897頁)，還公開了通過標(biāo)記的納米粒子的內(nèi)吞作用的活性藥劑輸送(例如參見Lin等人的美國專利No. 7，563，451和Havnie等人的美國專利No. 7，544，770)。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鄰接細(xì)胞的表面的納米形貌影響這兩者之間的粘附特征并影響包括形態(tài)學(xué)、運動性、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、增殖和分化的細(xì)胞行為(例如參見Hart等人的European Cells and Materials,2005 年增刊 2 第 10 卷；Lim 等人的 J R Soc Interface, 2005 年 3 月 22 日，2 ⑵，97-108 ；Yim等人的Biomaterials，2005年9月，26(26)，5405-5413)。作為該初始研究的延伸，已經(jīng)檢驗了支承襯底的納米形貌在組織工程學(xué)中的使用(例如參見B orenstein等人的美國專利申請公開No. 2008/0026464和Schapira等人的美國專利申請公開No. 2008/0311172)。雖然上面描述了本領(lǐng)域中的改進(jìn)，但還存在改進(jìn)空間。例如，提供活性劑有效輸送同時降低對輸送裝置和所輸送藥劑的潛在免疫反應(yīng)和身體排異反應(yīng)的裝置和方法將是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，公開了一種醫(yī)療裝置，其包括從支承件向外延伸的微針陣列。至少一個微針包含其表面上形成的多個納米結(jié)構(gòu)，所述納米結(jié)構(gòu)以預(yù)定圖案布置。根據(jù)本發(fā)明的另一實施例，公開了一種用于將藥物化合物輸送至皮下位置的方法。該方法包括利用與藥物化合物流體連通的微針穿刺角質(zhì)層，所述微針含有多個形成在其表面上并以圖案布置的納米結(jié)構(gòu)；以及使所述藥物化合物傳輸通過微針并穿過角質(zhì)層。在本發(fā)明的又一個實施例中，公開了一種醫(yī)療裝置，其包括在表面上加工并限定了加工的納米形貌的多個納米尺寸結(jié)構(gòu)。還公開了一種用于形成一種醫(yī)療裝置的方法，該方法包括在微針的表面上加工納米結(jié)構(gòu)圖案。


在本說明書的剩余部分中，將參照附圖更加具體地闡明該主題的全面和允許公開，其包括針對本領(lǐng)域技術(shù)人員的最佳實施方式，其中圖I示意了微針裝置的一個實施例。圖2示意了微針裝置的另一個實施例。圖3示意了微針的一個實施例，其包括限定可與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相互作用的納米形貌。圖4不意了可以形成在微針表面上的復(fù)合圖案的一個實施例。圖5示意了包括圖4復(fù)合圖案的多次迭代的圖案。圖6示意了 Sierpenski三角形分形圖。圖7A-7D示意了復(fù)合分形和類分形的納米形貌。圖8示意了可形成在微針表面上的另一復(fù)合圖案。圖9示意了可以用于此處描述的納米尺寸結(jié)構(gòu)的例證性堆積密度，其包括方形堆積設(shè)計(圖9A)、六邊形堆積設(shè)計(圖9B)、以及圓形堆積設(shè)計(圖9C)。圖10示意了用于確定細(xì)胞層TEER的方法。圖11A-11C示意性地說明了在形成裝置的一個實施例中所利用的納米壓印方法。
圖12示意性的說明了裝置的一個實施例。圖13是輸送藥物化合物之前的透皮貼的一個實施例的透視圖。圖14是圖13的貼的正視圖。圖15是圖13的貼中釋放構(gòu)件從該貼部分地分離的透視圖。圖16是圖13的貼的正視圖。圖17是圖13的透皮貼在釋放構(gòu)件移除后和使用期間的透視圖。 圖18是圖17的貼的正視圖。圖19是輸送藥物化合物之前的透皮貼的另一個實施例的透視圖。圖20是圖19的貼的正視圖。圖21是圖19的貼中釋放構(gòu)件從該貼部分地剝離的透視圖。圖22是圖21的貼的正視圖。圖23是圖19的貼中釋放構(gòu)件從該貼完全剝離的透視圖。圖24是圖19的透皮貼在釋放構(gòu)件移除后和使用期間的透視圖。圖25A-25E示意了如這里描述的多個納米形貌圖案。圖26是包括納米圖案表面的薄膜的SEM圖。圖27A和27B是包括另一納米圖案表面的膜層的兩個SEM圖。圖28是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖29是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖30是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖31是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖32是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖33是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖34是包括另一納米圖案表面的膜層的SEM圖。圖35圖表性地示意了被圖案化成如這里所述的納米圖案的聚苯乙烯膜上的單層細(xì)胞中對牛血清白蛋白(BSA)滲透性的影響。圖36A和36B圖表性地示意了被圖案化成如這里所述的納米圖案的聚苯乙烯膜上的單層細(xì)胞中對免疫球蛋白-G (IgG)滲透性的影響。圖37A和37B是3D活體/死體熒光染色圖像，其示出了跨過如這里所述的納米圖案的聚苯乙烯膜上的單層細(xì)胞的IgG的細(xì)胞旁和穿過細(xì)胞傳輸。圖38圖表性地示意了被圖案化成如這里所述的納米圖案的聚丙烯膜上的單層細(xì)胞中對BSA滲透性的影響。圖39圖表性地示意了被圖案化成如這里所述的納米圖案的聚丙烯膜上的單層細(xì)胞中對I gG滲透性的影響。圖40A和40B是3D活體/死體突光染色圖像,其示出了跨過如這里所述的聚丙烯膜圖案化表面上的單層細(xì)胞的IgG的細(xì)胞旁傳輸。圖41A-41F是在如這里所描述的納米圖案表面上所培養(yǎng)的細(xì)胞的掃描電子顯微(SEM)圖像。圖42示出了被圖案化成如這里所述的納米圖案的聚丙烯膜或聚苯乙烯膜上的單層細(xì)胞中對依那西普(etanercept)的滲透性的影響。
圖43示出了在與被圖案化成如這里所述的納米圖案的聚丙烯膜或聚苯乙烯膜接觸兩個小時后細(xì)胞層對依那西普滲透性的增加。圖44是包括在其上限定納米結(jié)構(gòu)圖案的表面層的微針陣列。圖45是圖44的陣列中的單個微針。圖46圖表性地示意了通過如這里所述裝置給藥的蛋白治療劑的PK曲線。圖47A和47B是蛋白治療劑經(jīng)皮給藥穿過皮膚后的皮膚截面圖像。圖47A是與其上限定納米形貌的經(jīng)皮裝置接觸的皮膚截面，以及圖47B是與不包括形成于其上的納米形貌的經(jīng)皮裝置接觸的皮膚截面。圖48圖表性地示意了通過這里所描述的裝置給藥的蛋白治療劑的血清濃度。
具體實施例方式現(xiàn)在將參照所公開主題的各個實施方式予以詳細(xì)描述，這些實施例中的一個或多個實例將在下面闡明。通過解釋說明而非限制性的提供每個實例。事實上，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不脫離本發(fā)明主題的范圍和精神的條件下對本發(fā)明公開做出各種變型及改變。例如，作為一個實施例所解釋或描述的特征可以用于另一個實施例以產(chǎn)生又一其他實施例。因此，本發(fā)明旨在覆蓋這些變型和改變，它們包括在所附權(quán)利要求和它們等效物的范圍內(nèi)。這里公開了一種醫(yī)療裝置，其包括表面上制造的結(jié)構(gòu)圖案，其中至少部分以納米級制造。如這里所使用的，術(shù)語“制造”通常指代經(jīng)過特定設(shè)計、加工和/或構(gòu)造從而存在于醫(yī)療裝置表面上的結(jié)構(gòu)，且并不等同于僅是裝置形成過程中的偶然產(chǎn)物的表面特征。因此，在微針表面上將是預(yù)定的納米結(jié)構(gòu)圖案。該醫(yī)療裝置可由多種材料構(gòu)造，包括金屬、陶瓷、半導(dǎo)體、有機(jī)物、聚合物等，以及它們的組合物。通過實例，可以利用藥物級不銹鋼、鈦、鎳、鐵、金、錫、鉻、銅、這些或其他金屬的合金、硅、二氧化硅、以及聚合物。通常，該裝置由能夠在表面上攜帶這里所述的結(jié)構(gòu)圖案的生物相容材料形成。術(shù)語“生物相容”通常指代基本不會有害地影響裝置將輸送到的區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞或組織的材料。該材料還旨在不會在活體對象任何其他區(qū)域中引起任何醫(yī)學(xué)上不期望的作用。生物相容材料可以是合成的或天然的。合適的生物相容材料也是可生物降解的，一些實例包括羥基酸聚合物，諸如乳酸-乙醇酸聚交酯、聚乙交酯、聚乳酸-共-乙醇酸，聚乙二醇、聚酐、聚(原)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)以及聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)的共聚物。其他適合的材料可以包括但不限于聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯以及聚酯。該裝置可以天然地呈非多孔或多孔的，可以在整個裝置上關(guān)于材料、幾何結(jié)構(gòu)、堅固性等是均勻或不均勻的，以及可以具有剛性的固定或半固定形狀。不論利用什么材料，該醫(yī)療裝置可用于與組織相互作用，諸如向細(xì)胞輸送生物活性劑。例如，該醫(yī)療裝置可用于輸送藥劑至組織或至該組織的一個或多個類型的細(xì)胞，用于組織的結(jié)構(gòu)支承、用于組織部分或組分的移除等。該醫(yī)療裝置可在一個實施例中用于輸送物質(zhì)穿越皮膚的一層或多層。在使用中，該裝置與周圍生物組分交互作用并調(diào)整或調(diào)節(jié)(即改變)細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞間關(guān)于細(xì)胞/細(xì)胞交互、內(nèi)吞作用、炎癥反應(yīng)等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，通過醫(yī)療裝置表面上納米形貌和周圍生物材料或結(jié)構(gòu)之間的交互作用，該裝置可以調(diào)整和/或調(diào)節(jié)膜電位、膜蛋白、和/或胞間連接點(例如，緊密連接、間隙連接、和/或細(xì)胞橋粒)?？梢岳迷撗b置來經(jīng)皮給藥或收回材料而不會引起身體排異反應(yīng)或免疫反應(yīng)。在一個實施例中，該裝置是微針或微針陣列，然而應(yīng)該理解的是該裝置不限于微針。微針可用于穿過諸如皮膚、血腦屏障、黏膜組織、血液和淋巴管等的生物屏障而輸送材料。圖I示出了典型的微針裝置10?？梢钥闯?，該裝置包括單個微針12的陣列，每個微針12形成可以穿透生物屏障而不會破壞各個微針的尺寸和形狀。微針可以是如圖I所示的實心的、多孔的，或可以包括空心部分。微針可以包括空心部分，例如延伸穿過整個針或部分針的環(huán)形孔，其平行于針的方向延伸或視情況在針的側(cè)面分支或出來(exist)。例如，圖2示意了微針14的陣列，每個微針14包括在針的側(cè)面可例如用于向皮下位置輸送藥劑的通道16。例如，通道16可以至少部分地與基底15中的孔徑對準(zhǔn)從而形成孔徑和通道16之間的接合以形成物質(zhì)穿過通道16的通路。通道16存在時，其尺寸可以具體選定以引導(dǎo)藥物化合物的毛細(xì)流動。毛細(xì)流動通常發(fā)生在通道壁對流體的粘附力大于流體分子之間的粘合力時。具體而言，毛細(xì)壓力與通道16的橫截面尺寸成反比，以及與流體的表面張力乘以流體與形成通道的材料接觸的接 觸角的余弦的積成正比。因此，為了便于貼內(nèi)的毛細(xì)流動，可選擇地控制通道16的橫截面尺寸(例如，寬度、直徑等)，其中較小的尺寸通常導(dǎo)致較高的毛細(xì)壓力。例如，在一些實施例中，通道的橫截面尺寸通常介于約I微米到約100微米的范圍，在一些實施例中，從約5微米到約50微米，以及在一些實施例中，從約10微米到約30微米。該尺寸可以是恒定的或可以根據(jù)通道16的長度而變化。通道的長度可以變化以適應(yīng)不同藥物化合物的體積、流動速率以及停留時間。例如，通道的長度可以從約10微米到約800微米，在一些實施例中，從約50微米到約500微米，以及在一些實施例中，從約100微米到約300微米。通道的橫截面面積也可以變化。例如，該橫截面面積可以從約50平方微米到約1000平方微米，在一些實施例中，從約100平方微米到約500平方微米，以及在一些實施例中，從約150平方微米到約350平方微米。此外，通道的縱橫比(長度/橫截面尺寸)可以從約I到約50的范圍，在一些實施例中，從約5到約40，以及在一些實施例中，從約10到約20。在橫截面尺寸(例如，寬度、直徑等)和/或長度隨長度變化時，可根據(jù)平均尺寸確定縱橫比。應(yīng)該理解的是，附圖中所示的微針數(shù)量僅是示意性目的。微針組件中所使用的實際微針數(shù)量，舉例來說，可以在從約500至約10000的范圍，在一些實施例中數(shù)量在約2000至約8000，以及在一些實施例中數(shù)量在約4000至約6000的范圍。各個微針可以具有直的或錐形的軸。在一個實施例中，微針的直徑在微針的基部端最大并逐漸縮小至基部最遠(yuǎn)端處的點。微針還可以加工成具有包括直(非錐形)部和錐形部的軸。微針可以形成為其軸的截面為圓形或非圓形。例如，微針的截面可以是多邊形的(例如，星形、方形、三角形)、橢圓形或任意其他形狀。該軸可以具有一個或多個孔和/或通道。能夠根據(jù)所期望的目標(biāo)深度、避免針在特定類型組織中破壞的強(qiáng)度要求等來優(yōu)化各個針的尺寸。例如，經(jīng)皮微針的截面尺寸可以介于約10納米(nm)和I毫米(mm)之間，或介于約I微米(μ m)和約200微米之間，或介于約10微米和約100微米之間。外徑可以介于約10微米和約100微米之間，以及空心針的內(nèi)徑可以介于3微米和約80微米之間。尖端通常具有小于或等于約I微米的半徑。
微針的長度通常取決于所需應(yīng)用。例如，微針可以具有介于約I微米和約I毫米之間的長度，例如約500微米或更少，或介于約10微米和約500微米之間，或介于約30微米和約200微米之間。微針陣列無需包括彼此完全相同的微針。微針可以包括具有不同長度、外徑、內(nèi)徑、橫截面形狀、納米結(jié)構(gòu)表面和/或微針之間間隔的微針的混合。例如，微針可以均勻方式間隔，諸如以矩形或方形柵格或以同心圓的方式。該間隔可以取決于多種因素，包括微針的高度和寬度、以及旨在從微針通過的物質(zhì)的量和類型。雖然微針的各種布置都是有用的，微針的一種特別有用的布置是微針之間的“尖端-尖端”間隔為約50微米或更大，在一些實施例中從約100至約800微米，以及在一些實施例中從約200微米至約600微米。再參照圖1，微針可以保持在襯底20上(B卩，接附到襯底或與襯底為一整體)從而它們與襯底垂直取向或成一角度。在一個實施例中，微針可以垂直取向于襯底，每單位襯底面積可以提供更大密度的微針。然而，微針陣列也可包括取向、高度、材料或其他參數(shù)不同的微針的混合。襯底20可以從金屬、陶瓷、塑料或其他材料的剛性片或柔性片構(gòu)造。襯底20厚度可以變化以符合該裝置的各種需求，諸如1000微米或更小，在一些實施例中從約I至約500微米，以及在一些實施例中從約10至約200微米?！じ鶕?jù)本發(fā)明公開，微針表面可以在其上以隨機(jī)或有組織的圖案限定納米形貌。圖3示意性地說明了兩個代表性微針22的端部。微針22限定中心孔24，其可用于經(jīng)由微針22的藥劑輸送。微針22的表面25限定納米形貌26。在該特定實施例中，納米形貌26在微針22的表面25上限定任意圖案。微針可以包括形成于表面上的多個相同結(jié)構(gòu)或可以包括以各種尺寸、形狀和其組合形成的不同結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的預(yù)定圖案可以包括具有各種長度、直徑、橫截面形狀、和/或結(jié)構(gòu)間間隔的結(jié)構(gòu)的混合。例如，這些結(jié)構(gòu)可以以統(tǒng)一方式間隔，諸如以矩形或方形柵格或以同心圓方式。在一個實施例中，這些結(jié)構(gòu)在尺寸和/或形狀方面是變化的并可以形成復(fù)合納米形貌。例如，復(fù)合納米形貌可以限定分形或類分形的幾何圖案。如這里所使用的，術(shù)語“分形”通常指代如下的幾何或物理結(jié)構(gòu)其在最大和最小尺寸之間所有尺度具有一種片段形狀，以使得該結(jié)構(gòu)的某些數(shù)學(xué)或物理性質(zhì)表現(xiàn)為該結(jié)構(gòu)的尺寸大于空間尺寸。重要的數(shù)學(xué)或物理性質(zhì)可以包括例如曲線的周長或多孔介質(zhì)中的流動速率。分形的幾何形狀可以分為多個部分，其中每個部分都具有自相似性。另外，分形具有遞歸定義并在任意小尺度上具有精細(xì)結(jié)構(gòu)。如這里所使用的，術(shù)語“類分形”通常指代如下的幾何或物理結(jié)構(gòu)其具有分形特征中的一個或多個但不是全部。例如，類分形結(jié)構(gòu)可以包括其具有自相似部分的幾何形狀，但不包括在任意小尺度上的精細(xì)結(jié)構(gòu)。在另一例子中，類分形幾何形狀或物理結(jié)構(gòu)的尺寸雖然會在圖案幾何形狀的遞歸迭代中增大或減小，但其尺寸并不像分形一樣在尺寸迭代過程中以相等的比例減小(或增大)。類分形圖案可以比分形圖案更簡單。例如，它可以是規(guī)則的并可相對容易地以傳統(tǒng)歐幾里得幾何語言描述，而分形卻不能。限定復(fù)合納米形貌的微針表面可以包括大致形狀(例如，柱)相同的結(jié)構(gòu)，這些柱可以被制成為不同尺寸(例如，納米級柱以及微米級柱)。在另一個實施例中，微針可以包括在尺寸和形狀上均變化或僅在形狀上變化而形成為相同納米尺度級的表面結(jié)構(gòu)。另外，這些結(jié)構(gòu)可以有組織的陣列或以隨機(jī)分布形成。通常，至少部分結(jié)構(gòu)是納米尺度級上形成的納米結(jié)構(gòu)，例如限定橫截面尺寸小于約500納米,例如小于約400納米、小于約250納米、或小于約100納米。納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸通?？梢源笥诩s5納米，例如大于約10納米、或大于約20納米。例如，該納米結(jié)構(gòu)可以限定橫截面尺寸介于約5納米和約500納米之間、介于約20納米和約400納米之間、或介于約100納米和約300納米之間。在納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸作為該納米結(jié)構(gòu)高度的函數(shù)變化時，橫截面尺寸可以確定為從納米結(jié)構(gòu)的基部至尖端的平均值，或為該結(jié)構(gòu)的最大橫截面尺寸，例如在錐形納米結(jié)構(gòu)基部的橫截面尺寸。圖4示意了可以形成在表面上的復(fù)合納米形貌的一個實施例。具體圖案包括中心大柱體100和周圍以規(guī)則圖案設(shè)置的較小尺寸的柱體102、104?？梢钥闯?，該圖案包括柱體的迭代，其中每個被形成為具有大致相同的形狀，但在水平尺寸上不同。該具體復(fù)合圖案是類分形圖案的實例，其在相繼遞歸迭代之間不包括尺度的相同變化。例如，雖然柱體102是第一級納米結(jié)構(gòu)，其限定了作為微米結(jié)構(gòu)的大柱體100的約三分之一水平尺寸，而柱體104是第二級納米結(jié)構(gòu)，其限定了柱體102的約一半的水平尺寸。
包括不同尺寸結(jié)構(gòu)的圖案可以包括較大結(jié)構(gòu)與較小納米結(jié)構(gòu)的組合，所述較大結(jié)構(gòu)具有較大尺度上形成的橫截面尺寸，例如具有大于500納米的橫截面尺寸的微米結(jié)構(gòu)。在一個實施例中，復(fù)合納米形貌的微米結(jié)構(gòu)可以具有的橫截面尺寸介于約500納米和約10微米之間、介于約600納米和約I. 5微米之間、或介于約650納米和約I. 2微米之間。例如，圖4的復(fù)合納米形貌包括微米尺度柱體100，其具有約I. 2微米的橫截面尺寸。在圖案包括一個或多個更大的微米結(jié)構(gòu)時，例如具有大于約500納米的橫截面尺寸，其確定為該結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸或為該結(jié)構(gòu)的最大橫截面尺寸，該復(fù)合納米形貌也包括納米結(jié)構(gòu)，例如尺寸和/或形狀等不同的第一納米結(jié)構(gòu)、第二納米結(jié)構(gòu)。例如，圖4的復(fù)合納米形貌的主體102具有約400納米的橫截面尺寸，以及主體104具有約200納米的橫截面尺寸。納米形貌可以任意數(shù)量的不同元素形成。例如，各元素的圖案可以包括兩個不同元素、三個不同元素(其一實例示意于圖4)、四個不同元素、或更多。每個不同元素再現(xiàn)的相對比例也可以變化。在一個實施例中，圖案的最小元素的數(shù)量比較大元素更多。例如在圖4的圖案中，針對每個柱體102具有八個柱體104，以及針對中央大柱體100具有八個柱體102。隨著元素在尺寸上的增加，元素在納米形貌中的再現(xiàn)通常更少。通過實例，第一元素，其在橫截面尺寸上為第二、較大元素的約O. 5倍，例如約O. 3至O. 7倍，在該形貌中出現(xiàn)的數(shù)量為第二元素的五倍或更多。第一元素，其在橫截面尺寸上為第二、較大元素的約O. 25倍，例如約O. 15至O. 3倍，在該形貌中出現(xiàn)的數(shù)量為第二元素的十倍或更多。各個元素的間隔也可以變化。例如，各個結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔可以介于約50納米和約I微米之間，例如介于100納米和約500納米之間。例如，各結(jié)構(gòu)之間的中心至中心間隔可以是納米尺度級。例如，在考慮納米尺度結(jié)構(gòu)間隔時，各結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔可以小于約500納米。然而這不是形貌圖的要求，而各個結(jié)構(gòu)可以更遠(yuǎn)地間隔。各結(jié)構(gòu)之間的中心至中心間隔可根據(jù)各結(jié)構(gòu)的尺寸變化。例如，兩個相鄰結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸與這兩個結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔的比值可以介于約1:1 (例如,接觸)和約1:4之間、介于約1:1.5和約1:3. 5之間、或介于約1:2和約1:3之間。例如，中心至中心間隔可以大約是兩個相鄰結(jié)構(gòu)的平均橫截面尺寸的兩倍。在一個實施例中，其中每個具有約200納米橫截面尺寸的兩個相鄰結(jié)構(gòu)可以具有約400納米的中心至中心間隔。因此，在該情形中平均直徑與中心至中心間隔的比值為1:2。結(jié)構(gòu)間隔可以相同，即等距，或可以針對圖案中的各結(jié)構(gòu)變化。例如，圖案的最小結(jié)構(gòu)可以間隔第一距離，以及這些最小結(jié)構(gòu)和圖案的較大結(jié)構(gòu)之間或圖案的兩個較大結(jié)構(gòu)之間的間隔可以與第一距離相同或不同。例如，在圖4的圖案中，最小結(jié)構(gòu)104具有約200納米的中心至中心間隔。較大柱體102和每個周圍柱體104之間的距離小于約100納米。最大柱體100和每個周圍柱體104之間的距離也小于最小柱體104之間約100納米的中心至中心間隔。當(dāng)然，這不是必須的，并且所有結(jié)構(gòu)相互之間的距離可以相等或任意變化。在一個實施例中，不同結(jié)構(gòu)可以彼此接觸，例如在彼此頂上，這將在下文討論，或彼此相鄰并彼此接觸。形貌圖的結(jié)構(gòu)可以形成為相同高度，通常介于約10納米和約I微米之間，然而這不是必須的，以及圖案的各個結(jié)構(gòu)尺寸可以在一維、二維或三維上變化。在一個實施例中， 形貌圖的一些或所有結(jié)構(gòu)能夠具有小于約20微米的高度、小于10微米的高度、或小于約I微米的高度，例如小于約750納米、小于約680納米、或小于約500納米。例如這些結(jié)構(gòu)能夠具有約50納米和約20微米之間、或約100納米和約700納米之間的高度。例如,各個納米結(jié)構(gòu)或微米結(jié)構(gòu)能夠具有約20nm和約500nm之間、約30nm和約300nm之間、或約IOOnm和約200nm之間的高度，然而應(yīng)該理解的是這些結(jié)構(gòu)在橫截面尺度上可以是納米尺度的并可以在微米尺度級上度量的高度，例如大于約500nm。微米尺度結(jié)構(gòu)能夠具有與相同圖案中納米尺寸結(jié)構(gòu)相同或不同的高度。例如，微米尺度結(jié)構(gòu)能夠在另一實施例中具有約500納米和約20微米之間、或I微米和約10微米之間的高度。微米尺度結(jié)構(gòu)還可以具有大于約500nm的微米尺度橫截面尺寸，并可以具有小于約500納米的納米尺度級高度。這些結(jié)構(gòu)的縱橫比(某結(jié)構(gòu)的高度與該結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸的比值)能夠是介于約O. 15和約30之間、介于約O. 2和約5之間、介于約O. 5和約3. 5之間、或介于約I和約2. 5之間。例如，這些納米結(jié)構(gòu)可以具有落入這些范圍內(nèi)的縱橫比。裝置表面可以包括單一實例的圖案，如圖4所示，或可以包括相同或不同圖案的多次迭代。例如，圖5示意了表面上包括圖4的圖案多次迭代的表面圖案。在表面上形成納米形貌可以增加表面積而不會相應(yīng)的增加體積。表面積與體積比值的增加被認(rèn)為能夠促進(jìn)表面與周圍生物材料的交互作用。例如，表面積與體積比值的增加被認(rèn)為能夠促進(jìn)納米形貌和周圍蛋白之間的機(jī)械作用，所述蛋白例如為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白和/或質(zhì)膜蛋白。通常，表面積與體積比可以大于約IOOOOcm'大于約150000CHT1、或大于約750000(^'可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法來執(zhí)行表面積與體積比的確定。例如，可以通過以氮氣作為吸附氣體的物理氣體吸附法(B. E.T方法)來獲得表面的比表面積，這通常是本領(lǐng)域公知的，并由Brunauer、Emmet以及Teller (J. Amer. Chem.Soc, vol. 60, Feb. , 1938, pp. 309-319)所描述，其通過引用合并于此。在一個實施例中BET表面積可以小于約5m2/g,例如介于約0. lm2/g和約4. 5m2/g之間、或介于約0. 5m2/g和約
3.5m2/g之間。針對表面積和體積的值還可以通過用于形成表面的鑄模的幾何形狀根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)幾何計算來估計。例如，該體積可以根據(jù)針對每個圖案元素的所計算體積與給定面積上(例如，單個微針面積上)的圖案元素的總數(shù)來估算。對于表面上限定復(fù)合圖案納米形貌的裝置，納米形貌可以通過確定圖案分形維數(shù)來表征。分形維數(shù)是給出隨著遞歸迭代繼續(xù)至越來越小的尺度分形如何完全填滿空間的程度的統(tǒng)計量。二維結(jié)構(gòu)的分形維數(shù)可以表示為
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療裝置，其包括從支承件向外延伸的微針陣列，其中所述微針中的至少一個包含形成于其表面上的多個納米結(jié)構(gòu)，所述納米結(jié)構(gòu)以預(yù)定圖案布置。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)為柱的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米結(jié)構(gòu)的至少一部分具有小于約500納米以及大于約5納米的橫截面尺寸，或具有小于約300納米以及大于約100納米的橫截面尺寸,或具有大約相同的橫截面尺寸。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中所述圖案還包括微米結(jié)構(gòu)，其中所述納米結(jié)構(gòu)具有比所述微米結(jié)構(gòu)小的橫截面尺寸，例如所述微米結(jié)構(gòu)具有大于約500納米的橫截面尺寸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)療裝置，還包括第二納米結(jié)構(gòu)，其具有小于所述微米結(jié)構(gòu)橫截面尺寸且大于所述第一納米結(jié)構(gòu)橫截面尺寸的橫截面尺寸。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有從約50納米至約I微米的中心至中心的間隔。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中兩個相鄰納米結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸與這兩個結(jié)構(gòu)的中心至中心間隔的比值介于約1:1至約1:4之間。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有相等間距。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有從約10納米至約20微米的高度，或從約100納米至約700納米的高度。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中至少部分所述納米結(jié)構(gòu)具有從約O. 15至約30的縱橫比，或從約O. 2至約5的縱橫比。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中所述圖案具有大于約I的分形維數(shù)，例如從約I. 5至約2. 5。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中包括多個納米結(jié)構(gòu)的所述微針表面具有下述特征中的一個或多個約10納米和約200納米之間的平均表面粗糙度、約4MPa和約320MPa之間的有效壓縮模量、約O. 2MPa和約50MPa之間的有效剪切模量、以及約80°和約150°之間的水接觸角度。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，還包括貯液器，其用于保持藥物化合物，例如具有大于約IOOkDa分子量的藥物化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)療裝置，其中所述藥物化合物是蛋白治療劑，例如TNF-α阻斷劑。
15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的醫(yī)療裝置，其中至少一個微針包括用于輸送所述藥物化合物的通道。
16.一種用于輸送藥物化合物至皮下位置的方法，該方法包括 通過與藥物化合物流體連通的微針穿刺角質(zhì)層，所述微針含有大量形成在其表面上并以圖案布置的納米結(jié)構(gòu)；以及 使所述藥物化合物輸送通過微針并越過所述角質(zhì)層。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，還包括將細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、諸如斑粘連蛋白、內(nèi)吞調(diào)節(jié)受體、或跨膜蛋白的質(zhì)膜蛋白；或它們的組合接觸所述納米結(jié)構(gòu)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞膜傳導(dǎo)性或諸如緊密連接的細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)中的一個或多個。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一個所述的方法，其中所述藥物化合物輸送至細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞的核膜。
20.一種用于形成醫(yī)療裝置的方法，其包括在微針的表面上加工納米結(jié)構(gòu)圖案。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中加工所述納米結(jié)構(gòu)圖案所根據(jù)的技術(shù)選自由光亥IJ、電子束光刻、X射線光刻、自組裝技術(shù)、活性離子蝕刻、濕法蝕刻、薄膜沉積、濺射法、化學(xué)汽相淀積、外延生長、電鍍、納米壓印光刻或它們的組合組成的群組。
全文摘要
本發(fā)明公開的是一種基于納米形貌的方法和裝置，其用于與皮膚結(jié)締組織的成分交互作用。裝置包括在表面上加工以形成納米形貌的結(jié)構(gòu)?？梢约庸るS機(jī)或非隨機(jī)圖案結(jié)構(gòu)，諸如包括不同尺寸和/或形狀結(jié)構(gòu)的復(fù)合圖案。微針可以有益地用于藥劑輸送至細(xì)胞或組織?？梢岳醚b置通過所加工納米形貌與細(xì)胞的質(zhì)膜和/或與細(xì)胞外基質(zhì)成分的交互作用直接或間接地改變細(xì)胞行為。
文檔編號A61M5/158GK102958556SQ201180032115
公開日2013年3月6日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者R·F·羅斯 申請人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司