專利名稱：：鎮(zhèn)靜催眠劑的可注射乳液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的藥物制劑，其包括在適合注射給藥的水包油型乳液中的取代的苯乙酸酯化合物，該化合物為用于麻醉和鎮(zhèn)靜的短效鎮(zhèn)靜催眠劑，本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法和用于治療哺乳動物的用途。
背景技術(shù)：
：鎮(zhèn)靜催眠劑廣泛用于誘導和維持全身麻醉，手術(shù)或診斷過程的鎮(zhèn)靜，以及在重癥監(jiān)護室中患者的鎮(zhèn)靜。美國專利號6887866中公開了化合物[3-乙氧基_4_[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯及其結(jié)構(gòu)式(以下簡稱為化合物A)。r9OVO化合物A是一種有用的短效鎮(zhèn)靜催眠劑。在其他性質(zhì)中，預期化合物A是藥代動力學響應的，提供比其他鎮(zhèn)靜催眠劑更短并且更可預測的持續(xù)作用時間。鎮(zhèn)靜和麻醉藥物通常通過靜脈注射給藥，該給藥形式要求藥物是可與水混溶的形式。然而，化合物Α，是一種油狀的化合物，在水中的溶解度為約2毫克/毫升。這樣的化合物在由UnitedStatesPharmacopeialConventionInc.，Rockville,MD出版的美國藥典USP33-NF28的總則5·30(GeneralNotices5.30oftheUnitedStatesPharmacopeia,USP33-NF28)的溶解度的定義中被認為是“微溶”。以化合物A為例，這種溶解度對于簡單的通過溶于水制備來得到治療有效劑量不是最佳的。用于靜脈給藥的微溶藥用化合物制劑的制備一直是大量研究的課題，但在新的治療劑的開發(fā)中仍然是一個重大的挑戰(zhàn)。幾種用于這類化合物的藥物遞送系統(tǒng)已經(jīng)處于研究中。在本申請中，油滴以及藥物本身溶解于其中的乳液在乳化劑和其它合適的賦形劑和處理過程的作用下分散于水性介質(zhì)中。類似的方法已經(jīng)用于丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚)的商業(yè)制劑，以Diprivan可注射乳液市售，濃度在1%和2%之間。W096/29064描述了包含丙泊酚的水包油型乳液。靜脈注射乳液必須具有非常小的液滴尺寸，使得在血液循環(huán)中不會造成毛細血管堵塞和栓塞。這些尺寸限制在USP33-NF28GeneralChapter<729>forGlobuleSizeDistributioninLipidInjectableEmulsions,以下簡稱USP〈729>中有具體描述,USP〈729>定義了通用界限(I)不超過500納米或0.5微米的平均液滴大小和(2)大直徑脂肪球的群體，表示為脂肪的體積重量百分比大于5微米(PFAT5)的不超過0.05%，不論最終的脂質(zhì)濃度。乳液制劑必須是物理穩(wěn)定的。USP〈729>定義的液滴大小界限應用于整個的指定貯存期限，對于商業(yè)藥物制劑來說典型地通常會延長至2-3年或更長的時間。所有真正的乳液是熱力學不穩(wěn)定的，可能會隨著時間的推移經(jīng)歷傾向于增加液滴尺寸的過程。這些包括直接的液滴聚結(jié)，即兩個液滴相互碰撞，形成一個單一的新的液滴，和聚集，其中液滴附著在一起以形成較大的團塊。聚集可以在某些情況下成為進一步聚結(jié)成較大液滴的前體。最終，這些過程可能會導致游離油在乳液表面上可見，或上升到容器的表面的大的聚集體，這種現(xiàn)象被稱為“乳狀液分層(creaming)”。液滴尺寸的測量，如在USP〈729>定義的，可以測量初始的大小增加，從而可以在早期，制劑顯示肉眼可見的變化之前，預測乳液的物理穩(wěn)定性。乳液制劑還必須是化學穩(wěn)定的。藥物成分可能會降解，例如，親脂性藥物將分離成油相，這將賦予一定程度的保護，但水解降解仍可能發(fā)生在油-水界面。腸胃外脂肪乳液的可能的化學降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不飽和脂肪酸殘基的氧化，和磷脂的水解，該水解導致游離脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的生成。這些降解產(chǎn)物降低pH值，這可能會進一步促進降解。因此，在生產(chǎn)過程中應控制PH值并且腸外乳液制劑可以包括緩沖劑以提供額外的控制。指定貯存期限內(nèi)的任何PH值下降可以指示化學降解。以電荷穩(wěn)定的乳液為例，如那些其中卵磷脂作為乳化劑的乳液，穩(wěn)定化的電荷可能由于PH值的不同而有所差異。因此，由于化學降解產(chǎn)生的pH值的變化也可能加速物理降解。如果乳液是空間穩(wěn)定的，例如，通過聚(氧乙烯)的表面活性劑，通常PH值的變化對乳液穩(wěn)定性的影響不大。W02005/009420公開了一種化合物A的可注射乳液，包含水不混溶的溶劑，乳化齊U，張力調(diào)節(jié)劑，PH緩沖劑和水。其聲明組氨酸的加入對乳液穩(wěn)定性有改進的效果，特別是關(guān)于PH，化學制劑和粒徑方面。水不混溶的溶劑是一種以植物為基礎(chǔ)的油，如大豆油或紅花油，使用的乳化劑是蛋源性卵磷脂(Egg-derivedlecithin)。該乳液的平均液滴尺寸為330nm。沒有提到對乳液進行滅菌的任何裝置，同樣沒有公開以大液滴存在的油的比例。靜脈使用的乳液必須是無菌的，并且對于所有的靜脈制劑，滅菌的處理是必不可少的步驟。通常，使用高壓滅菌器的終端滅菌是一個優(yōu)選的路徑，并且它是對例如DipHvaif注射乳液進行滅菌的方法。然而，對于化合物A，WO2005/009420公開的高壓滅菌器滅菌導致廣泛的聚結(jié)和游離油的形成。對乳液進行滅菌的另一種方法是將它們通過一個過濾器，其足夠小以保留細菌和孢子，但允許通過乳狀液滴。這種濾器的標準孔徑為O.2微米(200納米)。WO2005/009420公開的乳液不能以這種方式進行滅菌，因為其330nm的平均液滴直徑過大，不能通過這樣的過濾器。從未使用過濾用于商業(yè)靜脈用乳液產(chǎn)品的滅菌，因為通常不能將乳液液滴制備的足夠小以通過過濾器。事實上，USP〈729>指定的平均液滴大小界限0.5μπι太粗，不能用于過濾滅菌?？梢允褂脽o菌測試評定無菌度，例如USP33-NF28總章〈71>中描述的，或歐洲和日本藥典中描述的類似的程序。應當理解本申請涉及的僅是真正的乳液而不是微乳液。這兩個系統(tǒng)由于使用術(shù)語的疏忽在文獻中經(jīng)常被混淆。微乳是自發(fā)形成的，當合適的油、表面活性劑和水混合時沒有均化，并且具有經(jīng)常能通過滅菌級濾器的小的液滴尺寸。本申請的乳液不是自發(fā)形成的，需要使用高剪切均化步驟從而實現(xiàn)足夠小的用于過濾滅菌和靜脈給藥的液滴尺寸。在本申請中，為了將化合物A以足夠小的液滴尺寸包含于乳液從而能通過過濾進行滅菌，并且同時在整個指定的制劑貯存期限也滿足USP〈729>的要求，對其制劑和工藝的確定進行了大量的研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種乳液，其中通過使用合適的卵磷脂或聚合物穩(wěn)定劑，使得其物理穩(wěn)定性得到顯著改善。本發(fā)明的藥物制劑尤其可以包括大豆衍生的卵磷脂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種卵磷脂比例如蛋源性卵磷脂更能提高該乳液的貯存穩(wěn)定性。大豆衍生的卵磷脂與相對低粘度的中鏈甘油三酯(MCT)油組合，并使用優(yōu)化的條件進行處理得到具有小的液滴尺寸和改進的抵抗液滴聚結(jié)的更穩(wěn)定的乳液。該液滴尺寸足夠小從而可以通過過濾進行滅菌，代替高壓滅菌或先于高壓滅菌進行。圖I顯示化合物A測定試驗和雜質(zhì)含量的典型色譜圖。垂直軸表示響應，橫軸表示保留時間(分鐘)。圖2顯示測定化合物A乳液中游離脂肪酸(FFA)含量的典型500MHz1HNMR譜圖。垂直軸表不信號強度，橫軸表不化學位移(ppm)。圖3顯示在化合物A乳液的游離脂肪酸(FFA)含量測定中，F(xiàn)FA亞甲基質(zhì)子信號區(qū)域的放大的500MHz1HNMR譜。垂直軸表示信號強度，橫軸表示化學位移(ppm)。圖4顯示化合物A乳液的溶血磷脂酰膽堿含量測定的典型的31PNMR譜。垂直軸表不信號強度，橫軸表不化學位移(ppm)。圖5顯示化合物A乳液的放大的31PNMR譜。垂直軸代表的信號強度，橫軸表示化學位移(ppm)。具體實施例方式當描述本發(fā)明的制劑和方法時，除非另有說明，下列術(shù)語具有以下含義。如本文所用，短語“催眠劑”通常是指能促進睡眠的化合物。在藥理學中，短語“催眠劑”指的是能誘發(fā)或維持麻醉，鎮(zhèn)靜，或睡眠的藥物。如本文所用，術(shù)語“麻醉”指的是神經(jīng)功能的藥理學阻抑導致的意識、感覺或認識喪失。如本文所用，術(shù)語“鎮(zhèn)靜”是指通過施用藥物平復精神興奮或消減生理功能。如本文所用，短語“有效量”是指施用給哺乳動物時，足以誘發(fā)或維持麻醉或鎮(zhèn)靜的量。有效量將取決于受試者和給藥方式，并且可以由本
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員常規(guī)地確定。如本文所用，術(shù)語“鎮(zhèn)痛藥”是指緩解疼痛的化合物，其通過改變疼痛刺激的感知而不產(chǎn)生明顯的麻醉或意識喪失。如本文所用，術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”是指具有阿片樣活性(例如，鎮(zhèn)痛)的合成麻醉齊U，但不是鴉片衍生的。如本文所用，術(shù)語“麻痹劑”是指通過在神經(jīng)肌肉接頭處阻斷神經(jīng)肌肉傳導，導致受影響的骨骼肌麻痹的化合物。如本文所用的，短語“短效”是指藥代動力學響應的藥物。當輸注短效藥物時，藥物的作用在輸注結(jié)束時迅速停止。如本文所用，術(shù)語“等滲”是指其具有相等的滲透壓或類似于生理體液。體液通常具有經(jīng)常被描述為對應于O.9%(重量/體積)的氯化鈉水溶液的滲透壓。如本文所用，術(shù)語“緩沖液”或“緩沖”是指同時含有弱酸和其共軛堿的溶液，其pH值在添加酸或堿后只有輕微改變。如本文所用，短語“緩沖劑”是指加入溶液中能提供緩沖溶液的類別。如本文所用，術(shù)語“約”是指+5%可修正的值。本說明書中提到的量被定義為范圍，其是指區(qū)間內(nèi)的任何數(shù)值，包括端點。因此，從O至約5的范圍，是指從O到約5的任何數(shù)字，如0，I，3，4和5，但還可以是，例如O.22，I.28和4.67。wt%(wt%)表示為藥物制劑的總重量的百分比。本發(fā)明提供的藥物制劑，其包括將短效的鎮(zhèn)靜劑[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯(化合物A)作為適合注射給藥的脂質(zhì)乳劑中的活性成分。在一些實施方案中，藥物制劑是一種乳液。本發(fā)明中的藥物制劑使用的化合物A的量可以在約O.25wt%至約25wt%之間變化。在一個實施方案中，用量范圍為約O.25wt%至約15wt%。在另一個實施方案中，用量范圍為約O.25wt%至約10wt%。在進一步的實施方案中，用量范圍為約O.5wt%至約10wt%。在又一實施方案中，用量范圍為約O.25wt%至約5wt%。在又一實施方案中，用量范圍為約5.5wt%至約10wt%。在又一實施方案中，用量范圍為約8wt%至約10wt%。在一些實施方案中，藥物制劑包括水不混溶的溶劑，其中所述活性藥物在合理的范圍內(nèi)是可混溶的，使得在該乳液中可以實現(xiàn)活性藥物的高濃度。水不混溶的溶劑可以是來自植物或動物的油，包括，但不限于，大豆油，葵花籽油，紅花油，蓖麻油，芝麻油，玉米油，椰子油，橄欖油，和它們的任何混合物。可選地，溶劑是中鏈或長鏈甘油三酯或它們的混合物，氫化植物基礎(chǔ)的油，或例如魚油、維生素E或角鯊烷的物質(zhì)，或從這些天然油之一中分餾得到的單組分。也可以使用半合成的油，例如乙酰化的單酸甘油酯(Myvacet)。在本發(fā)明的一個實施方案中，水不混溶的溶劑是中鏈甘油三酯(MCT)，藥典級。本發(fā)明乳液中使用的水不混溶的溶劑的量可能在約O.lwt%(重量百分數(shù))至約50wt%之間變化。在另一個實施方案中，量的范圍為約lwt%至約25wt%。在進一步的實施方案中，量的范圍為約5wt%至約15wt%。在進一步的實施方案中，量的范圍為約5wt%至約14wt%。在進一步的實施方案中，量的范圍為約5wt%至約13wt%。在進一步的實施方案中，量的范圍為約5wt%至約12wt%。在進一步的實施方案中，量的范圍為約5wt%至約llwt%。在進一步的實施方案中，量的范圍為約5wt%至約10wt%。在進一步的實施方案中，用量范圍為約5wt%至約9wt%。藥物制劑還可以包括乳化劑。有用的乳化劑包括但不限于，聚乙氧基化的醚，酯和油，例如聚乙二醇和磷脂(其中卵磷脂是一種實例)，蓖麻油和它的衍生物(聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇15羥基硬脂酸酯)，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和維生素E的聚氧乙烯衍生物如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在一個實施方案中，乳化劑是卵磷脂。以本領(lǐng)域公認的方式(USP33-NF28)使用術(shù)語“卵磷脂”。卵磷脂包括不溶于丙酮的磷脂的復雜混合物，其中磷脂酰膽堿是主要成分。術(shù)語卵磷脂同樣作為磷脂酰膽堿的同義詞使用。有用的卵磷脂包括，但不限于，蛋黃_，大豆_，和玉米衍生的卵磷脂。在一個實施方案中，乳化劑是卵磷脂，如大豆衍生的卵磷脂。本發(fā)明乳劑中使用的乳化劑的量可以在約O.001wt%至約15wt%之間變化。在一個實施方案中，用量范圍為約O.01wt%至約10wt%。在另一個實施方案中，用量范圍為約O.01wt%至約5wt%。在進一步的實施方案中，用量范圍為約O.lwt%至約2.5wt%。藥物制劑還可以包括張力調(diào)節(jié)劑，使得制劑與血液等滲。適宜的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于，甘油，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，聚乙二醇，丙二醇，蔗糖，無機鹽如氯化鈉和乳糖。在一個實施方案中，張力調(diào)節(jié)劑是甘油。在另一個實施方案中，乳化劑是聚合物表面活性劑以及張力調(diào)節(jié)劑是無機鹽?！け景l(fā)明乳劑中使用的張力調(diào)節(jié)劑的量可在約O.001wt%至約10wt%之間變化。在一個實施方案中，用量范圍為約O.01wt%至約5wt%。在另一個實施方案中，用量范圍為約O.01wt%至約3wt%。在進一步的實施方案中，用量范圍為約O.lwt%至約2.5wt%。該藥物制劑還可以包含適當量的水。將該藥物制劑配制成具有生理上相容的pH值，其通常被定義為約5.O至約9.O的范圍內(nèi)。該藥物制劑可具有在約6.5至約7.5的范圍內(nèi)的pH值。通過加入堿調(diào)節(jié)pH值，例如NaOH或碳酸氫鈉。該藥物制劑任選地含有穩(wěn)定劑,其可替代地被認為是助乳化劑。穩(wěn)定劑對于隨著時間的推移的乳劑的物理穩(wěn)定性的促進是有益的，即在貯存時延遲油相和水相的分離。有用的穩(wěn)定劑包括，但不限于，脂肪酸如油酸和它的鈉鹽，膽酸及脫氧膽酸，陽離子脂質(zhì)如硬脂酰胺，和陰離子穩(wěn)定劑如磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸和磷脂酰甘油。在一個實施方案中，穩(wěn)定劑是油酸。當存在時，本發(fā)明的乳劑中使用的穩(wěn)定劑的量可在約O.001wt%至約5wt%之間變化。在一個實施方案中，用量范圍為約0.001wt%至約2wt%。在另一實施方案中，用量范圍為約O.001wt%至約lwt%。在進一步的實施方案中，用量范圍為約O.001wt%至約O.5wt%。在又一實施方案中，用量范圍為約O.001wt%至約O.lwt%。在又一實施方案中，用量范圍為約O.001wt%至約O.05wt%o該藥物制劑可任選地進一步包括pH緩沖劑，例如，磷酸鈉鹽，檸檬酸鈉，碳酸氫鈉，TRIS和氨基酸緩沖劑，如組氨酸。當存在時，緩沖劑的量是約O.01wt%至約10wt%。在一個實施方案中，用量范圍是約O.01wt%至約5wt%。在另一個實施方案中，用量范圍是約O.01wt%至約2.5wt%。在進一步的實施方案中，用量范圍是約O.lwt%至約lwt%。該藥物制劑也可任選地包含添加劑。合適的添加劑包括但不限于防腐劑如苯酚，苯酚的衍生物如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸和其鹽，芐基醇，甲酚，氯甲酚，三氯叔丁醇，偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，抗微生物劑如乙二胺四乙酸和其鹽，和抗氧化劑如抗壞血酸和維生素E。當存在時，添加劑的量是約O.00^^%至約10wt%。在一個實施方案中，用量范圍是約O.001wt%至約5wt%。在進一步的實施方案中，用量范圍是約O.001wt%至約lwt%。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，含有活性藥物，水不混溶的溶劑，穩(wěn)定劑，張力調(diào)節(jié)劑，乳化劑和水，其中乳化劑是大豆衍生的卵磷脂，并且所述制劑任選地進一步包括緩沖劑和/或添加劑。在進一步的實施方案中，藥物制劑包括化合物A，水不混溶的溶劑，穩(wěn)定劑，張力調(diào)節(jié)劑，乳化劑和水，其中乳化劑是大豆衍生的卵磷脂，并且其中所述制劑任選地進一步包括緩沖劑和/或添加劑。在一些實施方案中，該制劑不包括組氨酸和/或防腐劑/抗微生物劑。在另一實施方案中，藥物制劑包括成分Wl%化合物A丨至10氷不混溶的溶_5至15穩(wěn)定削O至2乳化劑I至5張力調(diào)節(jié)身〗O至5減至pH值4.5-8.0剩余的注射用水至100%并且其中所述制劑任選地進一步包括緩沖劑和/或添加劑。在另一個實施方案中，藥物制劑包括Λ,分wi%化合物AI至10中鏈甘油三釀5至15油酸O至2大豆衍生的卵磷脂I至5甘油。至5氫氧化鈉至pH7剩余的注射用水至100%并且其中所述制劑任選地進一步包括緩沖劑和/或添加劑。在另一個實施方案中，藥物制劑包括M分wt%化合場A6至10中鏈甘油三酯5至9聚乙二薄15鋒基現(xiàn)廳酸_O至4泊洛沙姆丨88O至4檸檬酸緩沖液pH4.6至6,至100%在另一個實施方案中，藥物制劑，包括成分wi%化合物A3至9中鏈甘油三酸西旨6至12大豆衍生的卵磷脂0.3J.3L-組氨酸0.1至I乙二胺四乙酸二鈉0.001至0.1甘油I至2.5剩余的注射用水至1麵％進一步的實施方案涉及通過過濾滅菌的上述的藥物制劑。醫(yī)療用途本發(fā)明的藥物制劑可用于全身麻醉的誘導和/或維持，和患者自主呼吸的清醒鎮(zhèn)靜(conscioussedation)的啟動和/或維持，以及用于插管、機械通氣的患者的鎮(zhèn)靜的誘導和/或維持。因此，本發(fā)明還包括在哺乳動物中誘導或維持麻醉或鎮(zhèn)靜的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的本發(fā)明藥物制劑。另一個實施方案涉及本發(fā)明的藥物制劑在制備用于誘導或維持哺乳動物的麻醉或鎮(zhèn)靜的藥物中的用途。本發(fā)明方法需要使用的活性藥物的量會根據(jù)給藥方法，患者的年齡和身體狀況，以及所需的麻醉或鎮(zhèn)靜程度而不同，并且最終將由護理醫(yī)生或臨床醫(yī)生酌情決定。在一般情況下，可以初始的單次劑量施用本制劑以產(chǎn)生麻醉或鎮(zhèn)靜，然后通過足以達到和保持所需麻醉或鎮(zhèn)靜的水平的速度連續(xù)輸注本制劑。或者，可以連續(xù)輸注本發(fā)明的制劑用來維持麻醉或鎮(zhèn)靜，伴隨另一鎮(zhèn)靜催眠劑的誘導或誘導和維持(如丙泊酚，巴比妥類藥物，如nembutal(戊巴比妥鈉)或brevital鈉(甲己炔巴比妥鈉)，或苯并二氮雜卓類(benzodiazepine),如'aiiun]KI.例如，用于人類患者的本發(fā)明藥物的合適的推注劑量將典型地在從約0.I毫克/千克(mg/kg)至約50mg/kg的范圍內(nèi)，或從約0.5mg/kg至約20毫克/kg,或從約0.8mg/kg至約I.2mg/kg。輸注速率典型地會在從約0.3mg/kg/hr(毫克/千克/小時)至約300mg/kg/hr的范圍，或從約10mg/kg/小時至約60mg/kg/hr。可以在短時間內(nèi)施用一次大劑量，例如一分鐘，而輸注可以持續(xù)一段長時間，例如14小時。本發(fā)明制劑也可以與其它治療藥物聯(lián)合給藥，例如，其他的鎮(zhèn)靜催眠劑，止痛劑(如阿片樣物質(zhì)例如μ-阿片受體激動劑雷米芬太尼，芬太尼，舒芬太尼或阿芬太尼)或麻痹劑，如阿曲庫銨苯磺酸鹽或泮庫溴銨。因此，本發(fā)明制劑可以任選地進一步包括另一種治療藥物，例如鎮(zhèn)靜催眠劑，鎮(zhèn)痛藥或麻痹劑。同樣地，本發(fā)明的治療方法也可以任選地包括施用給哺乳動物另一種治療藥物(如鎮(zhèn)靜催眠劑，鎮(zhèn)痛藥或麻痹劑)。本發(fā)明進一步提供根據(jù)本發(fā)明用于治療用途的制劑，根據(jù)本發(fā)明用于哺乳動物中誘導或維持麻醉的制劑的用途，和如上的用途，其中所述的用途進一步包括給哺乳動物施用治療有效量的治療藥物，所述藥物選自鎮(zhèn)靜催眠劑，鎮(zhèn)痛劑和麻痹劑。根據(jù)本發(fā)明各種活性藥物可以在乳液中施用。合適的藥物是指那些能在水包油型乳液中胃腸外給藥的。典型的藥物是親脂性的化合物，例如可以為抗真菌劑，麻醉劑，抗菌齊U，抗癌劑，止吐藥，作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物如丙泊酚，地西泮，類固醇類，巴比妥類和維生素制劑。制備方法·活性藥物，[4-[(Ν，Ν_二乙基氨基甲?；?甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙酯，化合物Α，可以例如美國專利號6887866描述的進行合成。本發(fā)明的藥物制劑可以通過結(jié)合水相成分，即乳化劑，張力調(diào)節(jié)劑，水和任選的添加劑和/或緩沖劑(水相)進行制備。然后使用均化器分散該水性混合物。所述活性藥物與水不混溶的溶劑和穩(wěn)定劑相結(jié)合，并攪拌直至均勻分散以產(chǎn)生油相混合物(油相)。均化下，水相結(jié)合油相，以產(chǎn)生粗乳狀液的預混物。將此預混物引入均化器，其可以為微流化器(microfluidiser),預先用水預處理(prime),并在壓力下均化。最開始使均化器的輸出端液體廢棄(waste)中以除去預處理水，然后當流變得完全混濁時收集在干凈的容器中。反復進行均化循環(huán)直到油滴尺寸得以充分降低。然后將該乳液冷卻至環(huán)境溫度，此后將PH調(diào)節(jié)到大于約7，如果需要的話可以用堿。然后藥物制劑在室溫下通過過濾器系統(tǒng)，和/或高壓滅菌(autoclave),以達到滅菌的效果。用于均化的壓力可能會有所不同。壓力可以在6000和24000psi之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇用于滅菌的濾器，其具有O.2微米的標稱孔徑。對于大規(guī)模生產(chǎn)，上述方法可能需要進行修改。相應地，本發(fā)明進一步提供用于制備藥物制劑的方法，該方法包括結(jié)合乳化劑，任選的穩(wěn)定劑，張力調(diào)節(jié)劑，水和任選的緩沖劑和/或添加劑，以形成水相溶液；使用堿調(diào)節(jié)水相溶液的PH使pH值大于約7;使用水不混溶的溶劑與[4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙酯結(jié)合形成脂相混合物；在脂相中添加水相混合物并乳化得到的混合物以形成藥物制劑。在本方法具體的實施方案中，水不混溶的溶劑是MCT，并且乳化后PH值調(diào)節(jié)至7;然后，通過過濾和/或高壓滅菌對藥物制劑進行滅菌。熟練的實施者可以把這些材料，以不同的順序，使用不同的處理設(shè)備進行結(jié)合，以達到所期望的最終結(jié)果。正如以上所述的和在所附的實施方案中，包括大豆衍生的卵磷脂的本發(fā)明乳液的主要好處之一是得到小到足以允許通過過濾滅菌的液滴。使用聚合物穩(wěn)定的乳液也可以實現(xiàn)這些益處。因此，本發(fā)明進一步提供了制備具有pH為約7的乳液的方法，該乳液含有[4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯，水不混溶的溶劑和水，該方法包括包含重量百分比的范圍從約^^%至約5wt%的大豆衍生的卵磷脂，和其中乳液通過過濾的方式進行滅菌。在所有的實施方案中，生產(chǎn)過程，包括過濾滅菌，得到不含活微生物和符合適當?shù)乃幍錈o菌測試的產(chǎn)品。在進一步的實施方案中，該乳液也可以使用標準的藥典循環(huán)通過高壓滅菌器進行滅菌，作為輔助或替代過濾。為了更有效地理解本文所公開的本發(fā)明，提供如下實施例。應當理解，這些實施例僅是為了說明的目的，并且將不被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實施例使用下面的實施例中詳細描述的方法進行藥物制劑的不同的規(guī)模的生產(chǎn)。使用如下相同的一般方法得到分析數(shù)據(jù)液相色譜測試化合物A和雜質(zhì)含量使用高效液相色譜法(HPLC)測定化合物A，化合物A酸和總雜質(zhì)含量。樣品溶液由用乙腈稀釋至目標濃度為I.5mg/mL的化合物A乳液進行制備。將10μL樣品注入流動相，其包括含有O.1%三氟乙酸的水(洗脫劑A)/含有O.1%三氟乙酸的乙腈(洗脫劑B)，如下表的梯度程序所定義。權(quán)利要求1.一種可注射的乳液，其包含取代的苯乙酸酯化合物；水不混溶的溶劑；乳化劑；張力調(diào)節(jié)劑；和水；和任選地進一步包括選自PH緩沖劑，穩(wěn)定劑和添加劑中的一種或多種；其中所述乳液的PH大于約7;所述乳液的平均液滴大小小于約200nm。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以約.O.25wt%至約25wt%存在的。3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以約.O.25wt%至約15wt%存在的。4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以約lwt%至約10wt%存在的。5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯。6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶劑是以約.O.lwt%至約50wt%存在的。7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶劑是以約5wt%至約15wt%存在的。8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶劑是植物衍生的油，動物衍生的油，中鏈甘油三酯，長鏈甘油三酯或者半合成油。9.根據(jù)權(quán)利要求I至8任一項所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶劑是大豆油，葵花籽油，紅花油，蓖麻油，芝麻油，玉米油，椰子油，橄欖油，中鏈甘油三酯，長鏈甘油三酯，氫化植物基礎(chǔ)的油，魚油，維生素E，角鯊烷或半合成的油，或它們的任意混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶劑是中鏈甘油三酯。11.根據(jù)權(quán)利要求I至10任一項所述的乳液，其特征在于所述乳化劑是以約O.01wt%至約5wt%存在的。12.根據(jù)權(quán)利要求I至11任一項所述的乳液，其特征在于所述乳化劑是乙氧基化的醚，乙氧基化的酯，乙氧基化的油，磷脂，蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油)，或維生素E的聚氧乙烯衍生物，或它們的任意混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的乳液，其特征在于所述乳化劑是卵磷脂。14.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項所述的乳液，其特征在于所述乳化劑是大豆衍生的卵磷脂。15.根據(jù)權(quán)利要求I至14任一項所述的乳液，其特征在于所述張力調(diào)節(jié)劑是以約.O.lwt%至約2.5wt%存在的。16.根據(jù)權(quán)利要求I至15任一項所述的乳液，其特征在于所述張力調(diào)節(jié)劑是甘油，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，聚乙二醇，丙二醇，蔗糖，或乳糖。17.根據(jù)權(quán)利要求I至16任一項所述的乳液，其特征在于所述張力調(diào)節(jié)劑是甘油。18.根據(jù)權(quán)利要求I至17任一項所述的乳液，其進一步包含pH緩沖劑。19.根據(jù)權(quán)利要求I至18任一項所述的乳液，其特征在于所述pH緩沖劑是以約.O.01wt%至約10wt%存在的。20.根據(jù)權(quán)利要求I至19任一項所述的乳液，其特征在于所述pH緩沖劑是以約O.lwt%至約lwt%#在的。21.根據(jù)權(quán)利要求I至20任一項所述的乳液，其特征在于所述pH緩沖劑是磷酸鈉，檸檬酸鈉，碳酸氫鈉，L-組氨酸，或TRIS。22.根據(jù)權(quán)利要求I至21任一項所述的乳液，其進一步包含穩(wěn)定劑。23.根據(jù)權(quán)利要求I至22任一項所述的乳液，其特征在于所述穩(wěn)定劑是以約O.001wt%至約5wt%存在的。24.根據(jù)權(quán)利要求I至23任一項所述的乳液，其特征在于所述穩(wěn)定劑是以約O.001wt%至約O.05wt%存在的。25.根據(jù)權(quán)利要求I至24任一項所述的乳液，其特征在于所述穩(wěn)定劑是脂肪酸，陽離子脂質(zhì)，或陰離子穩(wěn)定劑。26.根據(jù)權(quán)利要求I至25任一項所述的乳液，其特征在于所述穩(wěn)定劑是油酸。27.根據(jù)權(quán)利要求I至26任一項所述的乳液，包含約lwt%至約10%wt的[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；約5wt%至約15%wt的中鏈甘油三酯；約O.01wt%至約5%wt的大豆衍生的卵磷脂；約O.01wt%至約3%wt的甘油；和約O.001wt%至約l%wt的油酸。28.根據(jù)權(quán)利要求I至27任一項所述的乳液，包含約3wt%至約9%wt的[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；約6wt%至約12%wt的中鏈甘油三酯；約O.3wt%至約3%wt的大豆衍生的卵磷脂；約O.lwt%至約l%wt的L-組氨酸；和約O.001wt%至約O.l%wt的依地酸二鈉；和約lwt%至約2.5%wt的甘油。29.權(quán)利要求I至28任一項所述的乳液，其進一步包含鎮(zhèn)靜催眠劑，鎮(zhèn)痛劑或麻痹劑。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的乳液，其特征在于所述鎮(zhèn)痛劑是阿片樣物質(zhì)。31.—種誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮(zhèn)靜的方法,包含給予哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求I至28任一項所述的乳液。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其進一步包含給予哺乳動物治療有效量的鎮(zhèn)靜催眠齊U，麻醉劑，或麻痹劑。33.一種制備藥用乳液的方法，其包括將乳化劑，張力調(diào)節(jié)劑和水，以及任選的添加劑和/或緩沖劑結(jié)合，以形成水性混合物；分散所述水性混合物以形成分散的水性混合物；將活性藥物與水不混溶的溶劑和穩(wěn)定劑結(jié)合以形成油相混合物；將分散的水性混合物加入所述油相混合物以形成粗乳液預混物；在7000和14，OOOpsi的壓力之間將所述粗乳液預混物均化以形成均化的粗乳液預混物；冷卻所述均化的粗乳液預混物，并任選調(diào)節(jié)PH至約7;以及用O.2微米的濾器系統(tǒng)過濾乳液。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于所述乳液包含約1被％至約10%wt的[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；約5wt%至約15%wt的中鏈甘油三酯；約O.01wt%至約5%wt的大豆衍生的卵磷脂；約O.01wt%至約3%wt的甘油；和約O.001wt%至約l%wt的油酸。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于所述乳液包含約3wt%至約9%wt的[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；約6wt%至約12%wt的中鏈甘油三酯；約O.3wt%至約3%wt的大豆衍生的卵磷脂；約O.lwt%至約l%wt的L-組氨酸；和約O.001wt%至約O.l%wt的依地酸二鈉；和約lwt%至約2.5%wt的甘油。36.一種制備藥用乳液的方法，包括將乳化劑，張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗微生物劑和水結(jié)合，以形成水性混合物；分散所述水性混合物以形成分散的水性混合物；將活性藥物與水不混溶的溶劑結(jié)合以形成油相混合物；將所述分散的水性混合物加入油相混合物以形成粗乳液預混物；對粗乳液預混物進行均化以形成均化的粗乳液預混物；冷卻所述均化的粗乳液預混物，并用O.2微米的濾器系統(tǒng)過濾乳液；其特征在于所述乳液主要由3wt%至約9%wt的[3-乙氧基_4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；約6wt%至約12%wt的中鏈甘油三酯；約O.3wt%至約3%wt的大豆衍生的卵磷脂；約O.lwt%至約l%wt的L-組氨酸；約O.001wt%至約O.l%wt的依地酸二鈉；和約lwt%至約2.5%wt的甘油組成。37.一種制備藥用乳液的方法，包括將乳化劑，張力調(diào)節(jié)劑和水，以及任選的緩沖劑，穩(wěn)定劑，和/或添加劑結(jié)合，以形成水相溶液；用堿調(diào)節(jié)水相溶液的PH值使其pH大于約7；將[3-乙氧基-4-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯與水不混溶的溶劑結(jié)合，以形成脂相混合物；將所述水相混合物添加至所述脂相混合物中，乳化得到的混合物以形成藥用乳液；過濾藥用乳液。38.一種對根據(jù)權(quán)利要求I至30任一項所述的藥用乳液進行滅菌的方法，所述方法通過使用O.2μm濾器過濾和/或使用標準藥典循環(huán)進行高壓滅菌來進行。39.根據(jù)權(quán)利要求I至30任一項所述的藥物制劑在制備用于誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮(zhèn)靜的藥物中的用途。40.根據(jù)權(quán)利要求I至30任一項所述的藥物制劑用于誘導或維持哺乳動物麻醉或鎮(zhèn)靜的用途。全文摘要本發(fā)明提供了取代的苯乙酸酯化合物的新型藥物制劑，其是用于麻醉和鎮(zhèn)靜的短效鎮(zhèn)靜催眠劑。該藥物制劑是適用于注射給藥的水包油型乳劑。本發(fā)明還提供了制備本制劑的方法和本制劑用于哺乳動物的治療的用途。文檔編號A61K31/216GK102917687SQ201180023762公開日2013年2月6日申請日期2011年5月12日優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日發(fā)明者J.布思,L.狄克遜,C.華盛頓申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司