專利名稱：：利用2-脫氧半乳糖治療癌癥的制作方法利用2-脫氧半乳糖治療癌癥相關(guān)申請的交叉引用本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2006年2月21日提交的名稱為"TreatmentofCancerwith2-Deoxygalactose"的美國臨時專利申請No.60/775,630的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用全部并入本文。
背景技術(shù)：
：術(shù)語"癌癥"通常指由非正常細(xì)胞不受控制的生長和擴(kuò)散引起的一類超過100種疾病中的一種，所述非正常細(xì)胞可表現(xiàn)為實(shí)體瘤、淋巴瘤和非實(shí)體癌(比如白血病)的形式。正常細(xì)胞繁殖直到達(dá)到成熟，然后僅僅因必需才進(jìn)行替換。良性肺瘤或良性增生包括細(xì)胞過度生長但不擴(kuò)散到其它器官。相反地，癌細(xì)胞無止境地生長和分裂，向外擠到附近的細(xì)胞并最終擴(kuò)散到身體其它部位。在一個部位形成的癌細(xì)胞可快速生長為惡性腫瘤，侵入并破壞附近的組織。惡性癌癥的肺瘤細(xì)胞通過血流或淋巴系統(tǒng)最終轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散到身體其它部位，細(xì)胞開始在那里增殖并形成新的腫瘤。這種腫瘤發(fā)展使得癌癥具有危險的致命性。盡管在診斷、一般患者護(hù)理、外科技術(shù)以及局部和全身性輔助治療方面已取得重大進(jìn)展，但是大多數(shù)由癌癥引起的死亡仍然歸因于轉(zhuǎn)移和對常規(guī)治療的抵抗性。絕大多數(shù)的藥物介導(dǎo)的常規(guī)癌癥治療依賴于使用作為分裂細(xì)胞的選擇性毒物的藥物。這些藥物是有效的，因?yàn)榘┘?xì)胞的分裂通常比正常細(xì)胞更頻繁。然而，由于多種原因，這些藥物幾乎不可避免地不能殺死肺瘤中的所有細(xì)胞。一個原因在于并非所有癌細(xì)胞的分裂都比所有正常細(xì)胞更頻繁。另一個原因在于特異性的蛋白質(zhì)可賦予癌細(xì)胞以耐藥性，形成多藥耐藥性("MDR")表型。另一個原因是腫瘤的特殊性質(zhì)，尤其是其血管構(gòu)造。隨著腫瘤生長，其需要血液供應(yīng)和新血管的生成。支持腫瘤生長的新血管常常是無序的，導(dǎo)致腫瘤的重要部分血管化不完全，甚至血管化的部分遭受間歇的血管阻塞。血管結(jié)構(gòu)不僅向細(xì)胞傳遞氧而且傳遞大多數(shù)抗瘙藥物。因此，通常不能向腫瘤的這種缺氧區(qū)域充分供應(yīng)抗癌藥物。氧對于以通過線粒體作用產(chǎn)生的ATP的形式向細(xì)胞供應(yīng)能量而言是至關(guān)重要的，并且細(xì)胞生長和分裂是能量密集型過程。此外，氧是一些抗癌藥物的細(xì)胞毒作用和放射療法所必需的。細(xì)胞中以支持細(xì)胞所需的量存在的其它僅有ATP源來自無氧糖酵解?？紤]到由細(xì)胞分裂和腫瘤的缺氧性質(zhì)引起的對ATP的需求，許多癌癥相對于正常細(xì)胞表現(xiàn)出葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及糖酵解的增加并不令人驚訝。癌細(xì)胞的該性質(zhì)被描述于例如Dickens1943CancerResearch3:73中,所報道的"thetypicalintactcancercellexhibitsanunusualabilitytoutilizeglucosebytheprocessofanaerobicglycolysisthroughlactate"中?，F(xiàn)今,運(yùn)用癌細(xì)胞利用葡萄糖的不尋常能力在PET掃描的診斷技術(shù)中給腫瘤成像，所述PET掃描利用相對于大多數(shù)正常細(xì)胞而言優(yōu)先在癌細(xì)胞中累積的放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物18F-2-脫氧-D-葡萄糖("FDG")。見Som等人1980年的"Afluorinatedglucoseanalog,2fluoro畫2畫deoxy-D-glucose(F-18)rnontoxictracerforrapidtumordetection",J.Nucl.Med.21:670-675?？茖W(xué)家提出質(zhì)疑的是，"對于正常地用于乾向癌細(xì)胞。2國脫氧畫D畫葡萄糖("2-DG";見Bergmann,1922,Z)e她cZi.C7i纖56:158-60;Cramer，1952,Fm/iA7,Vi253:277-80;日本專利公開No.54-041384)是一種代謝毒物(見McDonald,1952,Cfl"cw351-353)，其抑制癌細(xì)胞中的糖酵解(見Woodward,1954，Owic"及化14:599605)。2-DG被認(rèn)為是其被一種或多種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中并在細(xì)胞中累積來抑制糖酵解。一旦在細(xì)胞中，己糖激酶將2-DG轉(zhuǎn)化成2-DG-6-磷酸("2DG6P")，但2-DG-6-砩酸不能被轉(zhuǎn)化成糖酵解所需的底物果糖-6-磷酸，并且除非通過葡萄糖-6-磷酸酶(在肝細(xì)胞中含量豐富)或非特異性的細(xì)胞內(nèi)磷酸酶除去磷g團(tuán)，否則2-DG-6-磷酸酯-不能離開細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的2DG6P濃度達(dá)到某一閾值量時，糖酵解被有效地停止，細(xì)胞由于缺少ATP形式的能量而死亡。2-DG可能還具有其它的細(xì)胞毒性作用。首先在2-DG轉(zhuǎn)化成2DG6P中，其次是在其轉(zhuǎn)化成尿苷二磷酸-2-DG("UDP2DG，，)中，2-DG可用作磷酸根的陷阱并因此降低細(xì)胞內(nèi)ATP。后一化合物UDP2DG的形成用作尿苷基的陷阱，因此抑制核酸合成。此外，2DG6P可抑制產(chǎn)生核糖和脫氧核糖的戊糖循環(huán)，并因此可抑制DNA合成，甚至，由磷酸根、ATP以及尿苷基捕獲伴隨物(trappingattendant)對細(xì)胞才IL/v2DG所引起的抑制。存在一些2-DG可被轉(zhuǎn)化成2-DG-l磷酸酯("2DG1P，，；見Colwell等，1996,/必,》c/^附.CW/.5iV/.28(1):115-121)并且然后被納入到糖原中的證據(jù)。此外，存在2-DG被納入糖脂和糖蛋白(通過UDP2DG)中并因此干擾其正常加工和功能的證據(jù)(見Steiner等，1974，5/ocAe附.5/0>/7/^5.CV附^i'61(2):795)。2-DG已在動物模型中顯示出延緩腫瘤生長(見Sokoloff,1955，AMAjrc/i.0/戶fl幼.729-732和Ball,1957，17:235-39)并且早在20世紀(jì)50年代就被施用給人(見Landau,1958，/.TV""21:485-494)。自從20世紀(jì)50年代以來對2-DG進(jìn)行了基于細(xì)胞的、動物和人的研究，繼續(xù)表明(也有些例外)2-DG單獨(dú)或聯(lián)合放療或其它化療對癌細(xì)胞具有作用。因此，Laszlo等，F(xiàn)eb.1960，/7V^ATw對.24(2):267-281報道了在小鼠中的癌癥研究，其中可見"通過局部腫瘤生長的損害或通過宿主生存延長或二者兼有而干擾疾病正常過程的一些證據(jù)"。還見于Haberkorn,Nov.1992，/7Vmc/.AfM.33(11):1981-87以及Malaisse，Mar.1998，Owicwi^汰125:45-49中。同樣，Purohit，Mar.1982，/W/.及arf/WOAi"/.所o/.iV^s.8:495-99報道了2-DG抑制癌細(xì)胞生長，其中在缺氧條件下和聯(lián)用X射線輻射時抑制更顯著。還見于Dwarakanath，Mar.1999，T/it/.及flrf,V^.O/ico/.iVfys.43(5):1125-33;Dwarkanath，Jul.2001,J/it丄及flrfifltOwco/iV^s.50(4):1051-61;Yeung，11Dec.2001，PCTWO02/58741報道了可以以顯著高于用于診斷成像的劑量施用18F-2-DG以治療癌癥。2-DG與其它細(xì)胞毒素和抗癌藥物的組合研究包括Lampidis，2Mar.2001,PCTWO01/82926中所述的那些，其表明2DG、準(zhǔn)的癌癥化療和放療方案的療效。參考文獻(xiàn)Pi仇a，21Mar.200.2，美國專利公開No.20020035071公開了一組化合物，據(jù)稱其模擬2-DG的作用而不具有屬于該化合物的毒性(包括饑餓、出汗、共濟(jì)失調(diào)和抽搐)。2-脫氧-D-半乳糖("2-DGal")可認(rèn)為是2-DG的類似物，因?yàn)槠渚哂忻芮邢嚓P(guān)的結(jié)構(gòu)，僅僅C-4羥基的位置不同。2-DGal實(shí)際上可通過下述過程在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成2-DG,所述過程包括首先將2-DGal轉(zhuǎn)化成2-DGal-l-磷酸，然后轉(zhuǎn)化成尿普二磷酸2-DGal("UDP2DGal"),然后轉(zhuǎn)化成UDP2DG，然后轉(zhuǎn)化成2-DG-l-磷酸，然后轉(zhuǎn)化成2-DG-6-磷酸，最后轉(zhuǎn)化成2-DG。該生物轉(zhuǎn)化密切仿效了天然糖半乳糖和葡萄糖的途徑。半乳糖在糖酵解途徑中被代謝，首先轉(zhuǎn)化成半乳糖-l-磷酸，然后轉(zhuǎn)化成尿苷二磷酸半乳糖("UDPGal")，然后轉(zhuǎn)化成UDP-葡萄糖("UDPGlu";糖原的前體)，然后轉(zhuǎn)化成葡萄糖-l-磷酸，并且然后轉(zhuǎn)化成葡萄糖-6-磷酸(糖酵解途徑中的初始底物)。然而，半乳糖和葡萄糖在體內(nèi)具有非常不同的作用，并且在某些方面被完全不同地代謝。第一，半乳糖首先被半乳糖激酶代謝而形成半乳糖-l-磷酸，而葡萄糖則首先被己糖激酶代謝成葡萄糖-6-磷酸。第二，UDPGal是蛋白質(zhì)糖基化中使用的直接底物；而UDPGlu則不是。第三，肝臟是半乳糖代謝的主要器官，半乳糖從血液中被快速清除，這樣，如果半乳糖被攝入，則通過門靜脈iiAJf臟的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于通過肝靜脈離開的濃度。第四，半乳糖小磷酸的累積導(dǎo)致被稱為半乳糖血癥的疾病病癥的臨床癥狀，所述半乳糖血癥是致命的，除非半乳糖被消除，然而，即使這樣，半乳糖也可具有嚴(yán)重的長期并發(fā)癥。在其它方面，2-DG和2-DGal是相似的。這兩種化合物在胰島素響應(yīng)性組織中都進(jìn)行主動跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(見Landau等，Jun.1958，爿附.義193(3):461-465)。兩者都不是通過小腸主動轉(zhuǎn)運(yùn)的，雖然被動擴(kuò)散明顯能吸收大量的所述化合物(見WilsonandLandau，1960,爿附././VywV/.198:99-102)。已經(jīng)表明2-DG和2-DGal二者在腫瘤細(xì)胞系和肺瘤細(xì)胞類型中均抑制糖酵解(見Laszlo等，Sep.1958,17V^/.Owicw21(3):475-483)。此外，據(jù)報道2-DG和2-DGal二者在動物研究中均引起"腫瘤生長抑制...和存活時間適度延長，.."，盡管所報道的結(jié)果顯示2-DGal在所用的模型系統(tǒng)中療效較小(見Laszlo等，F(xiàn)eb.1960,/7Vflrf24(2):267-281，同上)。同樣有趣的是，據(jù)報道2-DGal的2-氟衍生物具有可使其成為有用的癌癥顯影劑和/或治療劑的特性(見Ishiwata等，1989，TVwc/.16(3):247-254;Grim等，19卯，Jt/v.五"^;附e及""/.30:231-242;Grun等，31May19卯，/J,Vc/^挑.190(1):11-19;Fukuda等，1986，/7Vmc/.M^/.11(11):444-448;以及Paul等，1989，丄/m對陽ffl，及76(5):449-453)。而且，已經(jīng)顯示2-DGal捕獲三價砩和尿苷酸并且阻礙糖酵解，均導(dǎo)致癌細(xì)胞中ATP的耗竭(見SmithandKeppler，1977,f/丑/oc/ie附.73:8392以及Keppler""/，1985，爿Jv.五"；及塔23:61-79)。然而，在經(jīng)過50年以上的研究之后，2-DG或其類似物(比如2-DGal)在癌癥治療中的益處仍然是不確定的，并且2-DG、2-DGal或任何類似物化合物在美國或歐洲均未被批準(zhǔn)用于癌癥的治療。即使許多才艮道的研究顯示2-DG及其類似物可能在癌癥治療中發(fā)揮作用(可能聯(lián)合其它治療方案)，仍然需要利用2-DG或其類似物治療癌癥的方法。本發(fā)明滿足這一點(diǎn)和其它需要。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面，本發(fā)明提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括給哺乳動物施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物。在一個實(shí)施方案中，所述治療有效劑量是約1mg/kg(患者重量)至約5g/kg的2-DGal或2-DGal類似物的劑量。在另一個實(shí)施方案中，所述治療有效劑量是約10mg/kg至約1g/kg。在另一個實(shí)施方案中，所述治療有效劑量是約50mg/kg至約500mg/kg。在一個實(shí)施方案中，以約5至約25g的單次口服劑量施用2-DGal或2-DGal類似物。在一個實(shí)施方案中，每日一次(qday)、每日兩次(bid)、每日三次(tid)、或每日四次(qid)或每兩天一次(qod)或每周一次(qweek)口服施用2-DGal或2-DGal類似物，并且治療^續(xù)3天至2周或更長的一段時間。在一個實(shí)施方案中，所述治療持續(xù)1至3個月。在另一個實(shí)施方案中，所述治療持續(xù)l年。在第二方面，本發(fā)明提供了可用于本發(fā)明方法的2-DGal以及2-DGal類似物的藥學(xué)上可接受的制劑。在一個實(shí)施方案中，所述制劑實(shí)際上是晶體，并且2-DGal或2-DGal類似物被包裝在袋(sachet)中，其被倒入和溶于液體中以用于口服施用給患者。在另一些制劑中，所述2-DGal或2-DGal類似物實(shí)際上不是晶體而可以是無定形的。在另一個實(shí)施方案中，2-DGal或2-DGal類似物被配制成含有約250mg至約2g量的2-DGal或2-DGal類似物的片劑或丸劑。在第三方面，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防肝癌或腦癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給哺乳動物施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物。在第四方面，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給人或其他哺乳動物聯(lián)合施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物以及另外一種抗癌劑和/或放射治療。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是肝癌、腦癌或耐多種藥物的癌癥或以其它方式難以治療的癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是腦癌，并且2-DGal與放射治療同時施用。在另一個實(shí)施方案中，2-DGal或2-DGal類似物與下述藥劑中的一種或多種共施用2-脫氧-D-葡萄糖、3-溴代丙酮酸酯/鹽和細(xì)胞毒劑。下面的詳細(xì)說明書、實(shí)施例和權(quán)利要求更詳細(xì)地描述了本發(fā)明的這些和其它方面以及實(shí)施方案。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了通過單獨(dú)或與其它抗癌療法(包括手術(shù)切除、放射治療和藥物治療)聯(lián)合施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物而治療癌癥的方法療法。為有助于理解本發(fā)明，將本說明書分成下述幾個主題(i)治療有效地施用2-DGal或2-DGal類似物；(ii)與其它抗癌劑共施用；(iii)治療特定的癌癥；和(iv)2-DGal以及2-DGal類似物的制劑與包裝。治療有效地施用2-DGal以及2-DGal類似物本發(fā)明提供了利用2-DGal以及2-DGal類似物治療癌癥的方法和組合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，2-DGal類似物是不同于2-DGal的任何D-半乳糖類似物，其半乳糖環(huán)的2位上不具有羥基，并且當(dāng)以單體形式存在于細(xì)胞中時能在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)被體內(nèi)磷酸化。L半乳糖以及其L-類似物不是本發(fā)明意義上的2-DGal類似物。半乳糖類似物包括D-來蘇-己-2-酮糖、D-阿拉伯-己-2-酮糖以及5-硫代-半乳糖。半乳糖類似物或2-DGal可在半乳糖環(huán)上任何位置處具有氟而代替氫；因此2-氟-2-脫氧-D-半乳糖(2-FDGal)和2-二氟-2-脫氧-D-半乳糖是2-DGal類似物。半乳糖類似物或2-DGal可在半乳糖環(huán)上除6位以外的任何位置處具有氨基而代替羥基；因此2-HJ^-2-脫氧-D-半乳糖(2-半乳糖胺)是2-DGal類似物。其它示例性的2-DGal類似物包括含有2-DGal和/或2-DGal類似物的二糖、三糖和其它S^。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，必須以約1mg至約1g的2-DGal或2-DGal類似物/kg待治療患者體重的劑量施用2-DGal或2-DGal類似物，并且必須施用一次以上的劑量。雖然所述患者最常見是人類患者，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法和組合物可用于治療任何哺乳動物中的癌癥。在一個實(shí)施方案中，以約10mg至約750mg的2-DGal或2-DGal類似物/kg待治療患者體重的劑量施用2-DGal或2-DGal類似物。在另一個實(shí)施方案中，以約100mg至約500mg的2-DGal或2-DGal類似物/kg待治療患者體重的劑量施用2-DGal或2-DGal類似物。在另一些實(shí)施方案中，以約50mg至250mg的2-DGal或2-DGal類似物/kg待治療患者體重的劑量施用2-DGal或2-DGal類似物。在一個實(shí)施方案中，每日口服施用(以一劑或多劑的方式)約10g至約25g的2-DGal或2-DGal類似物用于治療癌癥。每天、或每兩天一次、或每周一次給患者施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物，并且多次施用藥物。才艮據(jù)醫(yī)師所選擇的劑量和患者的便利性，可每天一次施用全部劑量，或可在一天中以多個較小劑量施用所述劑量。例如，所述劑量可被分為兩個較小劑量并且每日施用兩次，或被分成三個較小劑量并且每日施用三次?；蛘?，可將劑量相合并并且每兩天一次進(jìn)行施用，或甚至更不頻繁地施用，但是無論如何，在一段時間內(nèi)重復(fù)施用所述劑量。為獲得最佳治療益處，持續(xù)數(shù)天施用治療有效的劑量，通常至少持續(xù)連續(xù)5天，常常至少持續(xù)一周以及常常持續(xù)幾周或更長時間。因此，可向患者施用才艮據(jù)本發(fā)明方法的2-DGal或2-DGal類似物1周、1個月、2個月、3個月、6個月或1年或更長時間。對于預(yù)防性應(yīng)用而言，可在患者一生中無期限地持續(xù)治療。正如本領(lǐng)域中對于其它癌癥治療藥物所眾所周知的，來說如果觀察到了毒性或者為了患者的便利性，可臨時停止使用2-DGal或2-DGal類似物的治療而不背離本發(fā)明的范圍。在再治療方案中，調(diào)整劑量以反映患者對前次治療的耐受性。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，口服施用2-DGal或2-DGal類似物，并且在長期內(nèi)施用多個劑量。利用該治療有效的劑量和施用方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用所有當(dāng)前所用的癌癥療法來顯著提高治療結(jié)果，包括手術(shù)切除、放射治療和藥物治療。在一個重要的方面，本發(fā)明提供了利用現(xiàn)有的抗癌藥物以及下述部分所述的其它化合物治療癌癥的新方法。與其它抗癌劑共施用根據(jù)本發(fā)明的方法，2-DGal或2-DGal類似物可聯(lián)合其它的抗癌劑和抗紳瘤劑共施用。在一些實(shí)施方案中，在開始任何其它癌癥治療之前施用2-DGal或2-DGal類似物，并且在整個其它治療過程中繼續(xù)治療。在另一些實(shí)施方案中，在開始或完成所述其它癌癥治療之后施用2-DGal或2-DGal類似物。在另一些實(shí)施方案中，在開始所述其它癌癥治療時首先施用2-DGal或2-DGal類似物。在一個重要的實(shí)施方案中，可施用2-DGal或2-DGal類似物與另外一種當(dāng)癌細(xì)胞中ATP水平低時更有效的抗癌劑。2-DGal和2-DGal類似物部分地通過減少癌細(xì)胞可利用的ATP而起作用。因此，在本發(fā)明的一個方面中，以有效降低肺瘤中ATP水平的量施用2-DGal或2-DGal類似物一次，并且僅在ATP水平又開始升高之后再次施用；其后，施用2-DGal或2-DGal類似物以將腫瘤中的ATP維持在低水平。僅作為一個實(shí)例，由放射治療和某些藥物治療所引起的DNA損傷需要ATP來進(jìn)行修復(fù)。因此，當(dāng)與這樣的治療同時進(jìn)行時，根據(jù)本發(fā)明方法施用2-DGal或2-DGal類似物可改善患者結(jié)果。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療腦癌的方法，所述方法包括聯(lián)合已經(jīng)用于治療腦癌的放射治療方案而施用本文所述的治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物。除了2-DGal或2-DGal類似物與當(dāng)ATP水平降低時更有效的藥劑的組合以外，本發(fā)明還提供了2-DGal或2-DGal類似物與其它抗癌藥物的多種協(xié)同組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地根據(jù)本發(fā)明確定什么樣的抗癌藥物可與2-DGal或2-DGal類似物一起"協(xié)同"使用。例如，參考文獻(xiàn)Vendetti，"RelevanceofTransplantableAnimal-TumorSystemstotheSelectionofNewAgentsforClinicalTrial,"PharmacologicalBasisofCancerChemotherapy,WilliamsandWilkins,Baltimore,1975以及SimpsonHerrenetal.1985，"EvaluationofInVivoTumorModelsforPredictingClinicalActivityforAnticancerDrugs,"Proc.Am.Assoc.CancerRes.26:330(各自通過引用并入本文)描述了有助于確定兩種藥物是否協(xié)同作用的方法。雖然協(xié)同作用不是才艮據(jù)本發(fā)明方法的治療益處所必需的，但是協(xié)同作用是優(yōu)選的，并且如果兩種藥物的組合劑量方案產(chǎn)生比任何一種藥劑在最佳或最大耐受劑量下顯著更好的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，則可i人為所述兩種藥物具有治療協(xié)同作用。"協(xié)同程度"可定義為最佳組合方案的腫瘤細(xì)胞殺傷的凈log值減去活性最大的單個藥劑的最佳劑量的腫瘤細(xì)胞殺傷的凈log值。細(xì)胞殺傷差異大于10倍(一個log)最終被認(rèn)為是治療協(xié)同作用的標(biāo)志。甚至當(dāng)2-DGal或2-DGal類似物與另外一種抗癌劑協(xié)同作用或似目加而起作用時，至少一些實(shí)施方案中，將在利用所述其它的一種或多種藥物開始治療之前施用2-DGal或2-DGal類似物，并且無論如何，通常將在利用所述其它的一種或多種藥物進(jìn)行治療的過程中繼續(xù)施用2-DGal或2-DGal類似物。在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明還提供了利用已知抗癌療法(尤其是基于藥物的抗癌治療)的新方法，其中2-DGal或2-DGal類似物與某種療法(其中治療劑活性劑以比當(dāng)前實(shí)施的治療更低的劑量和任選地在更長的時間內(nèi)遞送)同時施用。這樣的"低劑量"治療可包括例如以低于批準(zhǔn)的劑量和更長時間內(nèi)與才艮據(jù)本發(fā)明方法施用的2-DGal或2-DGal類似物一起施用抗癌藥物(包括但不限于紫杉醇、阿霉素、順鉑或卡鉑)。這些方法可通過更有效地殺死癌細(xì)胞或使癌細(xì)胞停止生長以及降低其它治療的不希望的副作用來改善患者結(jié)果，4吏之優(yōu)于當(dāng)前實(shí)施的治療。當(dāng)與這些藥劑之一聯(lián)合施用時，所述其它藥劑的劑量是那些藥劑所用的標(biāo)準(zhǔn)劑量或由該藥劑單獨(dú)使用時從所施用的水平進(jìn)行下調(diào)。因此，施用根據(jù)本發(fā)明方法的2-DGal或2-DGal類似物可使得醫(yī)師利用現(xiàn)有的藥物同時又以^f氐于當(dāng)前所用的濃度或劑量治療癌癥，因此可改善這些藥物的毒性副作用。對于給定的患者而言，確切劑量的確定才艮據(jù)多個因素而變化，包括所用的藥物組合、治療的具體疾病以及患者的狀態(tài)和病史，但是考慮到本文的教導(dǎo)，其在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技術(shù)范圍之內(nèi)。已知的和批準(zhǔn)的抗腫瘤劑的具體劑量方案例如在產(chǎn)品:沈明書中給出，所述產(chǎn)品說明書可見于Physician'sDeskReference,MedicalEconomicsCompany,Inc.,Oradell,N.J的最新版本中。下面還提供了某些抗癌藥物的示例性劑量方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)本文所述的許多已知抗癌藥物通常與其它藥物聯(lián)合使用。根據(jù)本發(fā)明的方法，可在這樣的多個藥物治療方案中共施用2-DGal或2-DGal類似物。癌癥藥物通?？煞譃橥榛瘎?、蒽環(huán)類、抗生素、芳香酶抑制劑、雙膦酸鹽/酯、環(huán)加氧酶抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、葉酸拮抗劑、無機(jī)砷酸鹽、微管抑制劑、代謝抑制劑、調(diào)節(jié)劑、亞硝基脲類、核苷類似物、破骨細(xì)胞抑制劑、含柏的化合物、視黃素類(retinoid)、拓樸異構(gòu)酶l抑制劑、拓樸異構(gòu)酶2抑制劑、以及酪氨酸激酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，2-DGal或2-DGal類似物可與來自這些類別中任一類的任何抗癌藥物共施用，或可在利用任何這樣的藥物或這些藥物的組合治療之前或之后施用。然而，在一個實(shí)施方案中，與2-DGal或2-DGal類似物共施用的抗癌藥物不^1拓樸異構(gòu)酶抑制劑?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的烷化劑包括但不限于白消安(Myleran、Busulfex)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、環(huán)轔酰胺(Cytosan、Neosar)、美法侖、L-PAM(Alkeran)、達(dá)卡巴漆(DTIC-Dome)以及替莫唑胺(Temodar)。根據(jù)本發(fā)明的方法，共施用2-DGal或2-DGal類似物與烷化劑以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是慢性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髄瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。作為一個實(shí)例，化合物2-雙[(2-氯乙基)M四氫-2H-l，3，2-氧氮雜膦2-氧化物(通常又稱為環(huán)磷酰胺)是用于治療III期和IV期惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髄瘤、白血病、萆樣肉芽腫病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、以及乳腺癌的烷化劑。在3至5天的時間段內(nèi)以分劑量靜脈內(nèi)施用1500-1800mg/n^的劑量的環(huán)砩酰胺用于誘導(dǎo)治療；對于維持治療而言，每7至10天施用350-550mg/m2，或每周兩次靜脈內(nèi)施用110-185mg/m2。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，2-DGal或2-DGal類似物與以這樣的劑量施用的環(huán)磷酰胺共施用?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的蒽環(huán)類包括但不限于阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)、米托蒽醌(Novantrone)、伊達(dá)比星(Idamycin)、戊柔比星(vdlrubicin)(Valstar)以^^柔比星(Ellence)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與蒽環(huán)類共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是急性非淋巴細(xì)胞性白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌。作為一個實(shí)例，化合物(8S，10S)-10-[(3-JL^-2，3，6-三脫氧-a-L-來蘇己吡喃糖基)氧基-8-乙醇?；?7,8，9，10-四氫-6，8,ll-三羥基-l-甲氧基-5，12-萘二酮(更常稱為阿霉素)是從Streptomycespeucetiusvar.caesius的培養(yǎng)物中分離出來的一種細(xì)胞毒性蒽環(huán)類抗生素。已成功地使用阿霉素而引起彌散性腫瘤病癥的消退，所述彌散性腫瘤病癥比如急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性成髓細(xì)胞性白血病、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、軟組織肉瘤和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行細(xì)胞癌、甲狀腺癌、霍奇金型和非霍奇金型淋巴瘤、支氣管癌、以及胃癌。阿霉素通常以21天的間隔按30-75mg/m2作為單次靜脈內(nèi)注射的劑量而施用；每周靜脈內(nèi)注射的劑量為20mg/m2,或每連續(xù)三天的劑量是30mg/m2，每四周重復(fù)一次。根據(jù)本發(fā)明的方法，在以這樣的劑量施用阿霉素之前開始并在施用之后繼續(xù)共施用2-DGal或2-DGal類似物?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的抗生素包括但不限于更生霉素、放線菌素D(Cosmegen)、博來霉素(Blenoxane)、柔紅霉素、柔毛霉素(Cerubidine、DanuoXome)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與抗生素共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是急性'淋巴細(xì)胞性白血病、其它白血病以及卡波西肉瘤?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明芳香酶抑制劑包括但不限于阿那曲唑(Arimidex)和來曲唑(Femara)。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與芳香酶抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是乳腺癌?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的雙膦酸鹽/酯抑制劑包括但不限于唑來磷酸(Zometa)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，共施用2-DGal或2-DGal類似物與雙膦酸鹽抑制劑治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤、實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移或前列腺癌?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于塞來昔布(Celebrex)。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與環(huán)加氧酶抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是結(jié)腸癌或稱為家族性腺瘤性息肉病的癌前病癥?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括但不限于他莫西芬(Nolvadex)和氟維司群(Faslodex)。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與雌激素受體調(diào)節(jié)劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是乳腺癌，或者實(shí)施所述治療以預(yù)防乳癌的發(fā)生或復(fù)發(fā)?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的葉酸拮抗劑包括但不限于甲氨蝶呤和三曱氧蝶呤(tremetrexate)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與葉酸拮抗劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是骨肉瘤?？谷~酸藥物用于癌癥化療已經(jīng)超過30年。作為一個實(shí)例，化合物N-4-[(2，4-二JL^-6-蝶^)甲基甲基Jl^苯曱iL^-L-谷氨酸(通常稱為曱氨蝶呤)是用于治療妊娠性絨毛膜癌和治療患有破壞性卵巢絨毛膜腺瘤(chorioadenomadestruens)和葡萄月臺(hydatiformmole)的患者的抗葉酸藥物。其還用于治療晚期惡性淋巴瘤以及治療晚期萆樣肉芽腫。5-曱基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基-2，4-喹唑啉二胺是另一個抗葉酸藥物，通常稱為三甲氧蝶呤。如下施用甲氨蝶呤。對于絨毛膜癌而言，每日肌肉內(nèi)注射劑量為15至30mg，5天一個療程，根據(jù)需要重復(fù)這樣的療程，其中在各治療療程之間插入一周或多周的靜息期。對于白血病而言，以30mg/n^的劑量每周兩次進(jìn)行肌肉內(nèi)注射。對于覃樣肉芽腫而言，以50mg的劑量每周一次進(jìn)行肌肉內(nèi)注射，或者，以25mg的劑量每周兩次。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與以這樣的劑量施用的甲氨蝶呤共施用。可用于實(shí)施本發(fā)明的無機(jī)砷酸鹽包括但不限于三氧化二砷(Trisenox)。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與無機(jī)砷酸鹽共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是難治性APL。可用于實(shí)施本發(fā)明的代謝抑制劑包括干擾糖酵解的任何藥劑，例如2-脫氧-D-葡萄糖、2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖、2-脫氧果糖、氯尼達(dá)明和3-溴代丙酮酸酯/鹽。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與代謝抑制劑本身或^i合另外一種細(xì)胞毒劑或其它抗癌劑共施用以治療癌癥。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的新化合物和含有可用于這些方法的這樣的化合物的藥物組合物。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了二糖、三糖以及含有至少2-DGal或2-DGal類似物和另外一種戊糖或己糖的較長寡糖，包括但不限于本身是糖酵解抑制劑或DNA合成抑制劑或抑制核苷代謝的其它一些方面的戊糖或己糖。在所述三糖和較長寡糖中，2-DGal或2-DGal類似物的含量可以變化，例如33%或66%，只要可能有利于最佳遞送即可。在這些二糖、三糖和更長寡糖中單糖彼此之間的鍵連接可包含至少一個1，4鍵連接，比如可被乳糖酶裂解的2-DGal-P(l，4)-2-DG。本發(fā)明的其它新化合物是2-DGal或2-DGal類似物與3-溴代丙酮酸酯/鹽通過酯鍵連接的綴合物?？蓡为?dú)或與2-DGal或2-DGal類似物聯(lián)合用作代謝抑制劑的本發(fā)明其它新化合物包括二糖、三糖或其它勤奮，其可以是以1,4-a鍵連接2-DG與2-DG的其它*#(2-脫氧-麥芽糖)、和可被麥芽糖酶裂解的寡糖，以及以2-DG鍵合2-脫氧果糖而形成蔗糖的2-脫氧類似物?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的微管抑制劑(本文所用的"微管抑制劑"是干擾微管組裝或去組裝的任何藥劑)包括但不限于長春新堿(Oncovin)、長(Velban)、紫杉醇(Taxol、Paxene)、長春瑞濱(Navelbine)、多西他賽(Taxotere)、埃博霉素B或埃博霉素D或任一種的衍生物、以及海綿內(nèi)酯(discodermolide)或其衍生物。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與微管抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卡波西肉瘤、以及乳腺或卵巢源的轉(zhuǎn)移性癌。作為一個實(shí)例，化合物22-氧代-長M(通常稱為M新堿)是從普通^花屬植物("J^花(Vincarosea,Linn.))中得到的生物堿，可用于治療急性白血病。其還顯示可與其它溶瘤劑(oncolyticagent)聯(lián)合用于治療霍奇金病、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及腎母細(xì)胞瘤(Wilm，stumor)。對于兒童而言，^新堿的每周靜脈內(nèi)施用劑量為2mg/m2;對于成人而言，M新堿的每周靜脈內(nèi)施用劑量為1，4mg/m2。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與以這樣的劑量施用的^新堿共施用。可用于實(shí)施本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑包括但不限于亞葉酸(Wellcovorin),其與其它藥物比如5-氟尿嘧啶一起用于治療結(jié)腸直腸癌。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與調(diào)節(jié)劑和另一種抗癌劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是結(jié)腸癌。在一個實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑是增加細(xì)胞吸收葡萄糖能力的化合物，包括但不限于化合物N-羥基脲。據(jù)報道N-羥基脲增強(qiáng)細(xì)胞吸收2-脫氧葡萄糖的能力(見參考文獻(xiàn)Smith等，1999，CancerLetters141:85，在此通過引用并入本文)，以所才艮道的增加2-DG吸收或治療白血病的水平施用N-羥基脲并一起施用本文所述的2-DGal或2-DGal類似物是本發(fā)明提供的治療方法的一個實(shí)施方案。在另一個這樣的實(shí)施方案中，將2-DGal或2-DGal類似物與一氧化碳或一氧化碳前體(比如有機(jī)亞硝酸鹽或精胺NONOate)共施用以治療癌癥，因?yàn)橐谎趸蛞谎趸绑w刺激葡萄糖的吸收并因此刺激2-DGal或2-DGal類似物的吸收?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的亞硝基脲包括但不限于甲基芐肼(Matulane)、洛莫司汀、CCNU(CeeBU)、卡莫司汀(BCNU、BiCNU、GliadelWafer)以及雌莫司汀(Emcyt)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與亞硝基脲共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是前列腺癌或成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、包括復(fù)發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的核苷類似物包括但不限于巰嘌呤、6-MP(Purinethol)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil)、疏鳥噪呤、6TG(Thioguanine)、羥基脲(Hydrea)、阿糖胞苷(Cytosar-U、DepoCyt)、氟尿苷(FUDR)、氟ii4i濱(Fludara)、噴司他丁(Nipent)、克拉屈濱(Leustatin、2-CdA)、吉西他濱(Gemzar)以及卡培他濱(Xeloda)。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與核苷類似物共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是B細(xì)胞淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、毛細(xì)胞白血病、胰腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、以及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。作為一個實(shí)例，化合物5-氟2，4(1H，3H)-嘧咬二酮(通常又稱為5-氟尿嘧啶)是一種可有效地對被認(rèn)為不能通過手術(shù)或其它方法治愈的患者中下述癌癥進(jìn)行緩解處理的抗代謝物核苷類似物結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、胃癌以及胰腺癌。初始治療中以12mg/n^的劑量每日一次靜脈內(nèi)施用5-氟尿嘧啶，連續(xù)4天，其中，日劑量不超過800mg。如果在治療過程中的任何時間均沒有觀察到毒性，則在第6、8、10、和12天靜脈內(nèi)給予6mg/kg。第5、7、9或11天不給予治療。在小風(fēng)險(poorrisk)患者或處于不充足營養(yǎng)狀態(tài)的患者中，以6mg/kg的日劑量施用3天，其中日劑量不超過400mg。如果在治療過程中的任何時間均沒有觀察到毒性，則可在第5、7和9天給予3mg/kg。在第4、6或8天不給予治療。按任一時間表的注射順序組成治療療程。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與以這樣的劑量施用的5-FU或與相應(yīng)地調(diào)整劑量的前藥形式的Xeloda共施用。作為另一個實(shí)例，化合物2-^-l,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮(通常也稱為6-硫鳥嘌呤)是一種可有效治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病的核苷類似物。6-硫鳥嘌呤以約2mg/kg體重/天的劑量口JiMfe用。可以一次給予總的日劑量。如果以該水平給藥4周后沒有改善，則可將劑量謹(jǐn)慎增加到3mg/kg/天。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與以這樣的劑量施用的6-TG共施用?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的破骨細(xì)胞抑制劑包括但不限于帕米磷酸鹽(Aredia)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與破骨細(xì)胞抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移，并且還可將一種或多種額外的抗癌劑與2-DGal或2-DGal類似物共施用?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的鉑化合物包括但不限于順鉑(Platinol)和卡賴(Paraplatin)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與柏化合物共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性睪丸癌、轉(zhuǎn)移性卵巢癌、卵巢癌、以，胱移行細(xì)胞癌。作為一個實(shí)例，化合物順式二氯二氨基鉑(II)(通常稱為順鉑)可用于轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤和卵巢胂瘤的姑息治療，以及用于治療不適于進(jìn)行手術(shù)或放射治療的膀胱移行細(xì)胞癌。當(dāng)將順鉑用于晚期膀胱癌時，以每3至4周一次50-70mg/n^的劑量進(jìn)行靜脈內(nèi)注射施用。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與以這些劑量施用的順鉑共施用?？蓪⒁环N或多種額外的抗癌劑與鉑化合物和2-DGal或2-DGal類似物共施用。作為一個實(shí)例，可將順鉑(Platinol)、博來霉素(Blenoxane)和"1^>喊(Velbam)與2-DGal或2-DGal類似物共施用。作為另一個實(shí)例，氯氨鉑和阿霉素可與2-DGal或2-DGal類似物共施用?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的視黃素類包括但不限于維甲酸、ATRA(Vesanoid)、9-順式視黃酸(Panretin)以及蓓薩羅丁(Targretin)。根據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與視黃素類共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、卡波西肉瘤、或T細(xì)胞'淋巴瘤。可用于實(shí)施本發(fā)明的拓樸異構(gòu)酶1抑制劑包括但不限于拓樸替康(Hycamtin)和伊立替康(Camptostar)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與拓樸異構(gòu)酶1抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性卵巢癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、或轉(zhuǎn)移性直腸癌、或轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。然而，如上所述，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在施用拓樸異構(gòu)酶1抑制劑之前或之后、或者之前和之后施用2-DGal或2-DGal類似物，但并不與其同時施用?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的拓樸異構(gòu)酶2抑制劑包括但不限于依托泊苷、VP-16(Vepesid)、替尼泊苷、VM-26(Vumon)和依托泊苷褲酸鹽/酯(Etopophos)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與拓樸異構(gòu)酶2抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是頑固性睪丸腫瘤、頑固性急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、或小細(xì)胞肺癌。然而，如上所述，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在施用拓樸異構(gòu)酶2抑制劑之前或之后、或者之前和之后施用2-DGal或2-DGal類似物，但并不與其同時施用。可用于實(shí)施本發(fā)明的酪氨酸激酶抑制劑包括但不限于伊馬替尼(Gleevec)。才艮據(jù)本發(fā)明的方法，將2-DGal或2-DGal類似物與酪氨酸激酶抑制劑共施用以治療癌癥。在一個實(shí)施方案中，所述癌癥是CML，或者轉(zhuǎn)移性或不可切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤。因此，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其中向患者施用2-DGal或2-DGal類似物或其乙?；?、節(jié)基化或其它修飾的形式以及前藥形式與一種或多種其它抗癌劑。這些其它抗癌劑的具體實(shí)施方案包括但不限于5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲|^苯基)-#^甲基-2，4-喹唑啉二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、(88，108)-10-[(3-氨基-2，3,6-三脫氧-(1丄-來蘇-己吡喃糖基)氧基1-8-乙醇?；?7，8,9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲緣-5,12-萘二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、5-氟2，4(1H，3H)-嘧咬二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、2-#^-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、22-氧代-^*>喊或其藥學(xué)上可接受的鹽、2-雙[(2-氯乙基)^&四氫-2H-l，3，2-氧氮雜膦2-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-4-[[(2，4-二Jl^-6-蝶咬基)甲基曱基^J^苯甲?；?L-谷氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、或順二氯二Jl&鈿(II)。本發(fā)明的方法普遍適用于所有癌癥，但是在對于特征在于廣泛的缺氧組織區(qū)域的實(shí)體瘤的治療中具有尤其顯著的治療益處。下述部分描述可利用本發(fā)明方法進(jìn)行治療的具體癌癥。治療具體癌癥本發(fā)明的方法和組合物可用于治療任何惡性或良性癌癥以及任何癌前病癥，包括但不限于增生比如良性前列腺增生。在一個重要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療特定類型惡性癌癥的方法，包括但不限于人和其它哺乳動物中的非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌以及乳腺癌。這些方法包括單獨(dú)或聯(lián)合抗肺瘤有效量的一種或多種另外抗癌化合物而施用抗腫瘤有效量的2-DGal或2-DGal類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。為了舉例說明的目的而不是限制，下面描述本發(fā)明的用于治療特定類型癌癥方法。除了上述列舉的癌癥以外，本發(fā)明的方法和組合物還可用于治療常見的癌癥，比如膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、和卵巢癌，以及較不常見的癌癥，包括但不限于急性淋巴細(xì)胞性白血病、成人急性髄細(xì)胞性白血病、成人非霍奇^r淋巴瘤、腦瘤、子宮頸癌、兒童癌癥、兒童肉瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髄細(xì)胞性白血病、食道癌、毛細(xì)胞白血病、腎癌、肝癌、多發(fā)性骨髄瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、口腔癌、胰腺癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、皮膚癌、以及小細(xì)胞肺癌。適于本發(fā)明方法和組合物進(jìn)行治療的兒童癌癥包括但不限于腦干膠質(zhì)瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、腦星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing，ssarcoma)以及尤文家族肺瘤(Ewingfamilyoftumor)、顱外生殖細(xì)胞瘤、霍奇金病、ALL、AML、肝癌、髄母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫故肌肉瘤、^M織肉瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層瘤和爭^果體瘤、不常見的兒童期癌癥、視覺通路和下丘腦膠質(zhì)瘤、以及腎母細(xì)胞瘤和其它兒童期腎腫瘤。本發(fā)明的方法和組合物還可用于治療來源于或轉(zhuǎn)移到骨、腦、乳腺、消化系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、眼、泌尿生殖道、生殖細(xì)胞、婦科系統(tǒng)、頭頸、血液系統(tǒng)、血液、肺、呼吸系統(tǒng)、胸、肌肉骨骼系統(tǒng)以及皮膚的癌癥。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，施用2-DGal或2-DGal類似物以治療非小細(xì)胞肺癌。當(dāng)前的非小細(xì)胞肺癌治療方案包括但不限于以單一藥劑形式施用吉西他濱(EliLilly,二氟脫氧胞苷)、M瑞濱、紫杉醇、多西他賽、順鉑、卡鉑、或伊立替康(喜樹堿-ll);以^Lfr^l合治療中施用依托泊苦和順柏、M地辛(去乙醜W花堿酰胺)和順鉑、紫杉醇和卡鉑、吉西他濱和卡鉑、多西他賽和順鉑、"M^瑞濱和順鉑、或伊立替康和順柏。參見Bunn,15Sep.2002，J.Clin.One.20(18s):23-33，在此通過引用并入本文。根據(jù)本發(fā)明的方法，可在這樣的治療方案中共施用2-DGal或2-DGal類似物以改善患者結(jié)果。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，施用2-DGal或2-DGal類似物以治療前列腺癌。在一個實(shí)施方案中，施用2-DGal或2-DGal類似物與強(qiáng)的松治療以前列腺癌。本發(fā)明還提供含有強(qiáng)的松與2-DGal或2-DGal類似物相混合的藥物制劑，其用量可有效治療前列腺癌并且適于口服施用。在另一個實(shí)施方案中，施用2-DGal或2-DGal類似物與強(qiáng)的松以及米托蒽醌(mitoxanthrone)以治療前列腺癌。在另一個實(shí)施方案中，施用2-DGal或2-DGal類似物與TaxotereTm(Aventis，多西他賽)用于治療前列腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，將2-DGal或2-DGal類似物單獨(dú)施用或與其它抗癌劑聯(lián)合施用以治療肝癌，所述肝癌包括但不限于任何肝腫瘤、肝細(xì)胞癌、或肝臟腫瘤(hepatoma)。雖然不受理論限制，但本發(fā)明的此方面可能由于以下原因而特別有效肝細(xì)Jf^目對于其它細(xì)胞而言對2-DGal和某些2-DGal類似物(包括但不限于2-F-DGal和2-二氟-DGal)的吸收增加(見Keppler等，1985,Adv.Enz.Reg.23:61-79，同上)，以及其一旦ii^肝癌細(xì)胞中后即滯留，這是由于(i)存在將其轉(zhuǎn)化為其l畫砩酸衍生物的半乳糖激酶(見Bauer等，Jun.1980，CancerRes.40:2026-2032);以及(ii)葡萄糖-6-砩酸酶("G6P酶)在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)降低(見Ashmore等，Sep.1958，CancerRes.18(8):974-979和Landauetal"Nov.-Dec.1962，Cancer15(6):1188-1196)。在一個實(shí)施方案中，待治療的肝臟肺瘤是相對未分化的，并且/或者在施用2-DGal或2-DGal類似物之前測量胂瘤中G6P酶水平，并基于所測量的G6P酶的量作出治療決定。不含有G6P酶或G6P酶水平非常低的腫瘤被認(rèn)為是對根據(jù)本發(fā)明方法用2-DGal或2-DGal類似物的治療特別敏感。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，將2-DGal或2-DGal類似物單獨(dú)施用或與其它抗癌劑和/或放射治療聯(lián)合施用以治療腦癌。雖然不受理論限制，但由于腦細(xì)l^目對于其它細(xì)胞而言對2-DGal和某些2-DGal類似物(包括但不限于2-F-DGal和2-二氟-DGal)的吸收增加，本發(fā)明在此方面可能是特別有效的。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，將2-DGal或2-DGal類似物單獨(dú)施用或與其它抗癌劑聯(lián)合施用以治療選自來自以下細(xì)胞的癌癥白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞、睪丸細(xì)胞、以及卵巢細(xì)胞。雖然不受理論限制，但由于這些細(xì)胞相對于其它細(xì)胞而言對2-DGal或2-DGal類似物(包括但不限于2-F-DGal和2-二氟-DGal)的吸收增加，本發(fā)明在此方面可能是特別有效的。另一方面，本發(fā)明提供了用于確定2-DGal或2-DGal衍生物的施用是否可有效對抗特定腫瘤或追蹤這種治療的逸艮的方法，所述方法包括利用例如18F-2-DG或18F-2-DGal作為顯影劑對所治療的患者進(jìn)4亍PET掃描。因?yàn)楸景l(fā)明的方法適用于多種組織和器官系統(tǒng)的多種癌癥，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可將活性化合物配制成多種制劑，由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇特定的制劑以給患者最好的治療。以下部分討論本發(fā)明提供的制劑。2-DGal或2-DGal類似物的制劑與包裝本發(fā)明提供了可用于本發(fā)明方法的2-DGal或2-DGal的藥學(xué)上可接受的制劑。在一個實(shí)施方案中，所述制劑在性質(zhì)上是晶體，并且2-DGal或2-DGal類似物被包裝在袋中，其被倒入適于飲用的液體中供患者口服施用。在該實(shí)施方案中，所述液體可以是糖漿或更方便地是被常規(guī)消費(fèi)的液體，比如水、果汁或可樂。在一些實(shí)施方案中，所述液體不含葡萄糖。在另一個實(shí)施方案中，將2-DGal或2-DGal類似物配制成^^有約100mg至約10g量的2-DGal或2-DGal類似物的片劑或丸劑。在一些實(shí)施方案中，每個藥片或藥丸含有約1g至約5g的2-DGal或2-DGal類4以物。本發(fā)明化合物的一個確定的實(shí)際優(yōu)點(diǎn)在于可以任何便利的方式施用所述化合物，比如通過口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、局部或皮下途徑。因此，2-DGal或2-DGal類似物可例如與惰性稀釋劑或與可同化的食用載體(包括但不限于任何類型的食物)一起口月施用，或其可被包封在硬殼或軟殼的明皿嚢內(nèi)，或亂a制成片劑，或直接與飲食中的食物摻在一起。對于口服治療施用而言，2-DGal或2-DGal類似物可與賦形劑摻在一起并以可攝取的片劑、口含片、錠劑(troche)、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、薄片(wafer)等形式使用。這樣的組合物和制劑含有足以遞送上述治療活性劑量的活性劑。所述片劑、錠劑、丸劑、膠嚢等還可含有下述成分粘合劑比如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；賦形劑比如磷酸二鈣；崩解劑比如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑比如硬脂酸鎂；朝味劑比如糖精；和/或調(diào)味劑比如薄荷、冬青油、或櫻桃，(flavor)。當(dāng)劑量單元形式(Dosageunitform)AMit時，除了上述類型的物質(zhì)以外，其還可包含液體載體。多種其它物質(zhì)可作為包^JH"而存在或以其它方式修飾劑量單元的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠嚢可用蟲膠進(jìn)行包衣。糖漿或酏劑可包含活性化合物、甜味劑、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、以及調(diào)味劑比如櫻桃或橙子M。當(dāng)然，用于制名^f壬何劑量單元形式的任何物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的并且在所用的量下基本上無毒。此外，可將所述活性化合物摻入到緩釋制劑和配方中。還可以胃腸外或腹膜內(nèi)施用2-DGal或2-DGal類似物?？稍谶m于與表面活性劑(比如鞋丙基纖維素)相混合的水中制備活性化合物的溶液。還可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及油中制備M體。在一般儲存和使用務(wù)fr下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或^t體以及用于即時制備無菌注射溶液或M體的無菌粉末。在所有情況下，所述劑型必須是無菌的，并且在最終形式中必須是流動性達(dá)到容易地注射的程度。在制備和儲存條件下其必須是穩(wěn)定的，并且必須釆取防腐措施以防止微生物比如細(xì)菌和真菌的污染作用。適于局部>(吏用的藥物形式包括油和水的乳劑與脂質(zhì)體制劑，以及通常用于藥物局部施用的洗劑、乳骨(cream)和軟骨。所述局部制劑任選地包含與2-DGal或2-DGal類似物共施用的一種或多種額外的抗癌劑。所述栽體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液體聚乙二醇等，其合適的混合物)以及植物油的溶劑或^:介質(zhì)?？衫缋冒虏牧?比如卵磷脂)、通過維持所需的粒徑(在^t體情形下)以及利用表面活性劑而維持適當(dāng)?shù)牧鲃有??？衫枚喾N抗菌劑和抗真菌劑實(shí)現(xiàn)防止微生物的作用，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在許多情形下，其可優(yōu)選地包括等滲劑例如氯化鈉。可在組合物中使用延緩吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)實(shí)現(xiàn)可注射組合物的吸M長。通過將所需量的活性化合物摻入到含有上述列舉的多種其它成分的合適溶劑中來制備無菌注射溶液，如果需要，之后可進(jìn)行過濾除菌。一般而言，通過將多種滅菌的活性成分摻入到無菌栽體中來制備^L體，所述栽體含有^l^介質(zhì)和所需的其它上述列舉的成分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情形下，優(yōu)選的制備方法是真空千燥和冷凍千燥技術(shù)，所述技術(shù)從之前的其無菌過濾溶液中得到所述活性成分與任何其它所期望成分的粉末。本文所用的"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、^介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑、吸M緩劑等。這些用于藥物活性物質(zhì)的介質(zhì)和試劑的用途是本領(lǐng)域眾所周知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相兼容的情況以外，可以預(yù)計其在本發(fā)明治療組合物中的用途?？蓪⑤o助性的活性成分摻入到本發(fā)明的組合物中。本發(fā)明還提供了2-DGal或2-DGal類似物的緩慢釋放形式。在一個實(shí)施方案中，所述緩慢釋放形式是一種其中2-DGal或2-DGal類似物被從中2-DGal或2-DGal類似物經(jīng)過延長的時間段被釋放出來材料所包埋或包被的藥物制劑。本發(fā)明還提供了其中酸不穩(wěn)定的聚乙二醇(PEG)部分與2-DGal或2-DGal類似物相連接(優(yōu)選在4位和6位羥基上)的2-DGal或2-DGal類似物緩慢釋放形式。這樣的緩慢釋放形式可容易地通過首先用DMP試劑(DesMartinperiodinane)處理PEG、然后4吏所得的醛與2-DGal或2-DGal類似物反應(yīng)而合成得到。所得的化合物是本發(fā)明的新化合物，具有下述所示的2-DG的結(jié)構(gòu)，指示選定的2-DGal或2-DGal類似物代替所示結(jié)構(gòu)中的2-DG(所示結(jié)構(gòu)是本發(fā)明2-DGal化合物的4位差向異構(gòu)體)。為《更于施用和劑量的均一性，以劑量單位形式配制母體組合物和其它組合物本質(zhì)上是有利的。本文所用的劑量單位形式指適合用作待治療哺乳動物對象的單位劑量的物理上離散的單位，每個單位含有經(jīng)計算的預(yù)定量的活性物質(zhì)與所需的藥學(xué)上載體組合產(chǎn)生所期望的治療作用。通過并且直接根據(jù)患者和待治療的癌癥而確定本發(fā)明的新劑量單位形式的說明書，并且其可因患者不同和癌癥不同而變化，但是一般而言，劑量單位形式包含約100mg至約10g的2-DGal或2-DGal類似物。典型的單位形式可包含約0.5至約5g的2-DGal或2-DGal類似物。前述部分中已經(jīng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，提供下述實(shí)施例以舉例說明本發(fā)明的某些方面，但應(yīng)理解它們并非限制本發(fā)明。實(shí)施例12-脫氧-D-半乳糖對人肝細(xì)胞癌(HeuatocellularCarcinoma)細(xì)胞系的生長抑制活性在該實(shí)施例中，可證實(shí)2-DGal(或2-DGal類似物)抑制由肝細(xì)胞癌得到的細(xì)胞系。將所述細(xì)胞在37"C和含有5。/oC02的潮濕氣氛中培養(yǎng)。為了傳代，利用PBS沖洗生長在75112瓶中的細(xì)胞(60-70%匯合)并且在鋪板之前利用胰蛋白酶(GibcoBRL)將所述細(xì)胞從所述瓶中解離下來。將1萬個細(xì)胞接種于96孑L微孔板中每個孔中的100pl培養(yǎng)基中。然后在暴露于2-DG類似物或其它抗癌劑之前將細(xì)胞在371C和含有5。/。C02的潮濕氣氛中孵育24小時。將培養(yǎng)物用溶解在細(xì)胞培養(yǎng)基中(稀釋100倍至所期望的濃度)的一系列濃度范圍的2-DGal或2-DGal類似物連續(xù)處理72小時。將溶解在100%DMSO中并稀釋1000倍至所期望濃度的多西他賽(TaxotereTm,AventisPharmaceuticals,Inc.)用作陽性對照。利用磺酰羅丹明B(SRB)法(一種利用SRB結(jié)合細(xì)胞大分子的堿性氨基酸測定細(xì)胞數(shù)的基于染色的方法)評價2-DGal或2-DGal類似物的生長抑制活性。利用2-DGal或2-DGal類似物的處理抑制肝細(xì)胞30癌細(xì)胞系的生長。這些結(jié)果證實(shí)肝肺瘤細(xì)胞對2-DGal或2-DGal類似物敏感。實(shí)施例2作為單一藥劑以及與順鉑^^合的2-DGal或2-DGal類似物的評價可以在小鼠異種移植模型中的腫瘤生長延遲研究中將2-DGal或2-DGal類似物與順鉑聯(lián)合的功效與單獨(dú)的順鉑進(jìn)行比較。將小塊肺瘤(比如在棵鼠中被連續(xù)傳代的肝腫瘤)皮下植入到棵鼠中，并使腫瘤生長至25mm2。然后小鼠隨;^接受未處理、單獨(dú)用2-DGal或2-DGal類似物處理、單獨(dú)用順鉑處理或用2-DGal或2-DGal類似物和順鉑二者處理。在第1至5天以1mg/kgJ^內(nèi)(i.p.)給予順鉑。在試驗(yàn)期間每日兩次以750mg/kg口服給予2-DGal或2-DGal類似物。當(dāng)腫瘤大小達(dá)到1000mg時處死每只小鼠。結(jié)果表明，與單獨(dú)用順鉑處理相比，利用2-DGal或2-DGal類似物與順鉑聯(lián)合處理更顯著延遲腫瘤生長。實(shí)施例32-DGal或2-DGal類似物的口服制劑該實(shí)施例舉例說明了用于口服施用的代表性藥物制劑的制備。A.將2-DGal或2-DGal類似物分軟于含有100mg至1g2-DGal或2-DGal類似物的硬殼明皿嚢內(nèi)，任選地，可加入約0.5%(重量/重量)的硬月旨酸鎂。此外，可將2-DGal或2-DGal類似物與乳糖的混合物用于膠嚢中。B.將2-DGal或2-DGal類似物(20.0%-89.9%wt/wt，取決于是否存在乳糖，以及存在多少)、硬脂酸鎂(0.9%)、淀粉(8.6%)、任選地乳糖(0-69.6%)和PVP(聚乙烯吡咯烷酮；0.9%)合并(除了硬脂酸鎂以外)并利用水作為it^液體進(jìn)行造粒。然后將制劑干燥，與硬脂酸鎂混合，并利用壓片機(jī)制成片劑。C.將2-DGal或2-DGal類似物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯(polysorbate)80的混合物中，加入水，并將所得混合物分散到瓶中。D.制備2-DGal或2-DGal類似物(20%至60%wt/wt)、花生油(38%至78%)和2.0%(wt/wt)司盤60的混合物，將其熔融、混合、并填充到軟的彈性膠嚢中。實(shí)施例4供^IX的2-DGal或2-DGal類似物制劑該實(shí)施例舉例說明了供^的代表性藥物制劑的制備。將含有或不含有微粉化乳糖的微粉化2-DGal或2-DGal類似物研磨并包裝在配有計量泵的^/v器中。雖然已經(jīng)參照本發(fā)明的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可進(jìn)行多種改變并且等價物可被替換而不背離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍。此外，可進(jìn)行許多改進(jìn)以使得具體情形、物質(zhì)、物質(zhì)組合物、方法、方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些改進(jìn)旨在在本文所附權(quán)利要求的范圍內(nèi).上述引用的所有專利和出版物在此通過引用并入本文。實(shí)施例52-氟-2-脫氧半乳糖的肝毒性M究的目的是評價2-氟-2-脫氧半乳糖當(dāng)通過皿內(nèi)或靜脈內(nèi)注射施用給CDl小鼠時的肝毒性。該研究起始于2007年1月11日，由3組組成，每組3只雄性小鼠。第1天，給每組小鼠腹膜內(nèi)施用約0.2111110%的2-氟-2-脫氧半乳糖，靜脈內(nèi)施用約0.2ml的10%2-氟-2-脫氧半乳糖，或者靜脈內(nèi)施用約0.2ml0.9Y。的無菌注射用氯化鈉(USP)。評價標(biāo)準(zhǔn)包括臨床觀察和有限的血清化學(xué)參數(shù)(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[AST和總膽紅素)。第2天，對所有動物實(shí)行安樂死，采集血液，釆集并儲存肝臟用于可能的組織病理學(xué)評價。至少每日一次進(jìn)行臨床觀察。該研究期間沒有計劃外的死亡并且沒有不利的與測試物相關(guān)的臨^^L現(xiàn)。B.該研究的問題在于對照雄性動物之一具有非常高的與疾病相關(guān)聯(lián)的AST和ALT水平?；跉v史的對照見表I的組1，動物2的ALT是421，AST是398。這些是任何動物的最高值并且與該接受氯化鈉組的另外兩只動物不一致。相信這一只對照動物(經(jīng)典的CD-1小鼠)是患病的，對于該品系來講并不典型。C.靜脈內(nèi)和內(nèi)的數(shù)據(jù)與治療效果非常一致。靜脈內(nèi)組(表I，組3)有一只動物在24小時時酶升高并且兩只已經(jīng)回復(fù)正常?？紤]到該化合物的暴露和清除更有限，當(dāng)與內(nèi)施用進(jìn)行比較時，則可預(yù)計該方式，其中所述腹膜內(nèi)施用將有更延長的暴露，接近于IV,但通常具有較低的Cmax(但高于閾值)和延長的暴露時間。當(dāng)測試該組時，數(shù)據(jù)與半乳糖胺一致，其中ALT和AST比正常動物升高2至3倍(基于利用組1的兩個所預(yù)期的歷史對照)。靜脈內(nèi)組和J^內(nèi)組的數(shù)據(jù)和效果與所預(yù)期的數(shù)據(jù)一致，并且單次施用的損傷程度具有意義。D.腹膜內(nèi)施用組中單一動物的總病理學(xué)發(fā)現(xiàn)也與生物效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。相信對照組中的變化并不是所預(yù)期的，并且靜脈內(nèi)組中的變化非常不可能。此夕卜，相信靜脈內(nèi)組與皿內(nèi)組相比較觀^lt應(yīng)較少。相信皿內(nèi)組中存在所觀察到的任何損傷這一事實(shí)是與生物效應(yīng)一致的信號。2-氟-2-脫氧半乳糖腹膜內(nèi)施用給CD1小鼠的研究證實(shí)了轉(zhuǎn)氨酶濃度的升高與繼續(xù)給藥時該化合物將損傷肝組織這一預(yù)期相一致。如果在提供脫氧半乳糖之前施用半乳糖，則相信有可能保護(hù)正常肝實(shí)質(zhì)而同時破壞肝腫瘤(或在肝臟本身內(nèi)或?qū)τ诟闻K以外的組織而言)。雖然還沒有完成針對具體施用部位的研究，但是所概述的步驟來自半乳糖顯著抑制正常肝組織對2-氟-2-脫氧半乳糖的吸收這一證據(jù)。所述情形的實(shí)例是患有或未患有轉(zhuǎn)移性疾病的原發(fā)性肝癌個體。給該個體施用未標(biāo)記的半乳糖至肝靜脈中未標(biāo)記的半乳糖濃度達(dá)到超過正常肝臟可吸收的量的程度。在此程度之前，半乳糖的濃度將是可忽略不計的。因此，我們相信已經(jīng)證實(shí)了在肝臟開始顯著利用半乳糖之前許多克的半乳糖可被肝臟吸收。因此，例如所述對象以將被肝臟正常吸收的劑量接受2-氟-2-脫氧半乳糖的處理，但是如果該對象之前已經(jīng)在胃腸道中攝取了高濃度的半乳糖，則這不會發(fā)生。這樣正常肝臟受到保護(hù)而免于2-氟-2-脫氧半乳糖。另一方面，由于腫瘤的血液供應(yīng)是來自動脈，因此腫瘤將被暴露于注入或給予所述腫瘤組織的2-氟-2-脫氧半乳糖。同樣，相信肝臟也將受到保護(hù)，因?yàn)槲改c道中給予的半乳糖將與試圖由肝臟所代謝的2-脫氧-2氟-半乳糖進(jìn)行竟?fàn)帯１鞩<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>標(biāo)定，l量組1-0.9!4注射用氯化鈉，USP,靜脈內(nèi)組2-10X2-成-2-脫氧半乳糖，腹膜內(nèi)組3-l(H!2-氟-2-脫氧卓乳糖，靜脈內(nèi)血清化學(xué)值的關(guān)健詞丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Alt)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Ast)總膽紅素(Tbili)表l個體血清化學(xué)值腹膜內(nèi)以及靜脈內(nèi)施用一氟-S-脫氧半乳糖在CD-l小鼠中的先導(dǎo)最優(yōu)化毒性研究性別組2m動物數(shù)56天數(shù)AltA3tU/L)(u/w0.2731140.2721180、2標(biāo)定劑量組l-O.9X注射用氯化鈉，IFSP，靜脈內(nèi)組2-10X2-氟-2-脫氧半乳糖，腹藶內(nèi)組3-10X2-氟-2-脫氧半乳糖，靜脈內(nèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>標(biāo)定劑量紐1-0.9%注射用氯化鈉，USP,靜脈內(nèi)組2-12-氟-2-脫氧半乳糖，腹膜內(nèi)組3-10%2-氟-2-脫氧半乳糖，靜脈內(nèi)權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給哺乳動物施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效劑量是約1mg/kg(患者體重)至約1g/kg的2-DGal或2-DGal類似物的劑量2。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述治療有效劑量是約50mg/kg至約250mg/kg范圍的2-DGal或2-DGal類似物的劑量2。4.權(quán)利要求l的方法，其中以每日至少一次但不超過四次施用所述2-DGal或2-DGal類似物。5.權(quán)利要求l的方法，其中每日施用所述2-DGal或2-DGal類似物并施用至少三天。6.權(quán)利要求5的方法，其中每日施用所述2-DGal或2-DGal類似物并施用至少兩周。7.權(quán)利要求6的方法，其中每日施用所述2-DGal或2-DGal類似物并施用至少一個月。8.2-DGal或2-DGal類似物與藥學(xué)上可接受載體的藥學(xué)上可接受的制劑。9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述2-DGal或2-DGal類似物是晶體。10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述2-DGal或2-DGal類似物被包裝在袋中。11.權(quán)利要求8的制劑，其中所述2-DGal或2-DGal類似物被溶解在適于飲用的液體中。12.權(quán)利要求ll的制劑，其中所述液體選自水、果汁和可樂。13.權(quán)利要求8的制劑，其中所述2-DGal或2-DGal類似物被配制成含有約250mg至約2g2-DGal或2-DGal類似物的片劑或丸劑。14.一種治療或預(yù)防非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給哺乳動物施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物。15.—種治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給哺乳動物聯(lián)合施用治療有效劑量的2-DGal或2-DGal類似物和另外一種抗癌劑。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥是耐多種藥物的癌癥或因其它方式難以治療的癌癥。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥是選自非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌和乳腺癌的癌癥，并且所述施用步驟包括共施用抗腫瘤有效量的選自以下的化合物5-甲基-6-(3,4，5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基-2,4-喹唑啉二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脫氧-a-L-來蘇-己吡喃糖基)氧基卜8-乙醇?；?7,8,9，10-四氫-6，8，ll-三羥基-l-曱氧基-5,12-萘二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、5-氟2,4(lH，3H)-嘧啶二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、2-氨基-l，7-二氫-6H-噪呤-6-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、22-氧代-長春堿或其藥學(xué)上可接受的鹽、2-雙[(2-氯乙基)氨基四氫-211-1,3，2-氧氮雜膦2-氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽、]\-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基曱基氨基苯曱?；?L-谷氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及順二氯二氨基鉑(11)。18.權(quán)利要求1的方法，其中將所述2-DGal或2-DGal類似物與放射治療或手術(shù)聯(lián)合施用。19.一種治療人類或其它哺乳動物中肝癌的方法，所述方法包括給所述人類或其它哺乳動物施用治療有效量3的2-DGal或2-DGal類似物。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述方法還包括施用一種或多種額外的抗癌劑。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述2-DGal或2-DGal類似物被包含在二糖、三糖或其它寡糖中。22.權(quán)利要求20的方法，其中所述一種或多種額外的抗癌劑中的至少一種選自2-DG和3-溴代丙酮酸酯/鹽。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述2-DGal或2-DGal類似物通過1,4-鍵連接與所述二糖、三糖或其它寡糖中的另外一個單糖相連接，其中所述1，4-鍵連接可被乳糖酶或麥芽糖酶所裂解。24.—種二糖、三糖或其它寡糖，其包含通過l,4-鍵連接與所述二糖、三糖或其它寡糖中的另外一個單糖相連接的2-DGal或2-DGal類似物，其中所述l,4-鍵連接可被乳糖酶或麥芽糖酶所裂解。25.—種化合物，其由通過酯鍵連接與3-溴代丙酮酸酯/鹽相連接的2-DGal或2-DGal類似物組成。26.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求24的二糖、三糖或其它寡糖以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體。27.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求25的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。28.權(quán)利要求24的化合物，其為2-DGal-(3(l，4)-2-DG。全文摘要當(dāng)以治療有效劑量單獨(dú)施用或與其它抗癌藥物或手術(shù)切除或放射治療聯(lián)合施用時，2-脫氧半乳糖及其類似物可用于治療癌癥以及改善患者結(jié)果。文檔編號A61K31/70GK101437523SQ200780009673公開日2009年5月20日申請日期2007年2月21日優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日發(fā)明者伯納德·R·蘭多申請人:史蒂文·B·蘭多