專利名稱：：用于三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開通常涉及房性心律失常的治療，例如心房纖維性顫動(“AF”)和心房撲動(“AF1”)。具體來說，本公開涉及利用可植入裝置發(fā)出低能電刺激的裝置和方法，所述可植入裝置傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療從而破壞并終止維持AF和AFl的折返機制。
背景技術(shù)：
：心房快速心律失常是最常見的房性心律失常，目前估計有大約230萬美國人患有此病。心房快速心律失常有兩種主要形式AF和AF1，分別地，其慢性病形式的發(fā)生比率大約為10:1。當前項目研究顯示，到2050年，將有1，200萬到1，500萬美國人罹患AF。血栓栓塞性中風(fēng)、充血性心力衰竭(“CHF”)、認知功能障礙以及可能增高的死亡率等已有詳細描述的臨床結(jié)果增加了此問題的嚴重性?！ず芏嗖煌蛩乜赡艽偈笰F和AFl的發(fā)生并持續(xù)。某些心臟疾病容易誘使患者患上AF，包括冠狀動脈病、心包炎、二尖瓣病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、甲狀腺毒性心臟病和高血壓。這些疾病中的很多都被認為是通過增加心房壓力和/或引起心房擴張而促使AF發(fā)生。AF同樣也會發(fā)生在沒有任何明顯心臟病或全身疾病的個體，這種情況被認為是“孤立性AF”，其主要涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)。AF和AFl是通過折返機制來維持的。具體地，心房組織持續(xù)的自我激發(fā)，產(chǎn)生了折返，即循環(huán)或者類旋風(fēng)型的興奮。AFl通常被定義為宏觀折返回路，其能夠圍繞功能塊或解剖線旋轉(zhuǎn)。主要的解剖結(jié)構(gòu)通常用于定義一個或多個同步折返回路，包括右心房內(nèi)上下腔靜脈之間的區(qū)域和左心房內(nèi)肺靜脈區(qū)域。如果折返周期時間(CL)持續(xù)相對較長，一對一的傳導(dǎo)能夠保持遍及整個心房并且能夠觀察到AFl。然而，如果折返回路周期時間足夠短，由折返回路產(chǎn)生的激發(fā)波會在心房組織周圍結(jié)束，并繼發(fā)AF。AFl或AF期間的電描圖形態(tài)取決于引起心律失常的折返回路的解剖學(xué)位置和頻率。AF和AFl之間存在明顯的交互作用。AFl被定義為存在獨立、持續(xù)并穩(wěn)定的折返回路。另一方面，AF是由于隨機的激活，其中主循環(huán)型(母轉(zhuǎn)子)的多個折返微波按局部興奮性、耐熱性和解剖結(jié)構(gòu)確定的方向連續(xù)循環(huán)。AF能夠轉(zhuǎn)換為AF1，反之亦然，這種轉(zhuǎn)換是自發(fā)的或者是干預(yù)的結(jié)果，所述干預(yù)可以是施用藥物、直流心臟復(fù)律或者心房起搏。AF是世界上最常見的臨床心律失常，并且是老年人發(fā)病率和死亡率增長的潛在原因。盡管存在一些藥物治療的選擇，但是對于一些患者，尤其是那些突發(fā)的AF患者，藥物治療是無效的。另外，抗心律失常藥物有嚴重的促心律失常的副作用。因此，需要AF的非藥物治療。AF藥物治療的一種替代方法是心臟消融術(shù)。盡管消融技術(shù)有很大進展，但這些方法并非沒有風(fēng)險。所述風(fēng)險包括心臟穿孔、食管損傷、栓塞、膈神經(jīng)損傷以及肺靜脈狹窄。目前市場上還有治療心房快速心律失常的可植入裝置。這些裝置中的一些應(yīng)用于近場超速起搏，也稱為抗心動過速起搏(“ATP”)；常規(guī)的高能遠場除心臟纖維性顫動電擊；或兩者的結(jié)合。如上所述，例如在授予Combs等的美國專利號5，562，708中，ATP的工作原理是在單個起搏點，以根據(jù)經(jīng)驗選定的頻率，傳遞一個刺激心臟起搏的爆發(fā)，從而刺激折返回路的可激性空隙，中斷并終止該回路。例如在授予Adams等的美國專利號5，265,600,授予Ayers的美國專利號5，676，687，授予Park等的美國專利號6，510，342，授予Ujhelyi等的美國專利號6，813，516和授予Kroll的美國專利號7，079，891和7，113，822的專利中，公開了已經(jīng)計劃將遠場電極和通稱遠場超速起搏輸送的ATP的可替代的種類用于可植入裝置。授予Ayers的美國專利號5，676，687和授予Mehra等的美國專利號6，185，459的專利中都公開了超速起搏裝置，其用近場電極代替遠場電極輸送。在這些專利中公開的超速起搏裝置用于配合常規(guī)種類的除心臟纖維性顫動治療，其中超速起搏用來預(yù)防AF的復(fù)發(fā)。盡管ATP能夠?qū)^慢的AFl起作用，但是ATP的效力在周期時間低于約200微秒(“ms”)時會降低，并對于較快的AFl和AF失效。當起搏器電極線設(shè)置遠離折返回路一段距離，并且引起起搏的波陣面在到達回路前消失時，ATP就會失效。對于較快的心律失常，發(fā)生概率極高。此外，例如在授予Warren的美國專利號6，091，991,授予Rodenhiser等的美國專利號6，847，842,授予Wagner等的美國專利號7，110,811,授予Chen等的美國專利號7，120,490的專利中公開了遠場ATP的持續(xù)應(yīng)用已知可能誘導(dǎo)心室纖維性顫動,雖然ATP的定時輸送能夠減少誘導(dǎo)心室纖維性顫動的可能性和潛在的AF復(fù)發(fā)。另一種治療房性心律失常的方法是，在傳遞除顫電擊過程中，用標準的外部除顫器作用于用過鎮(zhèn)定劑的患者。還有其他外部除顫系統(tǒng)，如授予Ramsey的美國專利號5，928，270的專利中所公布的，特別為房性心律失常而設(shè)計。然而，為了給有效終止心律失常的外部電擊提供置于體外的電極，該系統(tǒng)必須提供比可植入裝置所需要的能量更高的電擊。此外，外部應(yīng)用電擊必須調(diào)用更多的骨骼肌肉組，可能給患者帶來更多的疼痛和不適。另一種治療周期性持續(xù)AF的患者的方法是可植入心房除顫器(“IAD”)，例如在授予Charms的美國專利號3，738，370，以及授予Mirowski的美國專利號3，942，536的專利中所公布的。盡管最初的臨床實驗顯示IAD對AF有很高的特異性和靈敏度，并且能夠傳遞安全有效的電擊，但是成功的心律轉(zhuǎn)復(fù)所需要的能級可能超出疼痛閾值。超過O.1焦耳的心內(nèi)心律轉(zhuǎn)復(fù)電擊能級會讓患者感到不適(Ladwig,K.H.,Marten-Mittag,B.,Lehmann,G.，Gundel,H.Simon，H.Alt,E.，AbsenceofanImpactofEmotionalDistressonthePerceptionofIntracardiacShockDischarges，InternationalJournalofBehavioralMedicine,2003,10(I):56-65),并且患者不能區(qū)分比此更高的能級并且發(fā)覺這些能級都會產(chǎn)生相同的疼痛。疼痛閾值取決于許多因素，包括自主性緊張、藥物的使用、電極的設(shè)置和電擊波形。此外，疼痛閾值也會因人而異。各種方法都在找尋降低有效心房顫動所需的能級。許多系統(tǒng)，例如，授予Kreyenhagen等的美國專利號5，282，836，授予KenKnight的美國專利號5，797，967，授予Pendekanti等的美國專利號6，081，746,6,085，116和6，292，691以及授予Hsu等的美國專利號6，556，862和6，587，720的專利，公布了為降低心房除顫電擊所必需的能級而應(yīng)用心房起搏脈沖。相對地，起搏脈沖傳遞的能量是與除顫電擊相比是有名無實的。授予Mongeon等的美國專利號5，620，468的專利公開了利用低能脈沖循環(huán)沖擊心房以終止房性心律失常的方法。授予Warman等的美國專利號5，840，079的專利公開了在傳遞心房除顫脈沖前應(yīng)用低速人工率心室起搏。授予Hsu等的美國專利號第6，246，906號和第6，526，317的專利中號公開了在傳遞心房除顫脈沖前傳遞心房和心室起搏脈沖。授予Ayers等的美國專利號5，813，999的專利中公開了雙相電擊在心房除顫中的應(yīng)用。授予Kroll的美國專利號第6，233，483號和第6，763，266的專利中公開了使用多步除顫波形，而授予Cooper等的美國專利號6，327，500的專利中公開了傳遞兩個能量降低的連續(xù)的除顫脈沖取替一個大能量的除顫脈沖。其它系統(tǒng)尋找過降低患者對心房除顫電擊的痛感知覺的方法。例如，授予Admas的美國專利號5，792，187的專利應(yīng)用電擊區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的電磁刺激來阻礙電擊引起的疼痛信號的傳輸。授予Swerdlow等的美國專利號6，711，442和授予Kroll等的專利號7，155，286和7，480，351的專利中公開了一種先于高電壓脈沖應(yīng)用前的“預(yù)脈沖”應(yīng)用，以減少由電擊脈沖引起的疼痛感覺和驚恐反應(yīng)。授予Kroll等的美國專利號5，925，066的專利公開了一種藥物傳遞系統(tǒng)與抗心動快速起搏相結(jié)合用以抑制心房顫動檢測引起的疼痛。授予Benser的美國專利號7，142，927的專利測量無意識患者對不同電擊水平的身體移位并且對心律失常治療裝置進行編程以提供電擊，使該電擊不會引起過度不適。盡管有這些努力，本領(lǐng)域仍然需要改進的房性心律失常的治療方法和裝置，使其能夠成功地進行不超出任何患者的疼痛閾值并且無需依賴藥物治療和消融治療的電療。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的方法和裝置的實施方式提供了三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療以在患者可忍受的疼痛閾值內(nèi)治療房性心律失常。根據(jù)各實施例的房性心律失常治療包括適合產(chǎn)生和選擇性地傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的植入式治療發(fā)生器和至少兩個可操作地連接到植入式治療發(fā)生器的引線，每個引線具有至少一個適于設(shè)置于緊鄰患者心臟心房的電極。用一組治療參數(shù)編程所述房性心律失常治療裝置，一旦通過房性心律失常治療裝置檢測到房性心律失常，則通過電極的遠場配置和近場配置為患者提供三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)。所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療包括用于拔除(unpinning)—個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的第一階段，用于防止一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的再次銷住(repinning)的第二階段，以及用于消除(extinguishing)—個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的第三階段。在各實施例中，所述第一階段具有至少兩個并小于十個的大于10伏特并小于100伏特的雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，伴有小于10毫秒的脈沖時間以及在20到50毫秒之間的脈沖耦合間隔，并且第一階段具有小于兩個房性心律失常的周期時間的總持續(xù)時間并由R-波觸發(fā)，以及在心室不應(yīng)期內(nèi)以每個雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖小于O.1焦耳的能量傳遞。第二階段具有至少五個并小于十個的小于心室遠場激發(fā)閾值(大約10伏特)的遠場脈沖，伴有大于5并小于20毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的7(Γ90%之間的脈沖耦合間隔。第三階段具有至少五個并小于十個的小于10伏特的近場脈沖，伴有大于O.2并小于5毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70、0%之間的脈沖耦合間隔。三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療是響應(yīng)房性心律失常的檢測而進行的，伴有每個階段具有在100到400毫秒之間的中間階段延遲，并且直到進行第三階段以后才確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換。在各實施例中，房性心律失常治療裝置包括至少一個適于植入到緊鄰患者的心臟的心房以提供遠場脈沖的電極和至少一個適于植入到緊鄰患者的心臟的心房以傳遞近場脈沖并感應(yīng)心臟信號的電極。植入式治療發(fā)生器可操作地連接到所述電極并包括可操作地連接并給植入式治療發(fā)生器的感應(yīng)電路、檢測電路、控制電路和治療電路提供電能的電池系統(tǒng)。感應(yīng)電路感應(yīng)代表心房活動和心室活動的心臟信號。檢測電路評估代表心房活動的心臟信號以測定心房周期時間并檢測至少部分基于心房周期時間的房性心律失常?？刂齐娐?，根據(jù)房性心律失常，以每階段具有100到400毫秒之間的級間延遲，來控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的產(chǎn)生并選擇性傳遞到電極，并且沒有在三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療期間確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換。治療電路可操作地連接到所述電極和控制電路，并包括至少一個選擇性地連接到至少一個遠場電極的第一階段電荷儲存電路，其選擇性地儲存用于三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的能量，至少一個選擇性地連接到所述至少一個遠場電極的第二階段電荷儲存電路，其選擇性地儲存三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第二階段，以及至少一個選擇性地連接到所述近場電極的第三階段電荷儲存電路，其選擇性地儲存三階段心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第二階段。本發(fā)明的方法和裝置采用虛擬電極極化(“VEP”)，其能夠使用植入式系統(tǒng)來成功治療AF和AF1，而不超過任何患者的疼痛閾值。這是通過馬上對心房組織的多個區(qū)域的遠場激發(fā)達成的，而不是僅僅在起搏電極附近的一個小區(qū)域進行，其對AFl和AF都更加有效。該方法不同于常規(guī)的除顫療法，常規(guī)的除顫療法典型地只使用一個高能(約I到7焦耳)單相或雙相電擊或者來自遠場電刺激的兩個不同矢量的兩個接續(xù)的單相電擊。為了估算患者的疼痛閾值差異，在校準和操作該可植入裝置時，提供患者的實時反饋以估算疼痛閾值。根據(jù)本發(fā)明的實施例的方法和裝置能夠利用低電壓階段拔除遠場治療與形成三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的近場治療一起來擾亂或者終止母轉(zhuǎn)子核心，該母轉(zhuǎn)子固著于心肌異質(zhì)性區(qū)域，例如腔靜脈間區(qū)域或纖維化區(qū)域。相比較常規(guī)的高能除顫，能夠通過該拔除、抗再次銷住然后消除的技術(shù)顯著降低用于轉(zhuǎn)換房性心律失常的能量，從而能夠成功進行心律轉(zhuǎn)復(fù)而不超過患者的疼痛閾值。在適當?shù)臅r域和頻域范圍內(nèi)，通過選擇性地激發(fā)折返核心附近的可激間隙，應(yīng)用遠場低能電場激發(fā)能夠中斷并終止折返回路。通過刺激該回路核心附近的可激間隙，能夠中斷并終止折返。該折返回路固著于功能上或解剖學(xué)上的異質(zhì)區(qū)域，構(gòu)成了折返的核心。相比較周圍更加均勻的組織，在該異質(zhì)區(qū)域(包括折返的核心區(qū)域)附近的區(qū)域?qū)⒔?jīng)歷更大的極化以響應(yīng)應(yīng)用的電場。因此，折返核心附近區(qū)域能夠優(yōu)先地由一個非常小的電場激發(fā)來擾亂或終止已固定的折返回路。一旦擾亂成功，隨后的電擊可以更容易地終止該心律失常并恢復(fù)正常竇性心律。虛擬電極激發(fā)可用于局部抗異質(zhì)性區(qū)域，對折返核心附近折返路徑或可激間隙的關(guān)鍵部位去極化。根據(jù)本發(fā)明，考慮了多種用于三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的脈沖方案以終止房性心律失常。一方面，直接終止折返或者通過在第一和第二階段傳遞的遠場脈沖擾亂折返然后通過三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第三階段傳遞的近場脈沖另外刺激終止折返。該低能刺激能夠低于疼痛閾值，因此，不會引起患者焦慮以及不適的副作用。另一方面，階段拔除遠場治療能夠響應(yīng)所檢測到的房性心律失常來實施，伴有進行后期的起搏，作為階段拔除遠場治療的后續(xù)治療。為了進一步優(yōu)化該低能終止方法，可應(yīng)用多個電場配置來優(yōu)化激發(fā)折返核心附近的可激間隙并中斷該折返回路。這些場配置能夠通過在冠狀竇(包括遠端和近端電極)、右心耳和上腔靜脈中放置一些除顫引線/電極獲得。在另一實施例中，可以將電極置于心房間隔中。電場不僅能夠在任何兩個或者更多的電極之間傳遞，同樣可以在這些電極之一和裝置本身(熱罐配置)之間傳遞。另一方面，可以使用能夠選擇性地給激發(fā)一個或多個電極的分段電極。然后在一組電擊應(yīng)用或在試驗到試驗的基礎(chǔ)上，利用電場矢量調(diào)制來達到整個心房的最大覆蓋范圍。也可以在對每個患者的試錯試驗的基礎(chǔ)上，檢測最佳的使用電場和正確的場序列。在本發(fā)明的另一方面，在治療中實施疼痛閾值方案。將該裝置和多個引線植入到鎮(zhèn)靜或已麻醉的患者中。當患者完全從鎮(zhèn)靜效果或者麻醉作用中清醒過來時，該裝置遵照指令，通過在兩根引線之間以及“罐”與引線之間激活刺激，分別對植入的引線進行詢問。要求患者指出對每次刺激的不適程度。刺激的能量最初被設(shè)在低值，然后會按斜坡增長模式增加，并要求患者指出何時達到他們的疼痛閾值。先前儲存在該裝置中的默認最大刺激能級被該方案確定的自定義值取代，并且對該裝置進行編程從而將治療限制在低于該自定義值的能級。本發(fā)明的另一方面，各種來源的治療前的外部信息，如患者心電圖或者磁共振成像，有關(guān)折返回路的可能位置可用于幫助治療的某些方面。相比于其他的治療，如消融或藥物治療，這些外部信息能夠用來確定患者對該治療程序的適合度，并且確定引線的選擇和放置，或者確定初始引線激勵模式。本發(fā)明的另一方面，能夠記錄、儲存心律失常的電描圖形態(tài)并與先前儲存的形態(tài)相對比。折返回路的解剖學(xué)位置可能通過特定的解剖和心房的生理重構(gòu)模型來確定，對每個患者來說都是獨一無二的。本發(fā)明實施例利用對多個趨向出現(xiàn)頻度偏高的房性心律失常形態(tài)的觀察。每個電描圖形態(tài)可分別進行電場配置和治療脈沖序列的優(yōu)化，并儲存于儲存器中用于未來的終止心律失常。當檢測到心律失常時，將確定該心律失常電描圖形態(tài)是否為已知的。如果是，則將儲存于儲存器內(nèi)的優(yōu)化治療方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)換該心律失常。本發(fā)明的一個方面，用于擾亂并終止心房快速心律失常的方法包括通過感應(yīng)心房電活動來檢測心房快速心律失常的啟始，估算心律失常的最小或主要的周期時間(CL)，感應(yīng)心室電活動來檢測心室R波，在一個或幾個與檢測到的R波同步的AF/AF1周期中，傳遞遠場心房電擊/刺激作為二到十個脈沖的脈沖序列，可選擇地以感應(yīng)到的心房纖維性顫動周期時間(“AFCL”)最小值的約20%到約90%為周期時間傳遞心房起搏，并且(a)用R波檢測來確定心室易受傷時間以防止或抑制心房電擊產(chǎn)生的心室顫動感應(yīng)，(b)通過應(yīng)用以不同植入心房除顫引線的心房電擊及隨后感應(yīng)心房活動來確定心房激發(fā)閾值，(C)在植入和校準過程中，以及執(zhí)行裝置學(xué)習(xí)算法期間，通過利用患者提供信息的反饋電路來確定疼痛閾值，(d)通過應(yīng)用以不同植入心房除顫引線的心房電擊及隨后感應(yīng)心室活動來確定心室遠場激發(fā)閾值，(e)通過連續(xù)傳遞數(shù)個能量高于心房激勵閾值的脈沖向心房傳遞遠場刺激。本發(fā)明的另一方面，用于需要心房除顫的治療心房的植入式心臟治療裝置包括一個或多個傳感器，其包括一個或多個放置在不同位置的用于產(chǎn)生電描圖信號的植入電極，一個或多個放置在不同位置用于不同心房位置的近場起搏的起搏植入電極，一個或多個放置在不同位置用于電流遠場傳遞的植入式除顫電極，以及能夠提供一系列脈沖的植入或外部裝置。在一個典型的實施例中，植入式裝置僅在左鎖骨下方被植入。這個位置使該裝置與心臟的縱向解剖軸(穿過心臟中心，頂點與室間隔相交的軸)近似成直線。當電極以這種方式植入時，該裝置和電極的布置類似于傘頂部結(jié)構(gòu)該裝置構(gòu)成傘的金屬環(huán)而電極則為傘的尖端。該裝置的這些電極相繼地被激發(fā)以完成刺激電場，類似于“刺激”傘布的三角撐，以順時針或逆時針方向或以自定義的順序。一方面，右心室引線被作為植入部分放置。另一方面，沒有放置任何心室引線，在植入引線時，則不再需要穿過心臟瓣膜的引線。引線可以主動或被動的固定。另一方面，該裝置可以是完全自動的；當檢測到房性心律失常時，自動實施電擊方案。另一方面，該裝置也可以手動實施電擊；該裝置提醒患者讓醫(yī)生授權(quán)該裝置實施電擊方案，或者該裝置可提醒患者自己控制該裝置實施電擊方案以終止檢測到的心律失常。另一方面，該裝置也可以是半自動的；可以使用“床邊”監(jiān)視站以允許遠程遙控裝置授權(quán)，用于檢測到心房心律不齊時啟動電擊方案。通過下面結(jié)合附圖對本發(fā)明不同實例做出的詳細說明，將會更全面地理解本發(fā)明，其中圖1A示出了人類心臟的后視示意圖以及植入式除顫引線及感應(yīng)電極的解剖學(xué)位置；圖1B示出了人類心臟的后視示意圖以及植入式除顫引線及感應(yīng)電極的解剖學(xué)位置，在右心室設(shè)有可選擇的引線；圖2示出了本發(fā)明的具體實施例的治療方法的流程圖；圖3A是以光電二極管陣列光學(xué)映像視角對Langendorff離體兔心臟灌注模型做ACh誘導(dǎo)AFl和AF時制備后心房熒光光學(xué)映像的照片；圖3B描繪了圖3A的AFL和AF過程中的激活圖和光學(xué)動作電位(OAP)；圖4A是以光電二極管陣列光學(xué)映像視野對犬類離體心房做ACh誘導(dǎo)AFl和AF時制備右心房心內(nèi)膜的熒光光學(xué)映像的照片；圖4B示出了圖4A的AFL和AF過程中的激活圖和OAP；圖5A示出了人類心臟的簡化后視示意圖，顯示了植入式除顫引線和電極的解剖學(xué)位置，以及第一電擊/脈沖序列的方向；圖5B示出了人類心臟的簡化后視示意圖，顯示了植入式除顫引線和電極的解剖學(xué)位置，以及第二電擊/脈沖序列的方向；圖5C示出了人類心臟的簡化后視示意圖，顯示了植入式除顫引線和電極的解剖學(xué)位置，以及第三電擊/脈沖序列的方向；圖6示出了本發(fā)明的具體實施例的治療方法的流程圖；圖7示出了顯示心律失常的潛在位置的人類心臟的簡化示意圖；圖8提供了六個離體犬類右心房的電擊振幅體外實驗的內(nèi)容總結(jié)；圖9提供了通過如圖5A、5B和5C中所示位置的電極用于治療圖7中的區(qū)域的可能的電場序列列表；圖10示出了應(yīng)用三階段心臟復(fù)律治療形式的刺激的圖2步驟的實施例；圖11示出了圖10的三階段心臟復(fù)律治療的刺激波形的實施例；圖12示出了圖11的波形的第一、拔除階段的實施例；圖13示出了圖11的波形的第二、防止再次銷住的實施例；圖14示出了圖11的波形的第三、消除階段的實施例；圖15示出了應(yīng)用三階段心臟復(fù)律治療形式的刺激的圖2步驟的另一實施例；圖16示出了圖15的三階段心臟復(fù)律治療的刺激波形的實施例；圖17示出了應(yīng)用三階段心臟復(fù)律治療形式的刺激的圖2步驟的又一實施例；圖18示出了圖17的三階段心臟復(fù)律治療的刺激波形的又一實施例；圖19A和19B分別示出了三階段心臟復(fù)律治療裝置，及其治療電路的實施例的框·圖；圖20A-20H根據(jù)各個實施例更詳細地示出了圖19A和19B的裝置的治療電路的各個部分；圖21示出了以犬為受試者接受圖10的三階段心臟復(fù)律治療的EKG波形；圖22示出了以犬為受試者接受圖16的三階段心臟復(fù)律治療的EKG波形；以及圖23示出了概括一個、二個和三個階段治療的各個應(yīng)用期間的應(yīng)用能量的四個條形圖。本發(fā)明可進行不同的改進及替換形式，其詳細說明則通過附圖以實例形式予以顯示并將在下面做詳細的描述。但可以理解的是，本發(fā)明并非是將發(fā)明局限于所描述的具體實施例。相反，本發(fā)明意在涵蓋落入所附權(quán)利要求中所聲明的發(fā)明思想及范圍中的所有修改、等同、以及替換形式。發(fā)明詳述本發(fā)明的實施例是基于低壓階段拔除遠場治療與近場治療一起形成三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)術(shù)用于治療不穩(wěn)定和隨后終止的解剖學(xué)重入快速心律失常。與常規(guī)的高能除纖維性顫動相比，可以通過拔除、防止再次銷住然后消除技術(shù)顯著減少轉(zhuǎn)變房性心律失常所需能量，從而能夠成功的心臟復(fù)律而不超出患者的痛覺閾。心肌組織解剖結(jié)構(gòu)具有固有的異質(zhì)性。這些甚至適度比例的合胞異質(zhì)性示出了有助于遠場激勵過程的重要機理。Fishier,M.G.，VepaK.，SpatiotemporalEffectsofSyncytialHeterogeneitiesonCardiacFar-fieldExcitationsduringMonophasicandBiphasicShocks，JournalofCardiovascularElectrophysiolgy，1998，9(12)1310-24，在此援引以供參考。出于本發(fā)明目的，術(shù)語“近場”是指近距離貼近刺激電極的效應(yīng)，即限于若干個心臟組織空間常數(shù)(λ)的距離，通常達幾個毫米。近場效應(yīng)主要取決于與電極的距離。另一方面，術(shù)語“遠場”，是指基本上不取決于或較少取決于與電極的距離的效應(yīng)。他們可在大于空間常數(shù)(λ)的距離出現(xiàn)。在某一時域和頻域范圍內(nèi)，應(yīng)用遠場低能量電場刺激能夠通過選擇性地刺激折返核附近的可激間隙來中斷并終止折返回路。高頻遠場電刺激相比于近場ΑΤΡ，除顫成功率顯著提高。折返回路能夠固著于構(gòu)成折返核心的功能學(xué)上或解剖學(xué)上的組織異質(zhì)區(qū)域。電場心肌激發(fā)虛擬電極理論預(yù)測在核心附近區(qū)域?qū)⒈戎車鼮榫鶆虻慕M織，對所應(yīng)用的電場有更大的極化回應(yīng)。本發(fā)明考慮了多種不同的終止房性心律失常的電擊方法。因此，在一方面，在折返核心附近區(qū)域可以優(yōu)先用很小的電場來刺激以擾亂或終止固定的折返回路。一旦被擾亂，后續(xù)電擊可更為容易地驅(qū)使轉(zhuǎn)子遠離心肌組織的邊界并恢復(fù)正常竇節(jié)律。在傳統(tǒng)的高壓除顫治療中，同單相電擊相比，雙相指數(shù)截切波形具有較低的除顫能量。然而，在拔除遠場治療(“PUFFT”)階段的情況下，最近在兔子模型中發(fā)現(xiàn)采用多個單相比多個雙相波形更有效終止心室心律失常。存在這一不同是因為最佳的雙相除顫波形由于薄膜極性反相的不對稱作用而不能產(chǎn)生VEP。對此可參考文獻Efimov,1.R,Cheng,Y.,VanWagoner,D.R.,Mazgalev,T.,Tchou,P.J.,VirtualElectrode-1nducedPhaseSingularity:ABasicMechanismofDefibrillationFailure,CirculationResearch,1998,82(8)918-25oVEP還在下面所有討論Efimov,1.R.，Cheng,Y.N.，Biermann,Μ.,VanWagoner,D.R.,Mazgalev,Τ.N.,Tchou,P.J.,TransmembraneVoltageChangesProducedbyRealandVirtualElectrodesDuringMonophasicDefibrillationShockDeliveredbyanImplantableElectrode,JournalofCardiovascularElectrophysiolgy,1997,8(9):1031-45；Cheng,Y.N.,Mowrey,K.A.,VanWagoner,D.R.,Tchou,P.J.,Efimov,1.R.,VirtualElectrode-1nducedReexcitation:AMechanismofDefibrillation,CirculationResearch,1999,85(11):1056-66;以及Fishier,M.G.,SyncytialHeterogeneityasaMechanismUnderlyingCardiacFar-FieldStimulationDuringDefibrillation-LevelShocks.JournalofCardiovascularElectrophysiolgy,1998，9(4):384-94,它們的全部內(nèi)容通過弓I用納入本文。通過正交旋轉(zhuǎn)電流場可明顯降低心室除顫閾值(“DFT”)。對此可參考文獻Tsukerman,B.M.,Bogdanov,KIu,Kon,Μ.V.,Kriukov,V.A.,Vandiaev,G.K.,DefibrillationoftheHeartbyaRotatingCurrentField,Kardiologiia,1973,13(12):75-80。通過兩個連續(xù)的電擊與一個旋轉(zhuǎn)電場向量結(jié)合，標準引線配置(右心房到冠狀竇遠端)的心房除顫閾值(“ADFT”)在冠狀竇近端和SVC或巴克曼氏束電極之間沿心房薄膜傳遞隨后的第二個電擊時能夠明顯減少。對此可參考文獻Zheng,X.,Benser,Μ.Ε.,Walcott,G.P.,Smith,ff.Μ,Ideker,R.Ε.,ReductionoftheInternalAtrialDefibrillationThresholdwithBalancedOrthogonalSequentialShocks,JournalofCardiovascularElectrophysiolgy,2002；13(9):904-9。ADFT還可以通過平衡連續(xù)電擊進一步降低。虛擬電極激發(fā)能用于局部抗異質(zhì)性，以對折返路徑的關(guān)鍵部分或折返核心附近的可激間隙去極化。因此，折返可被直接終止或者該折返被擾亂后再被其它刺激終止。該技術(shù)可在可植入的或外部的裝置中使用，該裝置在感應(yīng)到心房快速性心律失常時，可在不同時間間隔應(yīng)用低能刺激直到達到正確的定時并終止該心律失常。采用這種“試-錯”方法，是因為房性心律失常并非瞬間致命的。此外，低能刺激可望會低于疼痛閾值，而不引起令患者焦慮及不適的副作用。為進一步優(yōu)化這種低能的終止方法，可采用多個電場配置來優(yōu)化激發(fā)折返核心附近的可激間隙并中斷折返回路。參考圖1A和1B，這些場的配置可以通過將數(shù)個植入式除顫電極11置于冠狀竇(“CS”)的近端12和遠端13、右心耳(“RAA”)14和上腔靜脈(“SVC”)15中來實現(xiàn)。一方面，右心室引線作為植入裝置的一部分設(shè)置(圖1B)。另一方面，沒有設(shè)置心室引線(圖1A)，在植入引線時無需穿過心瓣膜。引線可被主動或被動固定。從圖1中可看出，心臟左側(cè)沒有設(shè)置引線，因此減少了植入所需時間。電場能夠在任意兩個電極之間以及一個電極和該裝置16本身之間(熱罐配置)傳遞。利用電場矢量調(diào)制能夠?qū)崿F(xiàn)對整個心房的最大覆蓋并通過整個心律失常周期維持最佳虛擬電極極化模式從而使可激間隙的最大區(qū)域去極化。所用的最佳電場和正確的場序列同樣可在對每名患者試-錯的基礎(chǔ)上實現(xiàn)，或基于有關(guān)折返回路的可能位址的外部信息來估算，或者基于兩者的結(jié)合。現(xiàn)在參考圖5A、5B和5C，其共同示出了一系列三個接續(xù)的遠場拔除電擊中的矢量順時針旋轉(zhuǎn)。每個電擊包含一系列的電脈沖。在該實施例中，可以根據(jù)心律失常周期時間的時間間隔應(yīng)用多個單相電擊。在一個實施例中，該遠場拔除電擊可以是方波，在10毫秒期間內(nèi)電壓和矢量將變化至確定最小終止電壓。在另一實施例中，該遠場拔除電擊或者脈沖可能是圓行、交錯、上升、下降、雙相、多相或其他變化形式。在圖5A中，在位于右心耳的電極(b)和裝置(a)之間的電極應(yīng)用第一遠場拔除電擊40。在圖5B中，在位于冠狀竇(e)遠端的電極和上腔靜脈(c)的電極之間應(yīng)用第二遠場拔除電擊42。在圖5C中，在裝置(a)和位于冠狀竇(d)近端的電極之間應(yīng)用第三遠場拔除電擊44?？梢允褂靡环N算法來治療AFl和AF。為確定心房是否撲動或者顫動，該裝置會首先估算心律失常的周期時間。例如，如果平均心房心臟周期時間低于250毫秒，但高于150毫秒，則認為心房處于AF1。AF和AFl的區(qū)別特征因人而異，因此這些周期時間參數(shù)可基于患者的需要來編程。美國專利號5，814，081的專利中示出了區(qū)別AF和AFl的實施例，它的內(nèi)容通過引用納入本文。此外，可以用一種算法來描述心房電圖形態(tài)特征并進行分類，以便利用這些信息對階段拔除遠場治療的特定患者和特定形態(tài)優(yōu)化。應(yīng)用該階段拔除遠場治療相對于心臟周期的最佳時機可以由包括RV或者遠場R波檢測的心室感應(yīng)電極來確定。美國專利號5，814，081的專利還對發(fā)現(xiàn)一些遠場電擊不安全時機的例子進行了描述。還可以使用學(xué)習(xí)算法來優(yōu)化后續(xù)的終止治療?；颊咭坏┇@取了終止心房過快心律失常的最佳時機和場的設(shè)置，這些設(shè)置即為終止AF1/AF的下一次發(fā)作的起始點。因為AF1/AF不是立即致命的心律失常，所以可用試-錯方法結(jié)合學(xué)習(xí)算法優(yōu)化治療以對每位患者定制治療。該優(yōu)化包括兩個目的(a)終止心律失常，以及(b)避免疼痛的強度。如上所述，疼痛閾值取決于許多因素，包括自主性緊張、藥物的使用、電極位置和電擊波形°Ladwig,K.H.,Marten-Mittag,B.,Lehmann,G.,Gundel,H.,Simon,H.,Alt,Ε.，AbsenceofanImpactofEmotionalDistressonthePerceptionofIntracardiacShockDischarges，InternationalJournalofBehavioralMedicine，2003，10(I):56-65中報道了0.1焦耳值作為能量值時通常是首先體驗到疼痛和/或不適，它的內(nèi)容通過引用納入本文。然而，這也會因人而異。因此，在對裝置進行植入或者校準時或執(zhí)行優(yōu)化的學(xué)習(xí)算法時，可以給患者提供實時反饋來估算其疼痛閾值?，F(xiàn)在參考圖6，其示出了疼痛閾值方案200。在外科手術(shù)過程202中，將房性心律失常治療裝置植入鎮(zhèn)靜或已麻醉的患者中。該植入裝置包括一個植入式治療發(fā)生器和至少兩根可操作地連接于該植入式治療發(fā)生器上的引線，每根引線具有至少兩個適于放置在患者心臟心房附近的電極。在手術(shù)過程完成后，當患者完全恢復(fù)意識并且完全從鎮(zhèn)靜或者麻醉作用中清醒過來時，配置該房性心律失常裝置，步驟204。在步驟206中，該裝置按指令通過電極的遠場配置對患者應(yīng)用設(shè)有第一組治療參數(shù)的PUFFT治療，以響應(yīng)對患者房性心律失常的檢測。然后由患者提供對于PUFFT治療的痛感指示，步驟208。在步驟210中，將對房性心律失常的PUFFT治療的效果進行評估。在步驟212中，評估PUFFT治療效果和痛感指示。在步驟214中，根據(jù)痛感指示和治療效果的評估指示，調(diào)整該組治療參數(shù)中的至少一項和電極的遠場配置。重復(fù)步驟206到212直到確定一組治療參數(shù)和電極的遠場配置，其在患者可接受的痛感范圍內(nèi)為患者提供有效的房性心律失常治療。然后在步驟216中，可用由步驟206到步驟214確定的該組治療參數(shù)和電極遠場配置對該房性心律失常治療裝置進行編程，用于以該裝置自動治療檢測到的房性心律失常。參考圖2，在植入裝置時，首先要做一些測量P101-P103。根據(jù)每種前述的引線組合測量心房和心室激發(fā)的場激發(fā)閾值P101。分別將這些值作為最小和最大刺激強度并且由該裝置定期對變化進行測試。還可提高刺激強度直到患者感覺到電擊和疼痛?？刹捎没颊叻答仚C制以記錄最大電擊幅度，該最大點擊幅度相當于特定位置的疼痛閾值。這些最小和最大值劃出了該裝置的操作范圍。植入之后，該裝置進入感應(yīng)心房快速心律失常的感應(yīng)模式21。當感應(yīng)到心律失常，所有感應(yīng)電極都可以確定最小AF1/AF周期時間。該最小AF1/AF周期時間隨后可用于計算刺激頻率23b，其范圍可以從最小AF1/AF周期時間的約20%到約99%。然后該裝置確定該心律失常是否為植入之后的第一輪AF1/AF24。若是，可使用默認的刺激參數(shù)結(jié)合先前測量的最小刺激強度的組合進行第一次除顫試驗P103和26。該刺激參數(shù)23的組合可包括刺激數(shù)23a、刺激頻率23b、電場配置數(shù)23c、電場配置序列23d、場強23e、波形形態(tài)23f以及交叉階段延遲。該默認的參數(shù)組合可以基于從動物模型的AF1/AF中得到的試驗證據(jù)、先前利用該技術(shù)的經(jīng)驗、或特定患者植入時的試驗結(jié)果。如果不是植入后的第一輪AF1/AF，則使用先前刺激應(yīng)用儲存的參數(shù)進行第一次除顫試驗25-26。為了避免誘發(fā)心室心律失常，該裝置將等到下一次感應(yīng)到R波再實施心房除顫治療。然后傳遞適當?shù)拇碳?shù)28。除顫試驗之后，可再次使用感應(yīng)確定該試驗是否成功，步驟29。如果試驗不成功，且AF1/AF的持續(xù)時間未超過允許的最長時間，步驟30，則改變刺激參數(shù)23并實行另一次除顫試驗，步驟25-29。由于大量的刺激參數(shù)23，可在該裝置中采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來控制序列并優(yōu)化參數(shù)。除顫試驗繼續(xù)步驟25-29，直到心律失常終止或達到AF1/AF最長持續(xù)時間，步驟30。因為延長的AF1/AF會加速心房病理重構(gòu)(心房纖維性顫動引起的心房顫動)、血液凝結(jié)并增加患者中風(fēng)及引發(fā)其它并發(fā)癥的風(fēng)險，所以如果需要可傳遞能量較高的救治電擊，步驟31，并且在下一輪AF1/AF時繼續(xù)低能量優(yōu)化。如果找到一組成功的參數(shù)組合，該刺激參數(shù)將會被保存，步驟36、25并在下一輪AF1/AF時使用。如果找到對很多輪AF1/AF(S卩，>5次成功終止)都很成功的特定刺激參數(shù)組合，步驟33，該裝置將進入“連續(xù)優(yōu)化算法”，步驟34，來確定是否可以進一步降低能量?？梢栽谳^低能量35、23時改變該刺激參數(shù)以嘗試找到其它成功組合。如果不能確定其它這樣的組合，該裝置將返回使用該成功組合。在一個實施例中，可以記錄、儲存心律失常電描圖的形態(tài)，并與先前儲存的形態(tài)相比較。折返回路的解剖學(xué)位置通過對心房的特定解剖結(jié)構(gòu)和生理重構(gòu)來確定，這對于每個患者都是唯一的。因此，該形態(tài)可以顯示折返回路的特定解剖學(xué)位置。對于每個電描圖形態(tài)可以分別進行治療的脈沖序列優(yōu)化，并保存于儲存器中用于終止將來的心律失常。參考圖7，示出了折返回路可能固定的不同位置302。用虛線將這些位置302劃分為5個區(qū)域，用310、320、330、340和350表示。在一個實施例中，可對每個區(qū)域內(nèi)的折返回路啟動默認的治療順序。例如，如果該心律失常形態(tài)顯示該折返回路位于310區(qū)域，所應(yīng)用的電場序列可以在圖5所示的電極b和電極a(在裝置上)之間開始。然后該序列在電極e和電極c(圖5B)之間的電場繼續(xù)，隨后在電極a和電極d(圖5C)之間。圖9中的表為圖7中的每個區(qū)域310、320、330、340和350提供了一種可能的默認治療順序的實施例。如果在給定區(qū)域內(nèi)的默認治療順序沒能終止心律失常，會接著應(yīng)用另一個治療順序。在某些實施例中，因為該裝置能夠傳遞一系列快速接續(xù)的電場刺激，傳統(tǒng)的植入式脈沖發(fā)生器，如通常應(yīng)用在I⑶的脈沖發(fā)生器通常可能不適用于該裝置。傳統(tǒng)的植入式脈沖發(fā)生器需要充電時間(以秒為單位)對電容器充電，然后使電容器快速放電以實施電擊。在實施下一個電擊前，電容器需要再一次充電。在本裝置中，對每次拔除電擊快速接續(xù)地應(yīng)用數(shù)個(僅相隔10-100毫秒)低能遠場拔除電擊(2到10個)。因此，按照該裝置的實施例的一種植入式脈沖發(fā)生器可包括數(shù)個在除顫試驗前或試驗期間充電的較小的電容器。對每個發(fā)出的刺激，一個單獨的電容器進行適量的能量放電，然后另一個電容器放電直到發(fā)送適當數(shù)量的刺激。然后，在整體除顫試驗之前同時對所有電容器充電，或者可選擇地，成組地或者分別地按順序?qū)﹄娙萜鞒潆?。在一個實施例的實施中，當通過預(yù)先充電的其它電容器在所述試驗中較早地應(yīng)用其它的拔除電擊時，用于除顫試驗中隨后呈現(xiàn)的拔除的電擊的電容器被充電。在相關(guān)的實施例中，用于較早地拔除電擊的電容器在隨后的試驗的一個或多個電擊期間被再次充電，并進一步重新用于隨后的相同試驗的拔除電擊。后面的例子有助于在實施例中供電電源能夠提供足夠的電流驅(qū)動來在足夠時間內(nèi)對電容器充電從而允許他們在同一試驗中再次使用。在相關(guān)的實施例中，所述裝置使用多聯(lián)電容器儲存電治療能量，除此之外，不同于上述實施例，每個電容器具有足夠的蓄能來提供大于連續(xù)的單個電擊的能量。為了通過恰當?shù)囊€配置產(chǎn)生適當?shù)拇碳ぃ诓煌娙萜髦g應(yīng)用快速切換網(wǎng)絡(luò)切換放電能量，并且將應(yīng)用的能量切換至正確的電極。脈沖的預(yù)處理在美國專利號5，366，485和5，314，448的專利中有進一步的論述，它們的內(nèi)容通過引入納入本文。試驗結(jié)果參考圖3A和3B，進行一系列實驗，其中，有控制地并在ACh灌注(2.5-100.mu.M)期間對離體兔心臟Langendorff灌注模型(η=9)的左右心房(RA和LA)的后心外膜和肺靜脈(PV)區(qū)域進行同步光學(xué)映像。在圖3Α中，通過光電二極管陣列光學(xué)映像視域顯示了離體兔心臟Langendorff灌注模型在ACh誘導(dǎo)AFl和AF期間的后心房熒光光學(xué)映像，其中，(I)正常竇節(jié)律心跳的原始位置以藍色/紫色圓圈標出，(2)灰色窄橢圓標出了腔靜脈間傳導(dǎo)阻滯線，作為識別的正常竇節(jié)律期間和起搏期間的抗異質(zhì)性位置，其很可能成為折返回路在心房撲動或心房顫動期間的固定點，⑶帶箭頭的黑色虛線指出了折返回路的位置和方向，以及(4)白色虛線指出了已結(jié)扎的血管。在圖3Β中，顯示了圖3Α中的AF和AFl期間的激活圖和光學(xué)動作電位圖(0ΑΡ)，其中，(I)灰色窄橢圓標出了腔靜脈間傳導(dǎo)阻滯線，抗異質(zhì)性位置，以及(2)白色帶箭頭虛線標出了折返回路的位置和方向，且其中的等時圖是以O(shè).4毫秒步幅繪制的。通過單獨的提前刺激或短陣起搏激起心律失常。低能電擊從位于心臟兩側(cè)的兩個大網(wǎng)電極發(fā)出，其方向平行于心臟的垂直軸。為防止或抑制運動偽影，采用Blebbistatin(BB)。BB是高度特異的肌球蛋白TI亞型抑制劑。在控制條件下，不會引發(fā)AF，而僅在一個心臟中誘發(fā)持續(xù)的AF1。ACh降低了竇節(jié)律，并以來自右心耳、上肺靜脈和下腔靜脈區(qū)域的93±7毫秒耦合間隔激發(fā)心房早搏(“APBs”)。APBs在三個心臟內(nèi)導(dǎo)致自發(fā)的AF。在八個心臟內(nèi)，單獨的提前刺激或短陣起搏分·別在7±2mu.M和20±8mu.M的Ach時誘發(fā)持續(xù)的AFl和AFO10分鐘)。再參考圖3B，AFl和AF分別通過在SVC和IVC(CL=79±10毫秒)之間的圍繞傳導(dǎo)阻滯區(qū)域的單個宏觀折返回路或者多個折返回路(CL=48±6毫秒)維持。在大多數(shù)情況下，AF與RA(75%)和/或LA(25%)的梳狀肌中的母轉(zhuǎn)子微觀折返相關(guān)。圖3B示出了AF期間激活的例子。AF與右心耳內(nèi)穩(wěn)定的母轉(zhuǎn)子(8字形的)相關(guān)。在LA中觀察到另外的轉(zhuǎn)子的幾個完整旋轉(zhuǎn)，但通常，該轉(zhuǎn)子不會持續(xù)旋轉(zhuǎn)。為終止心律失常，從外網(wǎng)電極發(fā)出單相5毫秒電擊。在AFl的不同階段作用單獨的電擊，或者在一個AFl周期時間內(nèi)作用多個電擊(3-5)。并且從右心耳電極或IVC區(qū)域電極作用抗快速心律失常起搏(ATP，8個脈沖，AFl周期時間的50-100%)。一個統(tǒng)計學(xué)上的顯著階段窗口被發(fā)現(xiàn)，在這里單個電擊以O(shè).9±0.4V/cm除顫閾值(DFT)終止了AFl。在30%的情況下，在AFl終止之前有AF的短時運作(<I秒)，這證明在折返完全終止前被擾亂的例子。多個電擊具有強度為O.7±0.lV/cm的較低的終止強度。ATP僅單獨終止了六個心臟中的四個的AF1，在AF后應(yīng)用15%的終止，而應(yīng)用11%導(dǎo)致持續(xù)的AF。與時間無關(guān)的常規(guī)單相電擊僅以4.7±0.9V/cm的最小強度終止了持續(xù)的AF。該較低的ATP功效顯示低能場刺激可能是取代用于治療AFl的ATP的替換方法。實驗方案從兔子模型轉(zhuǎn)移到犬類AF模型。AFl或AF在存在乙酰膽堿(3.8±3.2uM)的條件下，在隔離的、冠狀灌流犬類右心房(η=7)中誘發(fā)。AFl和AF的周期時間分別為130.7±30.7毫秒和55.6±7·9毫秒。參考圖4Α和4Β，利用光學(xué)映像(16X16光電二極管陣列)，確定AFl和AF分別是由竇房結(jié)區(qū)域周圍的單個宏觀折返回路維持還是由多個折返回路來維持。圖4Α示出了在犬類隔離心房內(nèi)ACh誘發(fā)AFl和AF期間用光電二極管陣列光學(xué)映像視域制備的右心房心內(nèi)膜熒光光學(xué)映像標本，其中(I)sin0-竇房結(jié)，為抗異質(zhì)性，經(jīng)常在心房撲動期間成為折返回路的固定位置，由深藍色/紫色橢圓標出，(2)白色帶箭頭虛線標出了心房撲動期間的折返回路，以及(3)黑色帶箭頭虛線標出了心房顫動期間的折返回路(被固定于另一抗異質(zhì)性區(qū)域)。圖4Β示出了AFL和AF期間的激活圖和0ΑΡ，其中(I)白色帶箭頭虛線標出了心房撲動期間的折返回路，以及(2)黑色帶箭頭虛線標出了心房顫動期間的折返回路(被固定于另一抗異質(zhì)性區(qū)域)。由此可知，AF折返核心位于梳狀肌和SVC/IVC區(qū)域內(nèi)的功能及解剖組織異質(zhì)性區(qū)域。利用兔子實驗的設(shè)置，由組織浴槽中的平行電極網(wǎng)施加單個或多個單相10毫秒電擊。當超閾值虛擬陰極被引入局部抗異質(zhì)性，激發(fā)的遠場心臟舒張閾值達到O.14±0.12V/cm(0.005±0.0001J)。對于AFl的單個電擊ADFT與對于AF的單個電擊ADFT相比顯然較低(O.2±0·06對7.44±3·27V/cm，或O.018±0.001對2.6±0·78J；p<O.05)。然而，以脈沖間最佳耦合間隔傳遞2或3個脈沖的應(yīng)用可以顯著降低AF的ADFT:對2個脈沖和3個脈沖分別為3.11±0·74V/cm和3.37±O.73V/cm，或O.44±O.04和O.48±O.03J(P<O.05比I脈沖)。在AF周期時間的20%到190%范圍內(nèi)實行耦合間隔優(yōu)化。最佳耦合間隔對兩個和三個脈沖分別是87.3±18.6%和91.3±17.9%。圖8中的表提供了從6個犬類心房制備標本中采集的結(jié)果的概要。此外，低壓電擊(O.Ι-lV/cm)將AF轉(zhuǎn)換為AF1。因此心房除顫最好通過兩步程序來實現(xiàn)(a)將AF轉(zhuǎn)換為AFL，以及(b)終止AFl。這兩個步驟都由能量范圍為O.02-0.1J的多個脈沖完成。在兩個模型里找到對AF和AFl相似的ADFT值，表明兔子模型與狗類試驗之間的相關(guān)性以及其它應(yīng)用。使用多個場方向時，以及使用適當定時的電擊或多個電擊時，能夠獲得較低的ADFT。上述方法是根據(jù)本發(fā)明的一個方面的方法示例。上述方法可以通過內(nèi)部植入裝置來完成。上述方法可以使用任何數(shù)量和配置的電極裝置，如心內(nèi)膜的、心外膜的、靜脈內(nèi)的可植入裝置或外部裝置或它們的任何組合，實現(xiàn)傳遞根據(jù)本發(fā)明的電心臟刺激。在本發(fā)明·的一些實施例中考慮使用多路徑電極配置，例如，如美國專利號5，306,291和5，766，266的專利中所示的，它們的全部內(nèi)容通過弓I用納入本文。本發(fā)明方法能夠與其它起搏和除顫治療一起使用，或與其它起搏和除顫治療分開使用。例如，本發(fā)明能夠作為ICD的一部分來實施，在本發(fā)明方法不能成功轉(zhuǎn)換心臟心律失常的情況下能夠傳遞高電壓除顫電擊。作為選擇，本發(fā)明可以作為傳統(tǒng)心臟起搏器的一部分來實施，用于提供在患者VT/VF狀況下的緊急反應(yīng)，以增加患者生存機會。本發(fā)明的方法還考慮使用許多電刺激脈沖波形配置和裝置?？梢圆捎靡阎膯蜗?、雙相、三相以及交叉相刺激脈沖。在一個實施例中，本發(fā)明考慮使用一種上升斜坡波形，如在文獻Qu,F.，Li,L.，Nikolski,V.P.，Sharma,V.，Efimov,1.R.，MechanismsofSuperiorityofAscendingRampWaveformsNewInsightsintoMechanismsofShock-1nducedVulnerabilityandDefibrillation，AmericanJournalofPhysiology—HeartandCirculatoryPhysiology，2005，289:H569_H577中所描述的，它的全部內(nèi)容通過引用納入本文。本發(fā)明的方法還考慮使用產(chǎn)生階段拔除遠場電刺激脈沖的許多裝置和配置。雖然可以利用傳統(tǒng)高電壓電容放電電路產(chǎn)生符合本發(fā)明的較低能量的刺激脈沖，但仍然期望能夠利用包含較低電壓的電容裝置的替換裝置，如堆疊式、切換式或次級電容器、可充電電池、充電泵和升壓電路，例如美國專利號5，199，429,5,334，219,5,365，391,5,372，605、5，383，907,5,391，186,5,405，363,5,407，444,5,413，591,5,620，464和5，674，248的專利中所描述的，它們的全部內(nèi)容通過引用納入本文。根據(jù)本發(fā)明具體實施例的階段拔除遠場治療可以通過許多方法實現(xiàn)，包括已知的產(chǎn)生起搏脈沖的方法。同樣地，根據(jù)本發(fā)明的方法可以使用許多已知的心臟心律失常檢測技術(shù)。三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療根據(jù)一個實施例，PUFFT治療作為三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的一部分實施。如圖10所示，在一個實施例中，通過圖2示出的方法實施的治療28包含對響應(yīng)房性心律失常檢測的患者實施的三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療，所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療具有一組治療參數(shù)并具有通過電極的遠場配置實施的第一階段400和第二階段402，以及通過電極的近場配置實施的第三階段404。參考圖11，顯示了三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的所有三個階段的組合說明。第一階段400用于拔除一個或多個與房性心律失常相關(guān)的異常。第二階段402用于防止一個或多個與房性心律失常相關(guān)的異常再次銷住。第三階段404用于消除一個或多個與房性心律失常相關(guān)的異常。在各個實施例中，第一階段400具有至少兩個并小于十個的大于10伏特并小于100伏特的雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，在一些實施例中伴有約3-4毫秒的脈沖時間，或者更普遍地說，在各個其他實施例中伴有小于10毫秒的脈沖時間，并伴有20到50毫秒之間的脈沖耦合間隔。在一些實施例中，第一階段402具有小于兩個房性心律失常的周期時間的總持續(xù)時間并以每個雙相的心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖小于O.1焦耳的能量在心室不應(yīng)期內(nèi)傳遞。在第二階段402之前存在100到400毫秒之間的級間延遲II。在一些實施例中，第二階段402具有至少五個并小于十個的小于心室遠場激發(fā)閾值(10伏特)的遠場脈沖，伴有大于5并小于20毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70、0%之間的脈沖耦合間隔。在第三階段404之前存在100到400毫秒之間的級間延遲12。在一些實施例中，第三階段404具有至少五個并小于十個的小于10伏特的近場脈沖，伴有大于O.2并小于5毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70、0%之間的脈沖耦合間隔。根據(jù)每個階段(400、402和404)檢測的房性心律失常實施三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療，并且直到實施第三階段404之后才確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換。參考圖12，示出了第一階段400的一個實施例。在該實施例中，從獨立的輸出電容器配置傳遞四個雙相的心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖中的每一個，其中，在輸出電容裝置放電期間的某一時刻H-橋輸出切換裝置反轉(zhuǎn)遠場電極的極性。在可替代的實施例中，幾乎沒有輸出電容裝置可用于從相同的輸出電容裝置傳遞較晚的心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，所述相同的輸出電容裝置為用于傳遞較早的心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖并且已經(jīng)在較晚的心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖前完成再次充電。在其它的實施例中，雙相心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖的每個階段可以從獨立的輸出電容裝置傳遞。在其它的實施例中，切換電容網(wǎng)絡(luò)可以用來組合輸出電容裝置來傳遞第一階段400的心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖?？梢岳斫獾氖菫榈谝浑A段400提供的脈沖參數(shù)范圍內(nèi)，對于全部或者一些脈沖，原始輸出電壓、反轉(zhuǎn)電壓、持續(xù)時間和在脈沖之間的耦合間隔可以是相同的或者不同的。同樣可以理解的是圖12所示的第一階段400的脈沖可以全部都通過相同的遠場電極配置傳遞，并且在其它的實施例中脈沖可以作為通過不同的遠場電極配置傳遞旋轉(zhuǎn)的PUFFT脈沖組的部分進行傳遞。參考圖13，示出了第二階段402的一個實施例。在該實施例中，從相同的輸出電容裝置傳遞六個單相遠場低壓脈沖中的每一個，所述相同的輸出電容裝置在連續(xù)的脈沖之間再充電，盡管該脈沖可以從獨立的輸出電容裝置或者從比第二階段402的總脈沖數(shù)少的輸出電容裝置中傳遞。替代地，脈沖可以直接從充電泵、升壓器或者其它的諸如此類的通過電池系統(tǒng)驅(qū)動的電荷儲存裝置傳遞。正如第一階段400，可以理解的是在為第二階段402提供的脈沖參數(shù)范圍內(nèi)，對于全部或者一些脈沖，原始輸出電壓、反轉(zhuǎn)電壓、持續(xù)時間和在第二階段402脈沖之間的耦合間隔可以是相同的或者不同的。同樣可以理解的是圖13所示的第二階段402的脈沖可以全部都通過相同的遠場電極配置傳遞，并且在其它的實施例中脈沖可以作為通過不同的遠場電極配置傳遞旋轉(zhuǎn)的PUFFT脈沖組的部分進行傳遞。所述用于第二階段402遠場電極配置可以與用于第一階段400的遠場電極配置相同或者不同。參考圖14，示出了第三階段404的一個實施例。在該施例中，從相同的輸出電容裝置傳遞八個單相近場低壓脈沖中的每一個，所述相同的輸出電容裝置在連續(xù)的脈沖之間再充電，盡管該脈沖可以每個從獨立的輸出電容裝置或者從比第三階段404的總脈沖數(shù)少的輸出電容裝置中傳遞。替代地，脈沖可以直接從充電泵、升壓器或者其它的諸如此類的通過電池系統(tǒng)驅(qū)動的電荷儲存裝置傳遞。在一個實施例中，相同的輸出電容裝置用于傳遞第二階段脈沖和第三階段脈沖。正如第一階段400和第二階段402，可以理解的是為第三階段404提供的脈沖參數(shù)范圍內(nèi)，對于全部或者一些脈沖，原始輸出電壓、反轉(zhuǎn)電壓、持續(xù)時間和在第三階段404脈沖之間的耦合間隔可以是相同的或者不同的。同樣可以理解的是圖14所示的第三階段404的脈沖可以全部都通過相同的近場電極配置傳遞，并且在其它的實施例中脈沖可以作為通過不同的近場電極配置傳遞旋轉(zhuǎn)的PUFFT脈沖組的部分進行傳遞。在一些實施例中，近場電極配置可以是單極的電極裝置，以及在其它的實施例中，近場電極配置可以是雙極的電極裝置。參考圖15和16，示出了三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的一個替代的實施例。在該實施例中，在實施消除階段三404之前，依次重復(fù)拔除階段一400和防止再次銷住階段二402作為整個心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療28的一部分。正如圖11所示的實施例，對于每個階段的參數(shù)，以及每個階段內(nèi)的脈沖，可以與不同階段和/或每個階段內(nèi)的不同脈沖相同或者不同。參考圖17和18，示出了三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的一個替代的實施例。在該實施例中，依次重復(fù)拔除階段一400和防止再次銷住階段二402，以及消除階段三404作為整個心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療28的一部分，然后在心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療28完成之前重復(fù)實施所有這三個階段。正如圖11所示的實施例，對于每個階段的參數(shù)，以及每個階段內(nèi)的脈沖，可以與不同階段和/或每個階段內(nèi)的不同脈沖相同或者不同?，F(xiàn)參考圖19A-19B和20，詳細示出了三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)系統(tǒng)的一個實施例的結(jié)構(gòu)。在圖19A高水平描述的實施例中，房性心律失常治療裝置500包括適合植入到緊鄰患者心臟心房的多個電極502以傳遞遠場脈沖和適合植入到緊鄰患者心臟心房的多個電極504以傳遞近場脈沖并檢測心臟的信號。裝置500的外殼可以作為遠場電極502或者近場電極504中的一個。此外,在一些實施例中，遠場電極502和近場電極504可以共用至少一個公共電極。植入式治療發(fā)生器506可操作地連接到所述電極并包括電池系統(tǒng)508(或者其它的合適的機載能源如超級電容)和一個或多個電源電路510，其可操作地連接并給植入式治療發(fā)生器的感應(yīng)電路512、檢測電路514、控制電路516和治療電路51提供電能。在一類實施例中，治療電路518包括繞過電源電路510直接從電池系統(tǒng)508供應(yīng)的專門的電源。感應(yīng)電路512感應(yīng)代表心房活動和心室活動的心臟信號。檢測電路514評估代表心房活動的心臟信號以測定心房周期時間并檢測至少部分基于心房周期時間的房性心律失常。為響應(yīng)房性心律失常，控制電路516以每階段具有100到400毫秒之間的級間延遲，來控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的產(chǎn)生和選擇性傳遞到電極502和504，而在三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療期間沒有確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換。在各個實施例中，檢測電路514，控制電路516和治療電路518可以共享組件。例如，在一個實施例中，一個公共的微控制器可以是檢測電路514，控制電路516以及治療電路518的一部分。治療電路518可操作地連接到電極502和504以及控制電路516。圖19B舉例說明根據(jù)一類實施例的治療電路518的例舉裝置。治療電路518包括它自己的電源電路602，其由電池系統(tǒng)508供電。電源電路602可以是簡單的調(diào)壓器，或者它可以是功能為防止治療電路(其具有裝置中所有電路中最大的電力需量)吸引過多電力，并從而引起供應(yīng)電壓下降到足夠低的水平而不能供應(yīng)控制器及其他關(guān)鍵的組件的限流電路?？商娲?，電源電路602可以應(yīng)用于電源電路510;或者，在一類實施例中，可以完全省去電源電路602，從而充電電路604直接由電池系統(tǒng)508供電。充電電路604是電壓轉(zhuǎn)換電路，其產(chǎn)生刺激波形所需水平的電壓。輸入到充電電路的電壓為電池系統(tǒng)508的電壓或接近電池系統(tǒng)508的電壓，在一個實施例中為3和12伏之間。因為刺激波形，特別是第一階段，是在極高的電壓下(達到大約100伏特的)，所以充電電路604采用電壓升高的布局。可以使用任何合適的升壓電路，其包括利用一個或多個感應(yīng)的元件(例如變壓器，感應(yīng)器等等)的開關(guān)式穩(wěn)壓器，或者利用電容性的元件(例如充電泵)的開關(guān)式穩(wěn)壓器。圖20A-20F根據(jù)各個實施例舉例說明各種已知的用于升壓電路的布局，其可以用作充電電路604的一部分。圖20A示出了基礎(chǔ)的升壓轉(zhuǎn)換器布局。圖20A的升壓轉(zhuǎn)換器在開關(guān)SW的每個循環(huán)利用在LI指明的單個感應(yīng)器來儲存能量。當關(guān)閉開關(guān)SW，激發(fā)電感器LI并產(chǎn)生自感應(yīng)磁場。當打開開關(guān)SW，由于電感器LI中的磁場瓦解從而升高在Ll-SW-Dl結(jié)點的電壓。相關(guān)的電流經(jīng)過阻塞二極管Dl和充電蓄能電容Crat達到大于輸入電壓Vin的電壓值。圖20B示出了一個逆向轉(zhuǎn)換器布局。所述逆向轉(zhuǎn)換器利用變壓器Tl作為蓄能裝置及升壓變壓器。當關(guān)閉開關(guān)SW，以類似圖20A中的電感器LI的方式，激發(fā)變壓器Tl的初級線圈。當打開開關(guān)SW,由于最初瓦解磁場,逆轉(zhuǎn)并提高通過初級線圈的電壓。初級線圈的變化電壓是磁性上連接到次級線圈，其典型地具有更大的線圈來進一步提高次級面的電壓。在某些實施例中，用于除纖顫器信號應(yīng)用的典型的匝數(shù)比約是Np=Ns為約1:15，其中Np為初級匝數(shù)以及Ns為次級匝數(shù)。通過次級線圈的高壓通過二極管整流并保存在電容Cout中。圖20C示出了單端初級線圈電感轉(zhuǎn)換器(“SEPIC”)，其提供某些優(yōu)于其它功率轉(zhuǎn)換器布局的優(yōu)點。例如，SEPIC轉(zhuǎn)換器具有一個優(yōu)點是不需要在變壓器中顯著的蓄能。因為變壓器中的大多數(shù)能量保存在它的間隙，這減少了變壓器所需的間隙寬度。電池電壓應(yīng)用于VIN并且開關(guān)元件以固定頻率和工作周期進行切換，其根據(jù)電池電流進入功率轉(zhuǎn)換器和輸出電壓的反饋而變化。從升壓變壓器Tl輸出的電壓通過二極管Dl整流來產(chǎn)生Cwt上的輸出電壓。圖20D舉例說明圖20C的SEPIC轉(zhuǎn)換器的變化。圖20D的SEPIC布局具有另外的感性分量LI。另外的電感器LI可以分開應(yīng)用，或者可以是有磁性地與高壓變壓器結(jié)合成為單個磁結(jié)構(gòu)，如圖20D中所示。圖20E舉例說明Cuk轉(zhuǎn)換器布局。Cuk轉(zhuǎn)換器包含兩個電感器LI和L2，兩個電容Cl和Crat,開關(guān)SW和二極管Dl。電容C用來轉(zhuǎn)移能量并通過晶體管和二極管的換向交替地連接到轉(zhuǎn)換器的輸入端和輸出端。兩個電感器LI和L2分別用來轉(zhuǎn)換輸入電壓電源Vi和電容Crat的輸出電壓進入電流源。類似于上述電壓轉(zhuǎn)換電路，輸出電壓與輸入電壓的比值是與開關(guān)SW的工作周期相關(guān)的。可選擇地，電感器LI和L2可以磁耦合，如標明的Tl*。圖20F舉例說明用于倍增輸入電壓的基本的充電泵布局。實施例示出了Cockcroft-Walton乘法電路。三個電容器CA、CB和C。，將每個電容器C串聯(lián)，并且將電容Ca連接到供給電壓VDD。在0階段期間，將電容器C1連接到Ca并充電至電壓VDD。當開關(guān)在下一循環(huán)科期間變化位置，電容器C1將與電容器Cb共享電量，并且如果它們具有同等的能量兩者將被充電至Vdd/2。在下一循環(huán)中，將C2和Cb連接并分配Vdd/4的電勢，而C1再一次被充電至VDD。當這個方法持續(xù)幾個循環(huán)，電荷將被轉(zhuǎn)移到所有的電容直至IJ產(chǎn)生3VDD的電勢，超過輸出電壓Vwt?？梢栽黾恿硗獾碾A段以提高電壓倍數(shù)。再次參考圖19B，脈沖蓄能電路606可以采用各種形式。一般地，脈沖蓄能電路具有足夠蓄能容量來儲存心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的所有的三個階段，或者治療的能量的一部分，條件是當電治療應(yīng)用期間蓄能電路606的其他部分放電或即將放電，蓄能電路606和充電電路604的裝置能夠支撐蓄能電路606的一部分再次充電。圖20G舉例說明一個蓄能電路606的基礎(chǔ)實施例，其中對于電治療的三階段有三個獨立的儲罐。儲罐606a儲存用于第一階段的能量；儲罐606b用于第二階段；以及606c用于第三階段。每個儲罐可以具有一個或者多個存儲元件。在一類實施例中，每個儲罐具有多個存儲元件組，每個存儲元件組分別以可開啟的方式可選擇地用于充電和放電。所述存儲元件可以采用任何合適的形式，其包括合適技術(shù)的電容器，例如電解的、鉭薄膜、陶瓷片、超級電容等等。儲罐606a_606c是通過選擇開關(guān)607連接到充電電路604上。選擇開關(guān)607可以使用模擬多路調(diào)制器、傳輸門電路，或者任何其它合適的電子式轉(zhuǎn)換裝置來實現(xiàn)。在該實施例中通過控制電路614控制選擇開關(guān)607。再次參考圖19B，波整形電路608通過選擇和控制保存在蓄能電路606中的能量的放電來調(diào)整電治療的應(yīng)用。在一個實施例中，波整形電路608是以H-橋布局的形式，如在圖20G所示。通過控制電路614分別控制開關(guān)S1-S4。H-橋布局便于操縱，或者逆轉(zhuǎn)電治療信號的極性，確保能夠從單極性蓄能容器應(yīng)用雙相的電擊。其他可切換的耦合的形式也考慮用于其它實施例。例如，可以使用一組模擬傳輸門電路，從而使每個儲罐606a-606c分別地可選擇。在后者的實施例中，相反極性的獨立的電容用于儲存第一電治療階段的雙相的拔除波形的每個階段的電荷。再次參考圖19B，電極耦合電路610操作來選擇連接到波整形電路608輸出端的多組患者電極612。在一個實施例中，可以使用一組通過控制電路614控制的模擬多路轉(zhuǎn)換器來實現(xiàn)電極耦合電路610。在各種其它實施例中，充電電路604和脈沖蓄能電路606的功能可以組合進單個電路620，例如充電泵裝置，其中某些電容器也用于充電和儲存用于電治療的脈沖能量。在另一變化中，脈沖蓄能電路606可以是同一個電路，如在622示出的波整形電路608，例如，其中多個不同的電容器用來儲存每個單獨的脈沖，以及其中電極耦合電路具有分別選擇哪個電容接通到哪個電極的能力。此外,在又一個變化中，充電電路604，脈沖蓄能電路606和波整形電路608可以組合為單個電路裝置624，其可以作為電路620和622的組合實現(xiàn)?，F(xiàn)參考圖21和22，隨著三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療覆蓋顯示示例性的EKG輸出以證明三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療如何成功地轉(zhuǎn)換房性心律失常。圖21示出了兩個曲線，上面的曲線示出了EKG引線測量的信號；以及上面的曲線示出了在心房中的另一根引線測量的信號。電治療應(yīng)用于RAA到LAA。如圖所示，在第一階段，以40ms的間隔應(yīng)用兩個30V的拔除雙相電擊。然后，在第二階段，以IOOms的間隔應(yīng)用八個3V的防止再次銷住的單相電擊，使用與第一階段相同的電極。接著，在第三階段，以IOOms的間隔應(yīng)用八個起搏刺激。通過RA心外膜的起搏電極實施第三階段。如下面的曲線所示，通過施用該療法心房纖維性顫動恢復(fù)到正常竇性節(jié)律。圖22示出了類似的曲線對，除此之外在三個試驗中應(yīng)用三階段電療。在第一個試驗中，以20ms的間隔實施的第一階段具有五個20V的拔除雙相電擊。在第一個試驗的第二階段，從與第一階段相同的電極，以IOOms的間隔應(yīng)用八個3V的防止再次銷住的單相電擊。在第一個試驗的第三階段，從RA心外膜的起搏電極，以IOOms的間隔應(yīng)用八個起搏刺激。以類似的方式實施三階段治療的第二個和第三個試驗，除了在試驗2和3的第一階段之外，以20ms的間隔應(yīng)用五個30V的拔除雙相電擊。如在圖22中的下面的曲線所示，按照三個試驗的實施，心房EKG表明恢復(fù)正常竇性節(jié)律?，F(xiàn)參考圖23，根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，根據(jù)三個不同的電極配置矢量的AF的成功轉(zhuǎn)換需要的能量，顯示出用于僅僅一個電擊流程、繼之以ATP的電擊和用于三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的結(jié)果的比較的試驗結(jié)果。在研究的第一部分，使用八條雜種狗。分別將兩個直徑為I”的圓盤電極放置在右心房附件(RAA)和左心房附件(LAA)上。在以Γ20Ηζ的頻率刺激雙側(cè)迷走神經(jīng)的情況下，通過快速心房起搏來誘導(dǎo)AF。持續(xù)>5分鐘的AF被定義為持續(xù)的AF。從圓盤電極應(yīng)用I到4單相的(MP，10毫秒)或者雙相的(BP，6-4毫秒)電擊，然后從自心房心外膜-起搏電極以或者w/oATP應(yīng)用。通過右心室R波觸發(fā)所有的電擊和在8(Γ100毫秒之內(nèi)實施以避免VF感應(yīng)現(xiàn)象。在六條狗中，使用12.0±4.4Hz的迷走神經(jīng)刺激觀察到帶有11.0±1.7Hz的主頻率的持續(xù)的AF。對于AF(95%情況)，IBP的DFT低于IMP的DFT(O.73±0.43對比1.68±0·98J，p=·008)。2BP的DFT低于2MP的DFT(0.37±0·14對比O.93±0·59J，p=·01)。2BP的DFT低于IBP的DFT(O.37±0·14對比O.73±0·43J,p=·04)。在2BP、3BP和4BP的DFT中沒有明顯的區(qū)別，而4BP的DFT高于3BP的DFT(O.53±0.41對比O.39±0.36J，ns)。跟隨6個ATP脈沖的2BP的DFT明顯低于2BP的DFTCO.23±O.05對比O.5±0·08J,P=.001)。心房撲動(5%情況，其具有7.7±0·4Hz的主頻率)可以通過O.0003±0.0001J.或者單獨ATP的多個電擊很容易地進行轉(zhuǎn)化。在研究的第二部分，使用八條雜種狗。將三個直徑為O.5”的圓盤電極放置在RAA、LAA和上腔靜脈(SVC)上。將具有兩個I”線圈的3F引線插入冠狀竇中。遠端線圈被稱為冠狀竇末端(CSd)以及近端線圈被稱為冠狀竇近端(CSp)。我們進行電擊的DFT的測試，從三個矢量=SVC到CSd，LAA到CSp，以及LAA到RAA。隨機測試三階段的三個不同組合僅第一階段、第一階段后跟著第二階段以及三階段一起，它們分別被命名為治療1、治療2和治療3。在八條狗中的六條狗中，9.77±0.88Hz的主頻率誘導(dǎo)持續(xù)的AF。在所有的三個矢量中，治療3在三個治療中具有最低的DFT。治療I在三個治療中具有最高的DFT。在矢量SVC到CSd,治療1、治療2和治療3的DFT為O.53±O.14對比O.35±O.26對比O.12±O.070J。在矢量LAA到CSp，治療1、治療2和治療3的DFT為O.52±0.14對比O.27±0.27對比O.12±0.074J。在矢量RAA到LAA，治療1、治療2和治療3的DFT為O.37±0.13對比O.27±0.26對比O.097±0.070J。在三個矢量的DFT中沒有顯著差異。上述實施例意在舉例說明并非加以限定。其它的實施例在權(quán)利要求的范圍里。此夕卜，盡管本發(fā)明的一些方面已經(jīng)根據(jù)一些特定的實施例做了描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，在不脫離權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神和范圍的情況下可以在形式和細節(jié)上進行修改。相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認識到本發(fā)明可能比上述個別實施例包含較少的特征。在此描述的實施例并不是為了以組合本發(fā)明的不同特征的方式來進行詳盡地描述。因此，所述實施例不是相互排斥的特征的組合；而是，本發(fā)明可能包含選自不同的個別實施例中的不同的個別特征的組合，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的。任何上面援引參考的文獻都受限于不引入與在此明確公開的內(nèi)容相反的主題。任何上述援引參考的文獻還受限于不引用包含這些文獻中的權(quán)利要求。任何上述援引參考的文獻還進一步受限于文獻中所提供的任何定義都不在此援引參考，除非在此明確聲明。為解釋本發(fā)明的權(quán)利要求，明確指出，除非在權(quán)利要求中引用特定術(shù)語“用于……的裝置”或者“用于……的步驟”，否則美國專利法USC35第112章第六段的規(guī)定不應(yīng)被調(diào)用。權(quán)利要求1.一種房性心律失常治療裝置，包括至少一個適于植入到患者的心臟的心房附近以提供遠場脈沖的電極；至少一個適于植入到患者的心臟的心房附近以提供近場脈沖并感應(yīng)心臟信號的電極；適于植入到患者中并可操作地連接到所述電極的植入式治療發(fā)生器，包括感應(yīng)電路，感應(yīng)代表心房活動和心室活動的心臟信號；檢測電路，可操作地連接到感應(yīng)電路以評估代表心房活動的心臟信號，從而測定心房周期時間并檢測至少部分基于心房周期時間的房性心律失常；控制電路，可操作地連接到感應(yīng)電路，根據(jù)房性心律失常，以每階段具有100到400毫秒之間的級間延遲并在三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療期間沒有確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換，來控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的產(chǎn)生并選擇性傳遞到電極；以及治療電路，可操作地連接到所述電極和控制電路，包括至少一個選擇性地連接到至少一個遠場電極的第一階段電荷儲存電路，其選擇性地儲存用于三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第一階段的能量，其具有至少兩個并小于十個的大于10伏特并小于100伏特的雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，伴有小于10毫秒的脈沖時間以及在20到50毫秒之間的脈沖耦合間隔，其中所述第一階段具有小于兩個房性心律失常的周期時間的總持續(xù)時間并以每個雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖小于O.1焦耳的能量在心室不應(yīng)期內(nèi)傳遞以拔除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常；至少一個選擇性地連接到至少一個遠場電極的第二階段電荷儲存電路，其選擇性地儲存三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第二階段的能量，其具有至少五個并小于十個的小于心室遠場激發(fā)閾值的遠場脈沖，伴有大于5并小于20毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70-90%之間的脈沖耦合間隔，其中第二階段防止一個或多個與房性心律失常有關(guān)的、通過第一階段拔除的異常的再次銷??；以及至少一個選擇性地連接到近場電極的第三階段電荷儲存電路，其選擇性地儲存三階段心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第三階段的能量，其具有至少五個并小于十個的小于10伏特的近場脈沖，伴有大于O.2并小于5毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70-90%之間的脈沖耦合間隔，其中第三階段消除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的、通過第一階段拔除的并通過第二階段防止再次銷住的異常；以及電池系統(tǒng)，其可操作地連接并提供電力到感應(yīng)電路、檢測電路、控制電路和治療電路。2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述第一電荷儲存電路包括至少一個輸出電容配置和電耦合至所述電池系統(tǒng)以給所述至少一個輸出電容配置充電的高壓變壓器。3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述第一電荷儲存電路包括至少一個輸出電容配置和電耦合至所述電池系統(tǒng)以給所述至少一個輸出電容配置充電的充電泵。4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，第二電荷儲存電路和第三電荷儲存電路包括單獨的低壓輸出電容配置和在單獨的低壓輸出電容配置和所述遠場電極和近場電極之間的切換電路。5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述控制電路包括連接到所述電極以確保傳遞雙相脈沖的H-橋切換電路。6.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述控制電路控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的傳遞以按序傳遞第一階段之一，第二階段之一和第三階段之一。7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述控制電路控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的傳遞以按序傳遞第一階段之一，第二階段之一，第一階段之一，第二階段之一和第三階段之O8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述裝置和所述至少兩根引線包括至少四個遠場電極，并且配置控制電路來選擇性地激發(fā)遠場電極的合并以在不同的遠場電極之間產(chǎn)生多個不同的電場，從而提供循環(huán)的電場作為通過所述至少一個第一階段電荷儲存電路和所述至少一個第二階段電荷儲存電路產(chǎn)生的階段性拔除的遠場治療。9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述控制電路根據(jù)一組用于每個階段的脈沖的治療參數(shù)傳遞每個第一階段、第二階段和第三階段，其根據(jù)植入裝置的患者的反饋編程從而在患者可容忍的痛覺內(nèi)，為患者提供有效的房性心律失常的治療。10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其中，所述控制電路包含編程有啟發(fā)式學(xué)習(xí)運算法的微處理器，根據(jù)三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的效果，該算法動態(tài)地修改用于每個階段的脈沖的治療參數(shù)組的設(shè)置。11.一種房性心律失常治療裝置，包含適合植入到患者中的植入式治療發(fā)生器，包括用于檢測房性心律失常和測定所述房性心律失常的周期時間的設(shè)備；用于產(chǎn)生三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的設(shè)備，包括用于產(chǎn)生三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第一階段的設(shè)備，所述第一階段具有至少兩個并小于十個的大于10伏特并小于100伏特的雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，伴有小于10毫秒的脈沖時間以及在20到50毫秒之間的脈沖耦合間隔，用于拔除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常，其中所述第一階段具有小于兩個房性心律失常的周期時間的總持續(xù)時間并以每個雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖小于O.1焦耳的能量在心室不應(yīng)期內(nèi)傳遞；用于產(chǎn)生三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第二階段的設(shè)備，所述第二階段具有至少五個并小于十個的小于心室遠場激發(fā)閾值的遠場脈沖，伴有大于5并小于20毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70-90%之間的脈沖耦合間隔，用于防止一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的再次銷?。灰约坝糜诋a(chǎn)生三階段心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第三階段的設(shè)備，所述第三階段具有至少五個并小于十個的小于10伏特的近場脈沖，伴有大于O.2并小于5毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70-90%之間的脈沖耦合間隔，用于消除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常；以及用于控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的傳遞以響應(yīng)房性心律失常的檢測的設(shè)備，伴有每個階段具有在100到400毫秒之間的級間延遲，并且直到第三階段的傳遞以后才確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換；以及至少兩個適合可操作地連接到所述植入式治療發(fā)生器的引線，每個引線具有至少一個適合設(shè)置于緊鄰患者心臟心房的電極，通過所述電極選擇性地將三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療傳遞到心臟心房，從而所述用于產(chǎn)生第一階段的設(shè)備和用于產(chǎn)生第二階段的設(shè)備通過用于控制傳遞到電極的遠場配置的設(shè)備選擇性地連接，并且用于產(chǎn)生第三階段的設(shè)備通過用于控制傳遞到電極的近場配置的設(shè)備選擇性地連接。12.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，用于控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的設(shè)備按序傳遞第一階段之一，第二階段之一和第三階段之一。13.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，用于控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的傳遞的設(shè)備按序傳遞第一階段之一，第二階段之一，第一階段之一，第二階段之一和第三階段之一。14.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，所述裝置和所述至少兩個引線包括至少四個遠場電極并且配置用于控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的傳遞的設(shè)備來選擇性地激發(fā)遠場電極的合并以產(chǎn)生在不同的遠場電極之間的多元的不同的電場從而傳遞循環(huán)的電場作為通過用于產(chǎn)生第一階段的設(shè)備和用于產(chǎn)生第二階段的設(shè)備產(chǎn)生的階段的拔除遠場治療。15.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，所述用于控制三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療傳遞的設(shè)備根據(jù)一組用于每個階段的脈沖的治療參數(shù)傳遞每個第一階段、第二階段和第三階段，其編程響應(yīng)于植入裝置的患者的反饋從而在患者可容忍的痛覺內(nèi)，為患者提供有效的房性心律失常的治療。16.如權(quán)利要求15所述的裝置，其中，用于控制傳遞的設(shè)備進一步包含啟發(fā)式學(xué)習(xí)算法，根據(jù)三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的效果，該算法動態(tài)地修改用于每個階段的脈沖的治療參數(shù)組的設(shè)置。17.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，用于產(chǎn)生三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的設(shè)備包括電池系統(tǒng)并且用于產(chǎn)生第一階段的設(shè)備包括至少一個輸出電容配置和電耦合至所述電池系統(tǒng)以給所述至少一個輸出電容配置充電的高壓變壓器。18.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，用于產(chǎn)生三階段心房治療的設(shè)備包括電池系統(tǒng)并且用于產(chǎn)生第一階段的設(shè)備包括至少一個輸出電容配置和電耦合至所述電池系統(tǒng)以給所述至少一個輸出電容配置充電的充電泵。19.如權(quán)利要求18所述的裝置，其中，用于產(chǎn)生第一階段的設(shè)備包括多個輸出電容器配置，其中之一用于每個雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，并且充電泵可選地慢慢地給多個輸出電容器配置中的每一個充電。20.如權(quán)利要求11所述的裝置，其中，所述至少兩個引線包括具有至少一個遠場電極的第一引線和具有至少一個近場電極的第二引線，并且其中植入式脈沖發(fā)生器包括作為遠場電極的植入式脈沖發(fā)生器的外殼的至少一部分。21.一種房性心律失常的治療方法，包含(a)在外科手術(shù)期間在患者體中植入房性心律失常治療裝置，所述裝置包括一個植入式治療發(fā)生器和至少兩個可操作地連接到植入式治療發(fā)生器的引線，每個引線具有至少一個適合放置在緊鄰患者心臟心房的電極；(b)在外科手術(shù)完成后當患者完全恢復(fù)意識時在患者體中配置房性心律失常治療裝置，包括(bl)使房性心律失常治療裝置對患者應(yīng)用三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療以響應(yīng)房性心律失常的檢測，所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療具有一組治療參數(shù)并具有通過電極的遠場配置傳遞的第一階段和第二階段，以及通過電極的近場配置傳遞的第三階段；(b2)收到患者響應(yīng)三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的痛覺的標記；(b3)收到響應(yīng)三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的房性心律失常的治療的效果的標記；(b4)響應(yīng)于收到所述痛覺的標記和所述治療效果的標記，調(diào)節(jié)至少一組所述治療參數(shù)和電極的遠場配置，并且重復(fù)步驟(bl)到(b4)直到測定到一組治療參數(shù)和一個電極遠場配置為止，所述治療參數(shù)和電極遠場配置在患者可容忍的痛覺內(nèi)，為患者提供有效的房性心律失常的治療；以及(b5)引起房性心律失常治療裝置根據(jù)如步驟(bl)(b4)中測定的所述治療參數(shù)和電極的遠場配置來編程，通過房性心律失常治療裝置自動地用于治療由所述房性心律失常治療裝置檢測到的房性心律失常。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，進行步驟(a)使電極設(shè)置在冠狀竇的近端、冠狀竇的遠端、右心房附件的一部分和上腔靜脈的一部分。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，進行步驟(a)使所述引線植入到至少某種程度上基于預(yù)先已知的與患者的房性心律失常的位置有關(guān)的信息確定的位置。24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，步驟(b5)包括編程帶有所述治療參數(shù)和電極的遠場配置的房性心律失常裝置，作為初始設(shè)定，以及編程帶有其它的治療參數(shù)和電極的遠場配置的房性心律失常裝置，通過房性心律失常治療裝置被用作啟發(fā)式學(xué)習(xí)算法的一部分，所述啟發(fā)式學(xué)習(xí)算法動態(tài)地修改患者體中的房性心律失常治療裝置的設(shè)置。25.一種治療房性心律失常的方法，包含(a)提供房性心律失常治療裝置，包括適于產(chǎn)生和選擇性的傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的植入式治療發(fā)生器和至少兩個可操作地連接到所述植入式治療發(fā)生器的引線，每個引線具有至少一個適合設(shè)置于緊鄰患者心臟心房的電極；(b)提供用于在外科手術(shù)過程中在患者體中植入房性心律失常治療裝置的說明書；(C)提供用于在外科手術(shù)完成后配置房性心律失常治療裝置的說明書，包括用于編程帶有一組治療參數(shù)的房性心律失常治療裝置，用于根據(jù)通過房性心律失常治療裝置檢測的房性心律失常，通過電極的遠場配置和近場配置傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療到患者的說明書，其中所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療包括所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第一階段，具有至少兩個并小于十個的大于10伏特并小于100伏特的雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖，伴有小于10毫秒的脈沖時間以及在20到50毫秒之間的脈沖耦合間隔，用于拔除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常，所述第一階段具有小于兩個房性心律失常的周期時間的總持續(xù)時間并以每個雙相心房心律轉(zhuǎn)復(fù)脈沖小于O.1焦耳的能量在心室不應(yīng)期內(nèi)傳遞；所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第二階段，具有至少五個并小于十個的小于心室遠場激勵閾值的遠場脈沖，伴有大于5并小于20毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70-90%之間的脈沖耦合間隔，用于防止一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的再次銷?。灰约八鋈A段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的第三階段，具有至少五個并小于十個的小于10伏特的近場脈沖，伴有大于O.2并小于5毫秒的脈沖時間以及在房性心律失常的周期時間的70-90%之間的脈沖耦合間隔，用于消除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常；以及其中傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療以響應(yīng)房性心律失常的檢測，伴有每個階段具有在100到400毫秒之間的級間延遲并且直到第三階段的傳遞以后才確認房性心律失常的轉(zhuǎn)換。全文摘要在患者可忍受的疼痛閾值內(nèi)治療心律失常的三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的方法和裝置。一種適于產(chǎn)生和選擇性地傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療的植入式治療發(fā)生器和至少兩個可操作地每個具有至少一個適于置于緊鄰患者心房的電極的引線。編程所述裝置，帶有一組用于根據(jù)房性心律失常的檢測，通過電極的遠場配置和近場配置傳遞三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療到患者的治療參數(shù)。所述三階段心房心律轉(zhuǎn)復(fù)治療包括拔除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的第一階段，防止一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常的重新銷住的第二階段，兩者都是通過電極的遠場配置傳遞，以及用于消除一個或多個與房性心律失常有關(guān)的異常、通過電極的近場配置傳遞的第三階段。文檔編號A61N1/372GK103002948SQ201180032063公開日2013年3月27日申請日期2011年4月22日優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日發(fā)明者伊戈爾·R.·葉菲莫夫,瓦季姆·V.·費奧多羅夫,克里斯特爾·M.·普林格爾,凱利·V.·福伊爾,克里斯蒂娜·M.·安布羅西申請人:華盛頓大學(xué)