專利名稱：用于治療代謝紊亂和肥胖癥的胰高血糖素拮抗劑-gip激動(dòng)劑偶聯(lián)物和組合物的制作方法
用于治療代謝紊亂和肥胖癥的胰高血糖素拮抗劑-GIP激動(dòng)劑偶聯(lián)物和組合物通過(guò)引用以電子方式提交的材料并入通過(guò)引用整體并入同時(shí)隨附提交并標(biāo)識(shí)如下的計(jì)算機(jī)可讀的核苷酸/氨基酸序列表(構(gòu)成序列表1-5，如本文所述):2010年I月27日創(chuàng)建的名稱為“31135-45097 ST25.txt”的一份723，000字節(jié)的ACII (文本)文件。
背景技術(shù)：
葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)是調(diào)節(jié)進(jìn)食后分泌的胰島素的量的腸降血糖素(Kim和Egan，Pharm Rev60 :470-512 (2008))。特別地，GIP對(duì)胰島素分泌發(fā)揮葡萄糖依賴的刺激效應(yīng)，從而確保胰島素介導(dǎo)的葡萄糖到組織內(nèi)的迅速攝取，并且GLP-I刺激胰島素合成和分泌、胰高血糖素分泌的抑制和食物攝取的抑制。雖 然已制備并測(cè)試了兩種腸降血糖素的激動(dòng)劑肽類似物，但是GLP-I激動(dòng)劑一直是治療代謝疾病(例如2型糖尿病)的研究與開(kāi)發(fā)的中心焦點(diǎn)。這并不令人驚訝，因?yàn)樵?型糖尿病中，GIP不再調(diào)節(jié)葡萄糖依賴的胰島素分泌，而甚至在2型糖尿病患者體內(nèi)GLP-I仍保持促膜島素活性。同樣，一些團(tuán)體 McLean 等，Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6)E1746-1755(2007年電子出版物)的研究已指出GIP拮抗劑和非GIP拮抗劑治療糖尿病的用途。當(dāng)血糖水平開(kāi)始下降時(shí)，由胰腺生成胰高血糖素并且該激素與其受體結(jié)合發(fā)出肝臟分解糖原并釋放葡萄糖的信號(hào)。胰高血糖素的作用引起血糖水平升高到正常水平。因?yàn)橐雀哐撬匕l(fā)揮對(duì)抗腸降血糖素的作用，所以制備并測(cè)試了許多胰高血糖素拮抗劑對(duì)代謝疾病，包括2型糖尿病的治療。
發(fā)明概要本文提供了可用于治療疾病，例如代謝紊亂(例如，糖尿病、肥胖癥)的肽組合。所述肽組合包含在GIP受體上表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性的GIP激動(dòng)劑肽和在胰高血糖素受體上表現(xiàn)出拮抗劑或抑制活性的胰高血糖素拮抗劑肽。在特定方面，GIP激動(dòng)劑肽在GIP受體上表現(xiàn)出至少0.1% (例如，至少O. 5%、至少O. 75%、至少I(mǎi) %、至少5%、至少10% )的天然GIP活性，并且胰高血糖素拮抗劑肽在胰高血糖素受體上表現(xiàn)出對(duì)胰高血糖素達(dá)到的最大反應(yīng)的至少60%抑制。在特定方面，胰高血糖素拮抗劑肽的胰高血糖素受體上的IC50為GIP激動(dòng)劑肽的GIP受體上的EC50的(高出或低于)約10倍以內(nèi)。在示例性實(shí)施方案中，GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽中的任一者或兩者另外在GLP-I受體上表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性。在一些實(shí)施方案中，肽組合作為組合物，例如藥物組合物提供。在一些方面，組合物包含與胰高血糖素拮抗劑肽混合的GIP激動(dòng)劑肽并且兩種肽并未相互連接。在一些實(shí)施方案中，肽組合作為偶聯(lián)物提供，其中GIP激動(dòng)劑肽通過(guò)共價(jià)或非共價(jià)鍵(或兩種類型的鍵的混合)與胰高血糖素拮抗劑肽連接。在某些實(shí)施方案中，GIP激動(dòng)劑肽通過(guò)肽鍵與胰高血糖素拮抗劑肽共價(jià)連接。在一些方面，偶聯(lián)物為包含GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽的單一多肽鏈(例如，融合肽)。在特定方面，可重組生成融合肽。在替代性方面，GIP激動(dòng)劑肽通過(guò)GIP激動(dòng)劑肽和/或胰高血糖素拮抗劑肽的一個(gè)或多個(gè)氨基酸的一個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈官能團(tuán)與胰高血糖素拮抗劑肽連接。在一些方面，偶聯(lián)物為包含相互連接的GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽的異源二聚體(或多聚體)。在特定方面，例如以上任一方面，GIP激動(dòng)劑肽通過(guò)連接子，例如雙功能連接子與胰高血糖素拮抗劑肽連接。在一些方面，雙功能連接子為親水性聚合物，例如聚乙二醇。在某些特定方面，雙功能連接子將GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽之一的Cys殘基連接到另一個(gè)肽的Lys。在本公開(kāi)的某些實(shí)施方案中，Cys和Lys的每一個(gè)均位于肽的C端或肽的C端區(qū)內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，肽組合作為試劑盒提供。在一些方面，GIP激動(dòng)劑肽與胰高血糖素拮抗劑肽包裝在一起。在替代性方面，GIP激動(dòng)劑肽與胰高血糖素拮抗劑肽分開(kāi)包裝。在一些方面中試劑盒包含施用GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽的說(shuō)明書(shū)。在一些方面，試劑盒包含聯(lián)合施用GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽的說(shuō)明書(shū)。因此本公開(kāi)提供了組合物(例如，藥物組合物)、偶聯(lián)物(例如，融合肽、異源二聚體)和試劑盒，其中每一者均包含GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽。本文進(jìn)一步提供了施用此類組合物、偶聯(lián)物和試劑盒的方法。例如，本公開(kāi)提供了治療患者代謝疾病(例 如，糖尿病、肥胖癥)的方法，所述方法包括按治療患者代謝疾病有效的量向患者施用本文所述組合物或偶聯(lián)物的任一種。本文進(jìn)一步涵蓋了其它疾病的治療。附圖簡(jiǎn)述圖I為施用單獨(dú)的媒介物(閉合直立三角形)、10nmol/kg的GLP-IE 16激動(dòng)劑(閉合倒三角形)或35nmol/kg的GLP-IE 16激動(dòng)劑(開(kāi)口正方形)、lOnmol/kg的三激動(dòng)劑肽(triagonist)MT-170(開(kāi)口倒三角形)或35nmol/kg的三激動(dòng)劑肽MT-I7O (閉合菱形)或10nmol/kg的GLP-1/GIP協(xié)同激動(dòng)劑肽MT-178 (灰色倒三角形)或35nmol/kg的GLP-1/GIP協(xié)同激動(dòng)劑肽MT-178(灰色正方形)后，隨著時(shí)間(天數(shù))變化的小鼠體重％變化圖。圖2為施用單獨(dú)的媒介物(黑色柱)、10nmol/kg的GLP-1E 16激動(dòng)劑(白色柱)或35nmol/kg的GLP-1E 16激動(dòng)劑(灰色柱)、10nmol/kg的三激動(dòng)劑肽MT-170 (劃水平線的柱)或35nmol/kg的三激動(dòng)劑肽MT-170 (劃垂直線的柱)或lOnmol/kg的GLP-1/GIP協(xié)同激動(dòng)劑肽MT-178 (從右向左劃對(duì)角線的柱)或35nmol/kg的GLP-1/GIP協(xié)同激動(dòng)劑肽MT-178(從左向右劃對(duì)角線的柱)后第7天小鼠體內(nèi)血糖水平(mg/dL)的變化圖。圖3表示在對(duì)按1、3或10nmol/kg/周(在時(shí)間點(diǎn)_60時(shí))注射了媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、含有內(nèi)酰胺(環(huán)狀)的聚乙二醇化GIP活化胰高血糖素類似物(“mt-178”)或缺乏內(nèi)酰胺(直鏈)的聚乙二醇化GIP活化胰高血糖素類似物(“mt_274”)的小鼠注射葡萄糖(在時(shí)間點(diǎn)O時(shí)施用)前后，隨時(shí)間變化的血糖水平(mg/dL)的圖表。該圖的數(shù)據(jù)將4只小鼠的數(shù)據(jù)排除在外，因?yàn)檫@些小鼠表現(xiàn)出攻擊行為和大量的體重減輕。圖4表示在對(duì)按1、3或10nmol/kg/周(葡萄糖注射前24h)注射了媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt-178或mt-274的小鼠注射葡萄糖(在時(shí)間點(diǎn)O時(shí)施用)前后，隨時(shí)間變化的血糖水平(mg/dL)的圖表。該圖的數(shù)據(jù)將4只小鼠的數(shù)據(jù)排除在外，因?yàn)檫@些小鼠表現(xiàn)出攻擊行為和大量的體重減輕。圖5表示按1、3或10nmol/kg/周注射媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt-178或mt-274，0或7天后，血糖水平(mg/dL)的圖表。該圖的數(shù)據(jù)將4只小鼠的數(shù)據(jù)排除在外，因?yàn)檫@些小鼠表現(xiàn)出攻擊行為和大量的體重減輕。
圖6表示按1、3或10nmol/kg/周注射媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt-178或mt-274，0、l、3、5和7天后，小鼠體重的變化百分比的圖表。該圖的數(shù)據(jù)將4只小鼠的數(shù)據(jù)排除在外，因?yàn)檫@些小鼠表現(xiàn)出攻擊行為和大量的體重減輕。圖7表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt-178,mt-178(TE)、mt-274或mt-274(TE)，0或7天后小鼠的血糖水平(mg/dL)的圖表。“TE”指示與位置40處的Cys連接的PEG基團(tuán)。圖8表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt-178,mt-178 (TE)、mt-274或mt-274 (TE)，7天后小鼠的血糖(mg/dL)變化的圖表?！癟E”指示與位置40處的Cys連接的PEG基團(tuán)。圖9表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物對(duì)照、GLP-I激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt-178, mt-178 (TE)、mt-274或mt-274 (TE)，O、I、3、5、7和10天后小鼠的體重變化百分比的圖表?！癟E”指示與位置40處的Cys連接的PEG基團(tuán)。

圖10表示按10或35nmol/kg/周注射媒介物對(duì)照、GLP-1激動(dòng)劑肽對(duì)照、mt_178、mt-178 (TE)、mt-274或mt-274(TE)，7天后小鼠的體重變化百分比的圖表?！癟E”指示與位置40處的Cys連接的PEG基團(tuán)。圖11表示按25或125nmol/kg,QD注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽(Iiraglutide)(?；疓LP-I類似物)、C14脂肪?；淳垡叶蓟闹辨滊?“mt-260”)、C16脂肪?；淳垡叶蓟闹辨滊?“mt-261”)或C18脂肪?；淳垡叶蓟闹辨滊?“mt_262”)，O和7天后小鼠血糖水平(mg/dL)變化的圖表。圖12表示按25或125nmol/kg注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽、mt-260, mt-261或mt-262，O、I、3、5和7天后小鼠體重的變化百分比的圖表。圖13表示按25或125nmol/kg注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽、mt-260, mt-261或mt-262, 7天后小鼠體重的變化百分比的圖表。圖14表示首次注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽(30nmol/kg/天)、mt_261 (O. 3、1、3、10或30nmol/kg/天)，0、1、3、5和7天后小鼠體重(g)的變化百分比的圖表。圖15表示首次注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽(30nmol/kg/天)、mt_261 (O. 3、1、3、10或30nmol/kg/天)，7天后小鼠脂肪量的圖表。圖16表示首次注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽(30nmol/kg/天)、mt_261 (O. 3、1、3、10或30nmol/kg/天)，0和7天后小鼠血糖水平(mg/dL)的圖表。圖17表示按O中指出的劑量(nmol/kg/天)注射了 mt_263、艾塞那肽-4(Exendin-4)或媒介物對(duì)照的小鼠隨時(shí)間的體重(變化％ )的線圖。圖18表示按O中指出的劑量(nmol/kg/天)注射了 mt_263、艾塞那肽_4或媒介物對(duì)照的小鼠的體重總變化(％ )(第7天的測(cè)量值與第O天相比較)的柱狀圖。圖19表示按O中指出的劑量(nmol/kg/天)注射了 mt_263、艾塞那肽_4或媒介物對(duì)照的小鼠的血糖水平(mg/dL)變化(第7天的測(cè)量值與第O天相比較)的柱狀圖。圖20表示首次注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽、mt-277、mt-278或mt-279，0、l、3、5和7天后小鼠體重％變化的圖表。圖21表示首次注射媒介物對(duì)照、利拉魯肽、mt-277、mt-278或mt-279，O和7天后小鼠血糖水平(mg/dL)的圖表。
圖22表示施用mt-331、mt-311或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠體重的總變化(% )的圖表。O中指出了劑量(nmol/kg)。圖23表示施用mt-331、mt-311或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠的總食物攝取量(g)的圖表。O中指出了劑量(nmol/kg)。圖24表示施用mt-331、mt-311或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠血糖水平的總變化的圖表。O中指出了劑量(nmol/kg)。圖25表示按O中所示指定劑量(nmol/kg)施用mt-331、mt_353或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠體重的總變化的圖表。圖26表示按O中所示指定劑量(nmol/kg)施用mt-331、mt_353或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠的總食物攝取量(g)的圖表。 圖27表示按O中所示指定劑量(nmol/kg)施用mt-331、mt_353或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠血糖水平(mg/dL)的變化的圖表。圖28表示首次施用mt-277、mt-278、mt-279或媒介物對(duì)照7天后測(cè)量的小鼠體重的總變化)的圖表。圖29表示首次施用mt-261、mt-309或媒介物對(duì)照6天后測(cè)量的小鼠體重的總變化)的圖表。圖30表示首次施用mt-261、mt-309或媒介物對(duì)照6天后測(cè)量的小鼠血糖水平(mg/dL)的圖表。每對(duì)相同圖案的柱的第一條柱為第O天測(cè)量的血糖水平而每對(duì)的第二條柱為第6天的水平。圖31表示對(duì)注射了媒介物對(duì)照或如本文進(jìn)一步描述的mt-261的小鼠首次施用mt-261，6天后測(cè)量的體重總變化)(與施用第一天測(cè)量的體重相比較)的柱狀圖。圖32表示通過(guò)從第7天的體重減去第O天的體重計(jì)算的注射了不同酰基化肽(MT-261、MT-367、MT-270和MT-369)的小鼠的體重總變化(％ )的圖表。圖33表示通過(guò)從第7天的血糖水平減去第O天的血糖水平計(jì)算的注射了不同?；?MT-261、MT-367、MT-270和MT-369)的小鼠的血糖水平總變化的圖表。圖34表示通過(guò)從第7天的體重減去第O天的體重計(jì)算的注射了 MT-367、MT_369、MT-368、MT-384、MT-385或MT-364的小鼠的體重總變化(％ )的圖表。圖35表示通過(guò)從第7天的血糖水平減去第O天的血糖水平計(jì)算的注射了 MT-367、MT-369、MT-368、MT-384、MT-385或MT-364的小鼠的血糖水平總變化的圖表。圖36表示注射了艾塞那肽_4樣肽或MT-263、MT-280、MT-356或MT-357或媒介物對(duì)照的小鼠隨時(shí)間(天數(shù))變化的體重變化)的圖表。圖37表示在研究第O天和第7天測(cè)量的注射了艾塞那肽_4樣肽或MT-263、MT-280、MT-356或MT-357或媒介物對(duì)照的小鼠的血糖水平(ml/dL)的圖表。圖38表示僅注射了媒介物(每天I次或每3天I次)或MT-263 (每天I次、每2天I次或每3天I次)的小鼠的體重％變化的圖表。圖39表示在研究第I和6天測(cè)量的僅注射了媒介物(每天I次或每3天I次)或MT-263(每天I次、每2天I次或每3天I次)的小鼠的血糖水平的圖表。圖40表示施用本文進(jìn)一步描述的?；蚓垡叶蓟衔锖笥^察到的小鼠體重的總變化的圖表。
圖41表示施用本文進(jìn)一步描述的?；蚓垡叶蓟衔锖笥^察到的小鼠血糖的變化的圖表。圖42表示施用本文進(jìn)一步描述的MT-261或MT-278后觀察到的小鼠體重的總變化的圖表。圖43表示施用本文進(jìn)一步描述的MT-261或MT-278后觀察到的小鼠血糖的變化的圖表。發(fā)明詳述如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“約”指比規(guī)定的值或值的范圍大或小10%，但是并非旨在將任何值或值的范圍僅指定為該廣泛定義。術(shù)語(yǔ)“約”后的每個(gè)值或值的范圍也旨在涵蓋規(guī)定絕對(duì)值或值的范圍的實(shí)施方案。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何標(biāo)準(zhǔn)藥物載體，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)和各種類型的濕潤(rùn)劑。該術(shù)語(yǔ)還涵蓋·美國(guó)聯(lián)邦政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或美國(guó)藥典中列出用于動(dòng)物(包括人)的任何試劑。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指保持母體化合物的生物活性并且在生物學(xué)或其它方面并非不合需要的化合物的鹽。本文公開(kāi)的許多化合物能夠依靠氨基和/或羥基或與之相似的基團(tuán)的存在而形成酸式和/或堿式鹽?？捎蔁o(wú)機(jī)和有機(jī)堿制備藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。僅舉例而言，源自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。源自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺鹽。可由無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。源自無(wú)機(jī)酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。源自有機(jī)酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等的鹽。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防特定病癥或病狀，或減輕特定病癥或病狀相關(guān)的癥狀和/或防止或消除所述癥狀。例如，如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“治療糖尿病”通常指朝正常水平改變血糖水平并且可包括根據(jù)給定情況升高或降低血糖水平。如本文所使用的胰高血糖素肽的“有效”量或“治療有效量”指提供預(yù)期效果的肽的無(wú)毒但足夠的量。例如一種期望效果是對(duì)低血糖的預(yù)防或治療，例如，通過(guò)血糖水平的升高測(cè)量。本公開(kāi)的胰高血糖素肽的替代性期望效果將包括治療高血糖(例如，通過(guò)接近正常的血糖水平變化測(cè)量)，或誘導(dǎo)體重減輕/預(yù)防體重增長(zhǎng)(例如，通過(guò)體重減輕測(cè)量)，或預(yù)防或減少體重增加，或標(biāo)準(zhǔn)化體脂分布?！坝行А绷繉⒏鶕?jù)個(gè)體的年齡和身體狀況、施用模式等在受試者之間有所不同。因此，并非總能指定精確的“有效量”。然而，可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定任何個(gè)案中的適宜“有效”量。術(shù)語(yǔ)“胃腸外”指不通過(guò)消化道，但通過(guò)一些其它途徑，例如皮下、肌肉內(nèi)、脊柱內(nèi)或靜脈內(nèi)。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“分離”指已經(jīng)離開(kāi)其自然環(huán)境。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)重組法制備類似物并從宿主細(xì)胞中分離類似物。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“純化”涉及以基本上不含通常與分子或化合物在天然或自然環(huán)境中相關(guān)的污染物的形式分離分子或化合物并且指由于和原組合物的其它組分分離純度已經(jīng)提高。本文使用術(shù)語(yǔ)“純化多肽”描述已經(jīng)與其它化合物，包括但不限于核酸分子、脂質(zhì)和碳水化合物分離的多肽。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“肽”涵蓋2個(gè)或更多個(gè)氨基酸且通常少于50個(gè)氨基酸的序列，其中所述氨基酸為天然存在或編碼的或非天然存在或非編碼的氨基酸。非天然存在氨基酸指并非體內(nèi)天然存在，但是可摻入結(jié)合到本文所述肽結(jié)構(gòu)中的氨基酸。如本文所使用的“非編碼”指并非以下20種氨基酸任一種的L-異構(gòu)體的氨基酸Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、lie、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gin、Arg、Ser、Thr、VaK Trp、Tyr0如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“多肽”和“蛋白質(zhì)”是可交換使用來(lái)指氨基酸聚合物的術(shù)語(yǔ)，而與聚合物的長(zhǎng)度無(wú)關(guān)。通常，多肽和蛋白質(zhì)的聚合物長(zhǎng)度大于“肽”的聚合物長(zhǎng)度。在一些情況下，蛋白質(zhì)包含一條以上彼此共價(jià)或非共價(jià)連接的多肽鏈。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“肽組合”涵蓋包含GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽的組合物、偶聯(lián)物或試劑盒。GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽可分開(kāi)或混在一起，或可共價(jià)或非共價(jià)連接。當(dāng)肽共價(jià)或非共價(jià)連接時(shí)，肽組合稱為“偶聯(lián)物”。 在整篇申請(qǐng)中，通過(guò)數(shù)字對(duì)特定氨基酸位置的所有提及(例如，位置28)是指天然胰高血糖素(SEQ ID NO 1)中的該位置處或其任何類似物中相應(yīng)氨基酸位置處的氨基酸。例如，本文對(duì)“位置28”的提及是指其中SEQ ID NO: I的第一個(gè)氨基酸已經(jīng)缺失的胰高血糖素類似物的相應(yīng)位置27。類似地，本文對(duì)“位置28”的提及指已經(jīng)在SEQ ID N0:1的N端前添加了一個(gè)氨基酸的胰高血糖素類似物的相應(yīng)位置29。如本文所使用的“氨基酸修飾”指(i)SEQ ID NO 1的氨基酸被不同氨基酸(天然存在或編碼的或非編碼或非天然存在的氨基酸)取代或置換，(ii)向SEQ ID N0:1添加氨基酸(天然存在或編碼的或非編碼或非天然存在的氨基酸)取代或置換，或(iii)SEQ IDNO 1缺失一個(gè)或多個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代或置換為保守性氨基酸取代，例如位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中的一處或多處的氨基酸的保守型取代。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“保守性氨基酸取代”是一個(gè)氨基酸被另一個(gè)具有相似性質(zhì)(例如，尺寸、電荷、疏水性、親水性和/或芳香性)的氨基酸置換，并且包括在以下5個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)中交換I.小脂肪族、非極性或弱極性殘基Ala、Ser、Thr、Pro、Gly ;II.極性、帶負(fù)電的殘基及其酰胺和酯Asp、Asn、Glu、Gin、磺基丙氨酸和同型磺基丙氨酸；III.極性、帶正電的殘基His、Arg、Lys、鳥(niǎo)氨酸(Orn)；IV.大脂肪族非極性殘基Met、Leu、Ile、Val、Cys、正亮氨酸(Nle)、同型半胱氨酸V.大芳香族殘基Phe、Tyr、Trp、乙?；奖彼?。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代并非保守性氨基酸取代，例如，為非保守性氨基酸取代。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“帶電氨基酸”指包含在生理pH下于水溶液中帶負(fù)電(即，去質(zhì)子化)或帶正電(即，質(zhì)子化)的側(cè)鏈的氨基酸。例如，帶負(fù)電的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、磺基丙氨酸、同型磺基丙氨酸和同型谷氨酸，而帶正電的氨基酸包括谷氨酰胺、賴氨酸和組氨酸。帶電氨基酸包括20種編碼氨基酸以及非典型或非天然存在的或非編碼的氨基酸中的帶電氨基酸。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“酸性氨基酸”指包含第二酸性部分(除氨基酸的α羧酸外)，包括(例如)側(cè)鏈羧酸或磺酸基團(tuán)的氨基酸。如本文所使用，“半胱氨酸的磺酸衍生物”指具有以下一般結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種肽組合，其包含在GIP受體上表現(xiàn)出至少O. 1%天然GIP活性的GIP激動(dòng)劑肽和在膜聞血糖素受:體上表現(xiàn)出對(duì)膜聞血糖素達(dá)到的最大反應(yīng)的至少60 %抑制的膜聞血糖素拮抗劑肽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽和所述胰高血糖素拮抗劑肽為組合物的組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的肽組合，其中所述組合物為進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽和所述胰高血糖素拮抗劑肽為試劑盒的組分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的肽組合，其中所述試劑盒進(jìn)一步包含使用所述GIP肽和胰高血糖素拮抗劑肽治療哺乳動(dòng)物的說(shuō)明書(shū)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的肽組合，其中在所述試劑盒中所述GIP激動(dòng)劑肽與所述胰高血糖素拮抗劑肽分開(kāi)包裝。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的肽組合，其中在所述試劑盒中所述GIP激動(dòng)劑肽與所述膜聞血糖素措抗劑妝一起包裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽與所述胰高血糖素拮抗劑肽連接形成偶聯(lián)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽與所述胰高血糖素拮抗劑肽共價(jià)連接。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的肽組合，其中所述偶聯(lián)物為包含所述GIP激動(dòng)劑肽和所述胰高血糖素拮抗劑肽的融合肽。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的肽組合，其中所述偶聯(lián)物為包含與所述胰高血糖素拮抗劑肽連接的所述GIP激動(dòng)劑肽的異源二聚體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的肽組合，其中所述異源二聚體包含連接與所述胰高血糖素拮抗劑肽連接的所述GIP激動(dòng)劑肽的連接子。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的肽組合，其中所述連接子為雙功能連接子。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的肽組合，其中所述雙功能連接子包括聚乙二醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的肽組合，其中所述雙功能連接子的一端與所述GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽之一的Lys連接，并且所述雙功能連接子的另一端與另一個(gè)肽的Cys連接。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的肽組合，其中所述Lys位于所述GIP激動(dòng)劑肽的C端。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的肽組合，其中所述Cys位于所述胰高血糖素拮抗劑肽的C端或位置24處。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽在所述GIP受體上表現(xiàn)出至少10%的天然GIP活性。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽在胰高血糖素受體上表現(xiàn)出不超過(guò)I %的天然胰高血糖素活性。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽在胰高血糖素受體上表現(xiàn)出對(duì)胰高血糖素達(dá)到的最大反應(yīng)的至少80%抑制。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽的GIP受體上的EC50在所述胰高血糖素拮抗劑肽的胰高血糖素受體上的IC50的約500倍以內(nèi)。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中(i)所述GIP激動(dòng)劑肽激活所述GLP-I受體；(ii)其中所述胰高血糖素拮抗劑肽激活所述GLP-I受體；或(iii) (i)和(ii)兩者。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為具有多達(dá)15個(gè)氨基酸修飾的天然人GIP (SEQ ID NO2)的類似物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含天然人GIP(SEQ IDNO: 2)的氨基酸3-28。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含天然人GIP的氨基酸3-28的N端的α -氨基異丁酸(AIB)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含AIB的N端的小脂肪族氨基酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中(i)所述GIP激動(dòng)劑肽為具有多達(dá)15個(gè)氨基酸修飾的天然人胰高血糖素(SEQ IDNO=I)的類似物；(ii)所述胰高血糖素拮抗劑肽為具有多達(dá)15個(gè)氨基酸修飾的天然人胰高血糖素(SEQ ID NO :1)的類似物；或(iii)⑴和(ii)兩者。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為包含以下的天然人胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的類似物 (a)在位置I處賦予GIP激動(dòng)劑活性的氨基酸修飾， (b)選自以下的修飾 (i)位置i和i+4處氨基酸的側(cè)鏈之間或位置j和j+3處氨基酸的側(cè)鏈之間的內(nèi)酰胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，并且其中j為17，和 (ii)所述類似物的位置16、20、21和24處的I、2、3個(gè)或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代， (c)1-10個(gè)另外的氨基酸修飾，和 (d)任選地，C端酰胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的肽組合，其中位置I處的所述氨基酸修飾為用缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸取代His。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的肽組合，其中所述缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸為大芳香族氨基酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的肽組合，其中所述大芳香族氨基酸為T(mén)yr。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的肽組合，其中所述缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸為小脂肪族氨基酸。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的肽組合，其中所述小脂肪族氨基酸為Ala。
34.根據(jù)權(quán)利要求28-33中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述內(nèi)酰胺橋在位置16和20處的氨基酸之間，其中位置16和20處的氨基酸中的一個(gè)被Glu取代，并且位置16和20處的氨基酸中的另一個(gè)被Lys取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求28-34中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述α，α- 二取代氨基酸為AIB。
36.根據(jù)權(quán)利要求28-35中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中位置16或位置20處的氨基酸被α，α-二取代氨基酸取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的肽組合，其中位置20處的氨基酸為AIB并且位置16處的氨基酸被帶正電的氨基酸取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的肽組合，其中所述帶正電的氨基酸為式IV的氨基酸
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的肽組合，其中式IV的氨基酸為同型Lys、Lys,Orn或2，4-二氨基丁酸(Dab)。
40.根據(jù)權(quán)利要求27至39中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置27、28和29中的I個(gè)、2個(gè)或所有位置處的氨基酸修飾。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的肽組合，其中 (a)所述GIP激動(dòng)劑肽的位置27處的Met被大脂肪族氨基酸，任選Leu所取代， (b)所述GIP激動(dòng)劑肽的位置28處的Asn被小脂肪族氨基酸，任選Ala所取代， (c)所述GIP激動(dòng)劑肽的位置29處的Thr被小脂肪族氨基酸，任選Gly所取代，或 (d)(a)、(b)和(C)中的2個(gè)或全部的組合。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置27處的Leu、位置28處的Ala和位置29處的Gly或Thr。
43.根據(jù)權(quán)利要求27-42中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置28或29處氨基酸C端的1-21個(gè)氨基酸的延伸。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的肽組合，其中所述延伸包含SEQIDNO :3或4的氨基酸序列。
45.根據(jù)權(quán)利要求43或44所述的肽組合，其中所述延伸的1-6個(gè)氨基酸為帶正電的氨基酸。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的肽組合，其中所述1-6個(gè)帶正電的氨基酸包含Arg或式IV的氨基酸
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的肽組合,其中式IV的氨基酸為同型Lys、d_Lys、Lys、Orn或 Dab。
48.根據(jù)權(quán)利要求27-47中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含含有與酰基或烷基共價(jià)連接的側(cè)鏈的氨基酸，所述酰基或烷基并非天然存在的氨基酸所原有。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的肽組合，其中與所述酰基或烷基連接的氨基酸為式I、式II或式III的氨基酸。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的肽組合，其中式I的氨基酸為L(zhǎng)ys。
51.根據(jù)權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)所述的肽組合物，其中與所述酰基或烷基連接的氨基酸相對(duì)于SEQ ID NO :I位于所述GIP激動(dòng)劑肽的位置10處。
52.根據(jù)權(quán)利要求48-51中任一項(xiàng)所述的肽組合物，其中，當(dāng)所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置28或29處氨基酸C端的1-21個(gè)氨基酸的延伸時(shí)，與所述?；蛲榛B接的氨基酸位于與位置37_43中任一處相對(duì)應(yīng)的位置。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的肽組合，其中與所述?；蛲榛B接的氨基酸位于位置40處。
54.根據(jù)權(quán)利要求48-53中任一項(xiàng)所述的肽組合物，其中所述?；蛲榛ㄟ^(guò)間隔區(qū)與所述氨基酸的側(cè)鏈共價(jià)連接。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)的長(zhǎng)度為3-10個(gè)原子。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為氨基酸或二肽。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為6-氨基己酸。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為包含2個(gè)酸性氨基酸的二肽。
59.根據(jù)權(quán)利要求54-58中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)和所述?；目傞L(zhǎng)度為約14至約28個(gè)原子。
60.根據(jù)權(quán)利要求48-59中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；鶠镃12-C18脂肪?；?。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的肽組合，其中所述?；鶠镃14或C16脂肪?；?。
62.根據(jù)權(quán)利要求27-61中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含選自以下的修飾 (a)位置 2 處的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或 α -氛基-N-丁酸取代；(a)位置10 處的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (b)?；c位置10處的Lys連接； (c)位置12處的Lys被Arg或Ile取代； (d)位置16處的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (e)位置17處的Arg被Gln取代； (f)位置18處的Arg被Ala、Ser>Thr或Gly取代；(g)位置20 處的 Gln 被 Ser、Thr> Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn 或 AIB 取代； (h)位置21處的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (i)位置23處的Val被Ile取代； (j)位置24處的Gln被Asn、Ser、Thr、Ala或AIB取代；和(k)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置處的保守性取代。
63.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為包含?；囊雀哐撬?SEQ ID NO 1)的類似物，其中所述?；c間隔區(qū)連接，其中 (i)所述間隔區(qū)與所述類似物位置10處的氨基酸的側(cè)鏈連接；或 (ii)所述類似物包含位置29處氨基酸C端的1-21個(gè)氨基酸的延伸并且所述間隔區(qū)與相對(duì)于SEQ ID NO : I的位置37-43中的一個(gè)相對(duì)應(yīng)的氨基酸的側(cè)鏈連接； 其中所述類似物在所述GIP受體上表現(xiàn)出至少1%天然GIP活性。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的肽組合，所述肽組合包含SEQID NO :1的氨基酸序列，其具有(i)在位置I處賦予GIP激動(dòng)劑活性的氨基酸修飾和(ii)以下的至少一種或兩種 (A)所述類似物包含位置i和i+4處氨基酸的側(cè)鏈之間或位置j和j+3處氨基酸的側(cè)鏈之間的內(nèi)酰胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，并且其中j為17，和 (B)所述類似物的位置16、20、21和24處的1、2、3個(gè)或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代； 以及(iii)多達(dá)6個(gè)氨基酸修飾。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的肽組合，其中所述類似物包含(i)式IV的氨基酸對(duì)位置16處的Ser的氨基酸取代
66.根據(jù)權(quán)利要求63-65中任一項(xiàng)所述的肽組合，所述肽組合包含位置27、28和29中I個(gè)、2個(gè)或所有位置處的氨基酸修飾。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的肽組合，所述肽組合包含位置27處的Leu、位置28處的Ala和位置29處的Gly或Thr0
68.根據(jù)權(quán)利要求63-67中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述延伸包含SEQID NO:3或4的氨基酸序列。
69.根據(jù)權(quán)利要求63-68中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)與式I、式II或式III的氨基酸的側(cè)鏈連接。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的肽組合，其中式I的氨基酸為L(zhǎng)ys。
71.根據(jù)權(quán)利要求63-70中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)的長(zhǎng)度為3-10個(gè)原子。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為氨基酸或二肽。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為6-氨基己酸。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為包含2個(gè)酸性氨基酸的二肽。
75.根據(jù)權(quán)利要求63-74中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)和酰基的總長(zhǎng)度為約14至約28個(gè)原子。
76.根據(jù)權(quán)利要求63-75中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；鶠镃12-C18脂肪酸。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的肽組合，其中所述?；鶠镃14或C16。
78.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為具有以下修飾的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的類似物 (a)在位置I處賦予GIP激動(dòng)劑活性的氨基酸修飾， (b)位置i和i+4處氨基酸的側(cè)鏈之間或位置j和j+3處氨基酸的側(cè)鏈之間的內(nèi)酰胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，并且其中j為17， (c)位置27、28和29中的I個(gè)、2個(gè)或所有位置處的氨基酸修飾,和 (d)1-6個(gè)另外的氨基酸修飾， 其中針對(duì)GIP受體激活的所述類似物的EC50為約IOnM或更低。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的肽組合，其中位置I處的所述氨基酸修飾為用缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸取代His。
80.根據(jù)權(quán)利要求78或79所述的肽組合，其中 (a)位置I處的所述氨基酸修飾為用大芳香族氨基酸，任選Tyr取代His， (b)所述內(nèi)酰胺橋在位置16和20處的氨基酸之間，其中位置16和20處的氨基酸中的一個(gè)被Glu取代，位置16和20處的氨基酸中的另一個(gè)被Lys取代，和 (C)位置27處的Met被大脂肪族氨基酸，任選Leu所取代， (d)位置28處的Asn被小脂肪族氨基酸,任選為Ala所取代,和 (e)位置29處的Thr被小脂肪族氨基酸，任選Gly所取代。
81.根據(jù)權(quán)利要求78-80中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種 (a)位置12處的氨基酸修飾,任選為由Ile取代，(b)位置17和18處的氨基酸修飾,任選為位置17處由Q取代和位置18處由A取代，(c)C 端添加 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 195)。
82.根據(jù)權(quán)利要求78-81中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種(I)位置 2 處的 Ser 被 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或 α -氨基-N- 丁酸取代；(m)位置 10 處的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (η)?；c位置10處的Lys連接； (ο)位置12處的Lys被Arg取代； (P)位置16處的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (q)位置17處的Arg被Gln取代； Cr)位置18處的Arg被Ala、Ser> Thr或Gly取代； (s)位置20處的Gln被Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB取代； (t)位置21處的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (U)位置23處的Val被Ile取代； (V)位置24處的Gln被Asn, Ala或AIB取代；和(w)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置處的保守性取代， 或其任何組合。
83.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為具有以下修飾的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的類似物 (a)在位置I處賦予GIP激動(dòng)劑活性的氨基酸修飾， (b)類似物的位置16、20、21和24處1、2、3個(gè)或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代， (c)位置27、28和29中的I個(gè)、2個(gè)或所有位置處的氨基酸修飾,和 (d)1-6個(gè)另外的氨基酸修飾， 其中針對(duì)GIP受體激活的所述類似物的EC50為約IOnM或更低。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的肽組合，其中位置I處的所述氨基酸修飾為用缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸取代His。
85.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的肽組合，其中 (a)位置I處的所述氨基酸修飾為大芳香族氨基酸，任選Tyr取代His， (b)所述α，α- 二取代氨基酸為AIB, (C)位置27處的Met被大脂肪族氨基酸，任選Leu所取代， (d)位置28處的Asn被小脂肪族氨基酸,任選Ala所取代,和 (e)位置29處的Thr被小脂肪族氨基酸，任選Gly所取代。
86.根據(jù)權(quán)利要求83-85中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種 (a)位置12處的氨基酸修飾,任選為由Ile取代， (b)位置17和18處的氨基酸修飾,任選為位置17處由Q取代和位置18處由A取代，(C) C 端添加 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)。
87.根據(jù)權(quán)利要求83-86中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種 (a)位置2 處的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置10 處的 Tyr 被 Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val 取代； (C)?；c位置10處的Lys連接； ⑷位置12處的Lys被Arg取代； (e)位置16處的Ser被Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB取代； (f)位置17處的Arg被Gln取代； (g)位置18處的Arg被Ala、Ser>Thr或Gly取代； (h)位置20處的Gln被Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB取代； (i)位置21處的Asp被Glu、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸取代； (j)位置23處的Val被Ile取代； (k)位置24處的Gln被Asn, Ala或AIB取代；和 (I)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置處的保守性取代， 或其任何組合。
88.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為具有以下修飾的胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的類似物 (a)在位置I處賦予GIP激動(dòng)劑活性的氨基酸修飾， (b)式IV的氨基酸對(duì)位置16處的Ser的氨基酸取代
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的肽組合，其中位置I處的所述氨基酸修飾為用缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸取代His。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的肽組合，其中所述缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸為大芳香族氨基酸。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的肽組合，其中所述大芳香族氨基酸為T(mén)yr。
92.根據(jù)權(quán)利要求88-91中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中(b)中式IV的所述氨基酸為同型 Lys、Lys、Orn 或 2,4- 二氨基丁酸(Dab)。
93.根據(jù)權(quán)利要求88-92中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述α，α- 二取代氨基酸為ΑΙΒ。
94.根據(jù)權(quán)利要求88-93中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中(i)位置27處的Met被大脂肪族氨基酸，任選Leu所取代，(ii)位置28處的Asn被小脂肪族氨基酸，任選Ala所取代，或(iii)位置29處的Thr被小脂肪族氨基酸，任選Gly所取代，或其中所述類似物包含(i)、(ii)和(iii)的組合。
95.根據(jù)權(quán)利要求88-94中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置29處氨基酸C端的 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列。
96.根據(jù)權(quán)利要求88-95中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種 (a)位置2 處的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置3處的Gln被Glu取代； (c)位置10處的氨基酸Tyr被包含與酰基或烷基共價(jià)連接的側(cè)鏈的氨基酸取代； (d)添加包含與?；蛲榛矁r(jià)連接的側(cè)鏈的氨基酸作為所述類似物的C端氨基酸； (e)位置12處的Lys被Ile取代； (f)位置17處的Arg被Gln取代； (g)位置18處的Arg被Ala取代； (h)位置21處的Asp被Glu取代；和 (i)位置24處的Gln被Asn取代；
97.根據(jù)權(quán)利要求95或96所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含(a)在位置2處賦予對(duì)DPP-IV的抗性的氨基酸修飾，和(b)位置40處與?；蛲榛矁r(jià)連接的氨基酸。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的肽組合，所述肽組合包含與位置24處的氨基酸連接的親水性部分。
99.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為胰高血糖素(SEQ ID NO 1)的類似物，包含 (a)在位置I處賦予GIP激動(dòng)劑活性的氨基酸修飾， (b)位置29處氨基酸C端的1-21個(gè)氨基酸延伸，其中相對(duì)于SEQIDNO : I與位置37-43中任一處相對(duì)應(yīng)的所述延伸的至少一個(gè)氨基酸被?；蛲榛? 其中針對(duì)GIP受體激活的所述類似物的EC50為約IOnM或更低。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的肽組合，其中所述類似物進(jìn)一步包含以下修飾中的一種 (A)所述類似物包含位置i和i+4處氨基酸的側(cè)鏈之間或位置j和j+3處氨基酸的側(cè)鏈之間的內(nèi)酰胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，并且其中j為17 ;(B)所述類似物的位置16、20、21和24處1、2、3個(gè)或所有氨基酸被α，α- 二取代氨基酸取代；或 (C)所述類似物包含(i)式IV的氨基酸對(duì)位置16處Ser的氨基酸取代
101.根據(jù)權(quán)利要求99或100所述的肽組合，所述肽組合進(jìn)一步包含位置27和28其中一處或兩處的氨基酸修飾。
102.根據(jù)權(quán)利要求99-101中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中位置I處的所述氨基酸修飾為用缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸取代His。
103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的肽組合，其中所述缺乏咪唑側(cè)鏈的氨基酸為大芳香族氨基酸。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的肽組合，其中所述大芳香族氨基酸為T(mén)yr。
105.根據(jù)權(quán)利要求99-104中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述1-21個(gè)氨基酸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 為任何氨基酸或相對(duì)于SEQ IDNO :3或4含有一個(gè)或多個(gè)保守性取代的氨基酸序列。
106.根據(jù)權(quán)利要求76所述的肽組合，其中所述1-21個(gè)氨基酸包含GPSSGAPPPS(SEQ IDNO 3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中X為任何氨基酸。
107.根據(jù)權(quán)利要求99-106中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；蛲榛被釣槭絀、II或III的氨基酸。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的肽組合，其中所述?；蛲榛被釣長(zhǎng)ys。
109.根據(jù)權(quán)利要求99-108中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；蛲榛被嵛挥谒鲱愃莆锏奈恢?7、38、39、40、41、42或43中的任一位置處。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的肽組合，其中所述?；蛲榛被嵛挥谒鲱愃莆锏奈恢?0處。
111.根據(jù)權(quán)利要求99-110中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述類似物包含位置16和20處氨基酸之間的內(nèi)酰胺橋，其中位置16和20處的氨基酸中的一個(gè)被Glu取代，并且位置16和20處的氨基酸中的另一個(gè)被Lys取代。
112.根據(jù)權(quán)利要求99-111中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述類似物包含α，α-二取代氨基酸對(duì)位置16、20、21或24處1、2、3個(gè)或所有氨基酸的取代，所述α，α - 二取代氨基酸為AIB。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的肽組合，其中所述類似物包含位置20處的AIB。
114.根據(jù)權(quán)利要求99-113中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述類似物包含位置16處的同型Lys、Lys、Orn或2，4- 二氨基丁酸(Dab)和位置20處的AIB0
115.根據(jù)權(quán)利要求99-114中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種 (a)位置2 處的 Ser 被 D_Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基 _Ser、AIB、Val 或氛基-N-丁酸取代； (b)位置3處的Gln被Glu取代； (c)位置10處的氨基酸Tyr被包含與酰基或烷基共價(jià)連接的側(cè)鏈的氨基酸取代； (e)位置12處的Lys被Ile取代； (f)位置17處的Arg被Gln取代； (g)位置18處的Arg被Ala取代； (h)位置21處的Asp被Glu取代；和 (i)位置24處的Gln被Asn取代；
116.根據(jù)權(quán)利要求99-115中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含在位置2處賦予對(duì)DPP-IV的抗性的氨基酸修飾。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的肽組合，其中位置2處的所述氨基酸選自D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N_ 甲基-Ser、AIB、Val 或 a -氛基-N- 丁酸。
118.根據(jù)權(quán)利要求99-117中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含多達(dá)6個(gè)另外的氨基酸修飾。
119.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為包含根據(jù)SEQ ID NO : 327、328、329或330的任一氨基酸序列和位置29處氨基酸C端的1_21個(gè)氨基酸延伸的胰高血糖素類似物，其中針對(duì)GIP受體激活的所述類似物的EC50為約IOnM或更低。
120.根據(jù)權(quán)利要求119所述的肽組合，其中所述1-21個(gè)氨基酸的延伸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 為任何氨基酸或相對(duì)于SEQ ID NO :3或4含有一個(gè)或多個(gè)保守性取代的氨基酸序列。
121.根據(jù)權(quán)利要求119所述的肽組合，其中所述1-21個(gè)氨基酸的延伸包含GPSSGAPPPS (SEQ ID NO 3)或 XGPSSGAPPPS (SEQID NO 4)的氨基酸序列，其中 X 為任何氨基酸。
122.根據(jù)權(quán)利要求119-121中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中在與位置37-43中任一處相對(duì)應(yīng)的位置的所述延伸的至少一個(gè)氨基酸被?；蛲榛?。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的肽組合，其中所述?；蛲榛被嵛挥谒鲱愃莆锏奈恢?0處。
124.根據(jù)權(quán)利要求119-123中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述類似物與氨基酸位置24處的親水性部分共價(jià)連接。
125.根據(jù)權(quán)利要求124所述的肽組合，其中所述親水性部分與LyS、CyS、0rn、同型半胱氨酸或乙?；?苯丙氨酸共價(jià)連接。
126.根據(jù)權(quán)利要求124或125所述的肽組合，其中所述親水性部分為聚乙二醇(PEG)。
127.根據(jù)權(quán)利要求119-126中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽進(jìn)一步包含多達(dá)6個(gè)另外的氨基酸修飾。
128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的肽組合，所述肽組合包含以下修飾中的一種或多種 (a)位置 2 處的氨基酸為 D-Ser、Ala、D_Ala、Gly、N_ 甲基-Ser、AIB、Val 或 a -氨基-N-丁酸中的任一個(gè)；(a)位置10 處的氨基酸為 Tyr> Trp> Lys、Orn> Glu、Phe 或 Val ； (b)酰基與位置10處的Lys連接； (c)位置12處的氨基酸為lie、Lys或Arg； (d)位置16處的氨基酸為Ser、Glu、Gln、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸、Thr、Gly或AIB中的任一個(gè)； (e)位置17處的氨基酸為Gln或Arg； (f)位置18處的氨基酸為Ala、Arg、Ser、Thr或Gly中的任一個(gè)； (g)位置20處的氨基酸為Ala、Lys、瓜氨酸、Arg、Orn或AIB或另一α，α - 二取代氨基酸中的任一個(gè)； (h)位置21處的氨基酸為Glu、Asp、同型谷氨酸、同型磺基丙氨酸中的任一個(gè)； (i)位置23處的氨基酸為Val或Ile； (j)位置24處的氨基酸為Gin、Asn, Ala或AIB中的任一個(gè)；和(k)位置 2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28 和 29 中任一位置處的一個(gè)或多個(gè)保守性取代。
129.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽為(a)包含選自SEQ ID NO 199-241,244-264,266,292-307,309-321 和 323 的氨基酸序列的類似物， (b)包含選自SEQID NO :267-269、273-278和325的氨基酸序列的類似物；和 (c)包含選自SEQID NO =105-194的氨基酸序列的類似物。
130.根據(jù)權(quán)利要求82或87所述的肽組合，其中所述酰基通過(guò)間隔區(qū)與Lys連接。
131.根據(jù)權(quán)利要求96-98、115和128中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；蛲榛ㄟ^(guò)間隔區(qū)與氨基酸側(cè)鏈連接。
132.根據(jù)權(quán)利要求99、122和123中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中在相對(duì)于SEQID NO:I的位置37-43任一處的所述?；蛲榛被嵬ㄟ^(guò)間隔區(qū)與酰基或烷基共價(jià)連接。
133.根據(jù)權(quán)利要求135所述的肽組合，其中所述?；蛲榛被嵛挥谙鄬?duì)于SEQ ID NO 1的位置40處。
134.根據(jù)權(quán)利要求129所述的肽組合，其中當(dāng)所述類似物包含?；蛲榛鶗r(shí)，所述?；蛲榛ㄟ^(guò)間隔區(qū)與所述類似物連接。
135.根據(jù)權(quán)利要求130-134中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)的長(zhǎng)度為3-10個(gè)原子。
136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為氨基酸或二肽。
137.根據(jù)權(quán)利要求136所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為6-氨基己酸。
138.根據(jù)權(quán)利要求136所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為包含2個(gè)酸性氨基酸的二肽。
139.根據(jù)權(quán)利要求130-138中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)和所述酰基的總長(zhǎng)度為約14至約28個(gè)原子。
140.根據(jù)權(quán)利要求130-139中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；鶠镃12-C18脂肪?；?br> 141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的肽組合，其中所述酰基為C14-C16脂肪?；?。
142.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中針對(duì)GIP受體激活的所述GIP激動(dòng)劑肽的EC50為約InM或更低。
143.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽在所述GIP受體上具有至少約4%的野生型GIP(SEQ ID NO 2)活性。
144.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中針對(duì)GLP-I受體激活的所述GIP激動(dòng)劑肽的EC50為約InM或更低。
145.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽在所述GLP-I受體上具有至少約4%的GLP-I活性。
146.根據(jù)除權(quán)利要求120以外的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置3處的氨基酸修飾并且在所述胰高血糖素受體上具有低于I%的胰高血糖素活性。
147.根據(jù)除權(quán)利要求144和145以外的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置7處的氨基酸修飾并且在所述GLP-I受體上具有低于10%的GLP-I活性。
148.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽與氨基酸位置19、20、23、24、27、32、43或所述C端任一處的親水性部分共價(jià)連接。
149.根據(jù)權(quán)利要求148所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽與氨基酸位置27或43處的親水性部分共價(jià)連接。
150.根據(jù)權(quán)利要求148或149所述的肽組合,其中所述親水性部分與Lys、Cys、Orn、同型半胱氨酸或乙?；?苯丙氨酸共價(jià)連接。
151.根據(jù)權(quán)利要求148-150中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述親水性部分為聚乙二醇(PEG)。
152.根據(jù)權(quán)利要求151所述的肽組合，其中所述PEG的分子量為約1，000道爾頓至約40, 000道爾頓。
153.根據(jù)權(quán)利要求151所述的肽組合，其中所述PEG的分子量為約20，000道爾頓至約40,000道爾頓。
154.根據(jù)權(quán)利要求148-153中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中針對(duì)GIP受體激活的所述類似物的EC50為約IOnM或更低。
155.根據(jù)權(quán)利要求148-153中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述類似物在所述GIP受體上具有至少約O. 4%的野生型GIP(SEQ ID NO 2)活性。
156.根據(jù)權(quán)利要求148-155中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中針對(duì)GLP-I受體激活的所述GIP激動(dòng)劑肽的EC50為約IOnM或更低。
157.根據(jù)權(quán)利要求148-155中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽在所述GLP-I受體上具有至少約O. 4%的GLP-I活性。
158.根據(jù)權(quán)利要求27-157中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含SEQIDNO :105-194、199-269、273-278、292-307、309-321、323 和 325 中任一個(gè)的氨基酸序列。
159.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含 (i)具有至少一個(gè)和多達(dá)10個(gè)氨基酸修飾的SEQID NO :1，其中至少一個(gè)氨基酸修飾在所述GIP激動(dòng)劑肽的C端部分賦予穩(wěn)定的α螺旋結(jié)構(gòu)； (ii)位置29處氨基酸C端的1-21個(gè)氨基酸的延伸，和 (iii)以下至少一種 (a)位于位置37-43(根據(jù)SEQ ID NO :1的編號(hào))的任一處的所述延伸的至少一個(gè)氨基酸包含并非天然存在的氨基酸所原有的?；蛲榛? (b)所述延伸的1-6個(gè)氨基酸為帶正電的氨基酸， (c)所述GIP激動(dòng)劑肽在所述GIP激動(dòng)劑肽的位置10處包含含有并非天然存在的氨基酸所原有的?；蛲榛陌被幔? (d)(a)、(b)和(c)的組合； 其中當(dāng)所述GIP激動(dòng)劑肽缺乏親水性部分時(shí)，所述GIP激動(dòng)劑肽在所述GIP受體上表現(xiàn)出至少O. 1%的天然GIP活性。
160.根據(jù)權(quán)利要求159所述的肽組合，其中(i)所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置i處的氨基酸和位置i+4處的氨基酸的側(cè)鏈之間或位置j和j+3處的氨基酸的側(cè)鏈之間的分子內(nèi)橋，其中i為12、13、16、17、20或24并且j為17，(ii)所述GIP激動(dòng)劑肽的位置16、20、21或24中的1、2、3處或更多處被α，α-二取代氨基酸取代，或(iii)⑴和(ii)兩者。
161.根據(jù)權(quán)利要求159或160所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置16處的Glu和位置20處的Lys，其中任選地，內(nèi)酰胺橋連接Glu和Lys。
162.根據(jù)權(quán)利要求161所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下的一個(gè)或多個(gè)位置17處的Gin、位置18處的Ala、位置21處的Glu、位置23處的Ile和位置24處的Ala或Cys或其一個(gè)或多個(gè)保守性氨基酸取代。
163.根據(jù)權(quán)利要求159-162中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含C端酰胺。
164.根據(jù)權(quán)利要求159-163中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含位置I、位置2或位置I和2處的氨基酸取代，其中所述氨基酸取代實(shí)現(xiàn)DPP-IV蛋白酶抗性。
165.根據(jù)權(quán)利要求164所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽的位置I處的His被選自以下的氨基酸取代D_組氨酸、α，α -二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組氨酸、α -甲基組氨酸、咪唑乙酸、脫氨基組氨酸、羥基-組氨酸、乙酰基-組氨酸和同型組氨酸。
166.根據(jù)權(quán)利要求164或165所述的肽組合，其中位置2處的Ser被選自以下的氨基酸取代D-絲氨酸、丙氨酸、D-丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸、N-甲基絲氨酸、N-甲基丙氨酸和氨基異丁酸(AIB)
167.根據(jù)權(quán)利要求159-164中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述類似物的位置I處的氨基酸不是大芳香族氨基酸。
168.根據(jù)權(quán)利要求167所述的肽組合，其中所述類似物的位置I處的氨基酸不是Tyr。
169.根據(jù)權(quán)利要求159-168中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含以下修飾中的一種或多種a.位置2處的Ser被Ala取代； b.位置3處的Gln被Glu或谷氨酰胺類似物取代； c.位置7處的Thr被Ile取代； d.位置10處的Tyr被Trp或包含并非天然存在的氨基酸所原有的?；蛲榛陌被崛〈? e.位置12處的Lys被Ile取代； f.位置15處的Asp被Glu取代； g.位置16處的Ser被Glu取代； h.位置20 處的 Gln 被 Ser、Thr、Ala、AIB 取代； i.位置24 處的 Gln 被 Ser、Thr、Ala、AIB 取代； j.位置27處的Met被Leu或Nle取代； k.位置29處的Asn被帶電氨基酸，任選Asp或Glu取代；和 I.位置29處的Thr被Gly或帶電氨基酸，任選Asp或Glu取代。
170.根據(jù)權(quán)利要求159-169中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含(i)GPSSGAPPPS (SEQ ID NO :3)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO :4)的氨基酸序列，其中 X 為任何氨基酸，( )與SEQ ID NO 3或SEQ ID NO 4具有至少80%序列同一性的氨基酸序列，或(iii)具有一個(gè)或多個(gè)保守性氨基酸取代的(i)或(ii)的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在所述GIP激動(dòng)劑肽的位置29處的氨基酸的C端。
171.根據(jù)權(quán)利要求170所述的肽組合，所述肽組合包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO 3)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO 4)的氨基酸序列，其中X為所述GIP激動(dòng)劑肽的位置29處的氨基酸C端的任何氨基酸。
172.根據(jù)權(quán)利要求159-171中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中包含?；蛲榛乃霭被釣槭絀、II或III的氨基酸。
173.根據(jù)權(quán)利要求172所述的肽組合，其中包含?；蛲榛乃霭被釣長(zhǎng)ys。
174.根據(jù)權(quán)利要求159-173中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中包含?；蛲榛乃霭被嵛挥谒鯣IP激動(dòng)劑肽的位置37、38、39、40、41、42或43中的任一位置處。
175.根據(jù)權(quán)利要求174所述的肽組合，其中包含?；蛲榛乃霭被嵛挥谒鯣IP激動(dòng)劑肽的位置40處。
176.根據(jù)權(quán)利要求159-175中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；鶠镃4-C30脂肪酰基。
177.根據(jù)權(quán)利要求159-176中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；蛲榛ㄟ^(guò)間隔區(qū)與所述氨基酸的側(cè)鏈共價(jià)連接。
178.根據(jù)權(quán)利要求177所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)的長(zhǎng)度為3-10個(gè)原子。
179.根據(jù)權(quán)利要求178所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為氨基酸或二肽。
180.根據(jù)權(quán)利要求179所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為6-氨基己酸。
181.根據(jù)權(quán)利要求179所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)為包含2個(gè)酸性氨基酸的二肽。
182.根據(jù)權(quán)利要求177-181中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述間隔區(qū)和所述?；目傞L(zhǎng)度為約14至約28個(gè)原子。
183.根據(jù)權(quán)利要求159-182中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述?；鶠镃12-C18脂肪?；?。
184.根據(jù)權(quán)利要求183所述的肽組合，其中所述?；鶠镃14-C16脂肪?；?br> 185.根據(jù)權(quán)利要求159-184中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述1_6個(gè)帶正電的氨基酸位于所述GIP激動(dòng)劑肽的位置37、38、39、40、41、42和43(根據(jù)SEQ ID N0:1的編號(hào))中的任一位置處。
186.根據(jù)權(quán)利要求185所述的肽組合，所述肽組合包含位置40處帶正電的氨基酸。
187.根據(jù)權(quán)利要求159-186中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述帶正電的氨基酸包含式IV的結(jié)構(gòu)
188.根據(jù)權(quán)利要求187所述的肽組合，其中式IV的氨基酸為Orn、Dab、Lys、D-Lys或同型Lys。
189.根據(jù)權(quán)利要求27-188中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽與氨基酸位置19、20、23、24、27、32、43或所述C端中任一處的親水性部分共價(jià)連接。
190.根據(jù)權(quán)利要求189所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽與氨基酸位置24或40處的親水性部分共價(jià)連接。
191.根據(jù)權(quán)利要求189或190所述的肽組合,其中所述親水性部分與Lys、Cys、0rn、同型半胱氨酸或乙?；?苯丙氨酸共價(jià)連接。
192.根據(jù)權(quán)利要求189-191中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述親水性部分為聚乙二醇(PEG)。
193.根據(jù)權(quán)利要求192所述的肽組合，其中所述PEG的分子量為約1，000道爾頓至約40，000道爾頓。
194.根據(jù)權(quán)利要求192所述的肽組合，其中所述PEG的分子量為約20，000道爾頓至約40，000道爾頓。
195.根據(jù)權(quán)利要求27-194中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中位置I處的氨基酸缺失或被小脂肪族氨基酸取代。
196.根據(jù)權(quán)利要求195所述的肽組合，其中所述小脂肪族氨基酸為Ala。
197.根據(jù)權(quán)利要求159-196中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述GIP激動(dòng)劑肽包含SEQID NO 1057-1069中任一個(gè)的氨基酸序列。
198.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含SEQ ID NO 1142的序列或其含氧衍生物。
199.根據(jù)權(quán)利要求198所述的肽組合，所述肽組合包含SEQIDNO :1142的序列。
200.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽的C端氨基酸具有代替天然氨基酸上存在的羧酸基團(tuán)的酰胺基。
201.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中位置4處的氨基酸為天冬氨酸。
202.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含與SEQID NO 1142的羧基端氨基酸融合的SEQID NO :1119的氨基酸。
203.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含與SEQID NO 1142的位置11、16或19處，或胰高血糖素拮抗劑肽的N或C端氨基酸處的氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合親水性部分，和所述胰高血糖素肽的藥學(xué)上可接受的鹽。
204.根據(jù)權(quán)利要求203所述的肽組合，其中所述親水性部分為血漿蛋白或免疫球蛋白的Fe部分。
205.根據(jù)權(quán)利要求203所述的肽組合，其中所述親水性部分為聚乙二醇。
206.根據(jù)權(quán)利要求205所述的肽組合，其中所述聚乙二醇鏈的分子量為至少約20，000道爾頓。
207.根據(jù)權(quán)利要求205所述的肽組合，其中所述聚乙二醇鏈的分子量選自約1，000至約5，000道爾頓的范圍。
208.根據(jù)權(quán)利要求205所述的肽組合，其中所述拮抗劑包含SEQIDNO :1109, SEQ IDNO :1110, SEQ ID NO SEQ ID NO :1112、SEQ ID NO :1116、SEQ ID NO :1117、SEQ IDNO :1118、SEQ ID NO: 1143、SEQ ID NO :1144 或 SEQ ID NO :1145 的序列。
209.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含SEQID NO :1146 或 SEQ ID NO :1147 的序列。
210.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中 (a)當(dāng)位置23處的氨基酸為Asn時(shí)，位置24處的氨基酸選自天冬氨酸或谷氨酸，并且 (b)當(dāng)位置24處的氨基酸為T(mén)hr時(shí)，位置23處的氨基酸選自天冬氨酸或谷氨酸。
211.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽進(jìn)一步包含添加至SEQ ID NO :1142的所述胰高血糖素拮抗劑肽的羧基端的1-2個(gè)氨基酸，其中添加至所述羧基端的所述氨基酸獨(dú)立選自天冬氨酸或谷氨酸。
212.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中SEQID NO :1142的位置10處的氨基酸選自Glu、磺基丙氨酸、同型谷氨酸或同型磺基丙氨酸。
213.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含SEQID NO :1107, SEQ ID NO :1108、SEQ ID NO :1136、SEQ ID NO :1137、SEQ ID NO :1138、SEQID NO : 1139、SEQID NO :1140 和 SEQ ID NO :1141 的序列。
214.根據(jù)權(quán)利要求213所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含與所述胰高血糖素拮抗劑的羧基端氨基酸融合的SEQ IDNO 1119或SEQ ID NO :1153的氨基酸。
215.根據(jù)權(quán)利要求213所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含與SEQIDNO 1142的位置11、16或19處，或所述胰高血糖素拮抗劑的N或C端氨基酸處的氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合的親水性部分，和所述胰高血糖素肽的藥學(xué)上可接受的鹽。
216.根據(jù)權(quán)利要求215所述的肽組合，其中所述親水性部分為聚乙二醇。
217.根據(jù)權(quán)利要求216所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽具有SEQID NO:1141的序列，其中位置4處的氨基酸為天冬氨酸而位置10為谷氨酸。
218.根據(jù)權(quán)利要求213所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含SEQID NO:1108、SEQ ID NO :1137 或 SEQ ID NO :1138 的序列。
219.根據(jù)權(quán)利要求218所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽進(jìn)一步包含與所述胰高血糖素拮抗劑的羧基端氨基酸融合的SEQ ID NO 1119的氨基酸。
220.根據(jù)權(quán)利要求218所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽進(jìn)一步包含與位置11、16或19處的氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合的親水性部分和所述胰高血糖素肽的藥學(xué)上可接受的鹽。
221.根據(jù)權(quán)利要求198或199所述的肽組合，其中所述肽包含SEQID NO :1142的肽的衍生物，其中所述胰高血糖素肽與SEQ IDNO 1142的肽的不同之處在于在選自位置5、6、8、9、12、13和14的1-3個(gè)氨基酸位置有氨基酸取代。
222.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述含氧衍生物為SEQID NO1142的酯或醚。
223.根據(jù)權(quán)利要求1-197中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含通過(guò)從SEQ ID N0:1的N端缺失2-5個(gè)氨基酸殘基，并用谷氨酸、同型谷氨酸、β-同型谷氨酸、半胱氨酸的磺酸衍生物或具有以下結(jié)構(gòu)的半胱氨酸烷基羧酸酯衍生物取代SEQ ID NOI的位置9處的天冬氨酸殘基來(lái)修飾的天然胰高血糖素的氨基酸序列
224.根據(jù)權(quán)利要求223所述的肽組合，其中半胱氨酸的所述磺酸衍生物為同型磺基丙氨酸。
225.根據(jù)權(quán)利要求223所述的肽組合，其中X5為C1烷基或C2烷基。
226.根據(jù)權(quán)利要求223-225中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中通過(guò)多達(dá)3個(gè)氨基酸修飾進(jìn)一步修飾天然胰高血糖素的氨基酸序列。
227.根據(jù)權(quán)利要求226所述的肽組合，其中所述多達(dá)3個(gè)氨基酸修飾選自 A.用含有?；蛲榛陌被崛〈恢?0、20和24(根據(jù)SEQIDN0:1的氨基酸編號(hào))處的I或2個(gè)氨基酸或所述胰高血糖素拮抗劑肽的N或C端氨基酸； B.用選自由Cys、Lys、鳥(niǎo)氨酸、同型半胱氨酸和乙?；?苯丙氨酸(Ac-Phe)組成的組的氨基酸取代位置16、17、20、21和24(根據(jù)SEQID NO 1的氨基酸編號(hào))處的I或2個(gè)氨基酸或所述胰高血糖素拮抗劑肽的N或C端氨基酸，其中所述組的氨基酸與親水性部分共價(jià)鍵合； C.向所述胰高血糖素拮抗劑肽的N或C端添加與親水性部分共價(jià)鍵合的氨基酸； D.用磺基丙氨酸、谷氨酸、同型谷氨酸和同型磺基丙氨酸取代位置15(根據(jù)SEQIDNO: I的編號(hào))處的Asp; E.用磺基丙氨酸、谷氨酸、同型谷氨酸和同型磺基丙氨酸取代位置16(根據(jù)SEQIDNO 1的編號(hào))處的Ser ；F.在根據(jù)SEQID NO : I的氨基酸編號(hào)的位置16、20、21和24中的一處或多處用AIB取代；G.根據(jù)SEQID NO : I的編號(hào)，位置29處的氨基酸或位置28和29處的氨基酸缺失； H.用帶電氨基酸取代位置28處的Asn和位置29處的Thr(根據(jù)SEQ ID NO : I的氨基酸編號(hào))的一個(gè)或兩個(gè)；和/或在SEQ ID NO :1的C端添加1-2個(gè)帶電氨基酸； I.用Leu或正亮氨酸取代位置27(根據(jù)SEQ ID NO : I的編號(hào))處的Met ； J.向SEQ ID NO :1的C端添加具有SEQ ID NO :1119-1121和1153中任一個(gè)的氨基酸序列的肽；其中位置29 (根據(jù)SEQ ID NO : I的編號(hào))處的Thr為T(mén)hr或Gly ;和K.用酰胺或酯置換C端羧酸酯。
228.根據(jù)權(quán)利要求227所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含如權(quán)利要求227中所述A、B或C的氨基酸修飾或其組合。
229.根據(jù)權(quán)利要求228所述的肽組合，所述肽組合進(jìn)一步包含如權(quán)利要求227中所述D-K任一項(xiàng)中的氨基酸修飾或其組合。
230.根據(jù)權(quán)利要求1-197中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含A-B-C的一般結(jié)構(gòu)，其中A選自 (i)苯基乳酸(PLA)； (ii)PLA的含氧衍生物； (iii)2-6個(gè)氨基酸的肽，其中所述肽的2個(gè)連續(xù)氨基酸通過(guò)酯鍵或醚鍵連接； B表示SEQ ID ΝΟ:1的氨基酸i-26，其中i為3、4、5、6或7，任選包含一種或多種選自以下的氨基酸修飾 (iv)位置9(根據(jù)SEQ ID NO :1的氨基酸編號(hào))處的Asp被Glu、Cys的磺酸衍生物、同型谷氨酸、同型谷氨酸或具有以下結(jié)構(gòu)的半胱氨酸烷基羧酸酯衍生物取代
231.根據(jù)權(quán)利要求230所述的肽組合，其包含分子內(nèi)橋或位置16(根據(jù)SEQ ID NO 1的編號(hào))處α，α 二取代氨基酸或酸性氨基酸。
232.根據(jù)權(quán)利要求230或231所述的肽組合，其包括位置17處的Arg被Gln置換，位置18處的Arg被Ala置換,位置21處的Asp被Glu置換,位置23處的Val被Ile置換,并且位置24處的Gln被Ala置換(根據(jù)SEQ ID NO : I的氨基酸編號(hào))。
233.根據(jù)權(quán)利要求230-232中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中位置16處的Ser被Glu置換，位置20處的Gln被Glu置換，或位置24處的Gln被Glu置換(根據(jù)SEQ ID NO : I的氨基酸編號(hào))。
234.根據(jù)權(quán)利要求198-233中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含SEQ ID NO :1162、1164-1167和1171中任一個(gè)的氨基酸序列或如表D-L中的任一個(gè)中所述的氨基酸序列。
235.根據(jù)權(quán)利要求1-197中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽為包含SEQ ID NO :1251的序列的胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑，或所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑的含氧衍生物，其中SEQ ID NO :1251的位置4和7、位置7和11、位置11和.15、位置15和19或位置19和23處的氨基酸通過(guò)內(nèi)酰胺橋連接
236.根據(jù)權(quán)利要求240所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑進(jìn)一步包含與所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑的氨基酸24結(jié)合的SEQ ID NO :1250的序列。
237.根據(jù)權(quán)利要求235或236所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑進(jìn)一步包含與位置16或19處的氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合的親水性部分和所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑的藥學(xué)上可接受的鹽。
238.根據(jù)權(quán)利要求237所述的肽組合，其中所述親水性部分為聚乙二醇。
239.根據(jù)權(quán)利要求235所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑包含選自 SEQ ID NO :1212, SEQ ID NO :1213 和 SEQ ID NO :1214 的序列
240.根據(jù)權(quán)利要求238所述的肽組合，其中所述聚乙二醇鏈的分子量選自約1，000至約5，000道爾頓的范圍。
241.根據(jù)權(quán)利要求238所述的肽組合，其中所述聚乙二醇鏈的分子量為至少約20，000道爾頓。
242.根據(jù)權(quán)利要求235所述的肽組合，其中所述親水性部分為血漿蛋白或免疫球蛋白的Fe部分。
243.根據(jù)權(quán)利要求235所述的肽組合，所述肽組合進(jìn)一步包含與所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑的氨基酸24結(jié)合的SEQ IDNO :1221的序列。
244.根據(jù)權(quán)利要求238所述的肽組合，其中位置4處的氨基酸為天冬氨酸，位置22處的氨基酸為蛋氨酸而位置10處的氨基酸為天冬氨酸。
245.根據(jù)權(quán)利要求235所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑的C端氨基酸包含代替所述天然氨基酸的羧酸基團(tuán)的酰胺基。
246.根據(jù)權(quán)利要求235所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑包含選自 SEQ ID NO :1205, SEQ ID NO 1206, SEQ ID NO :1207、SEQ ID NO :1208、SEQ ID NO:1209、SEQ ID NO 1222, SEQ ID N0:1223、SEQ ID NO :1224 和 SEQ ID NO :1225 的序列。
247.根據(jù)權(quán)利要求246所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑包含選自 SEQ ID NO :1222,SEQ ID NO 1223,SEQ ID NO :1224和 SEQ ID NO :1225 的序列，其中位置4和10處的氨基酸均為天冬氨酸。
248.根據(jù)權(quán)利要求246所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑包含選自 SEQ ID NO :1216, SEQ ID N0:1217、SEQ ID NO :1218 和 SEQ ID NO :1219 的序列。
249.根據(jù)權(quán)利要求247所述的肽組合，其中位置16或19處的氨基酸進(jìn)一步包含與所述氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合的聚乙二醇鏈。
250.根據(jù)權(quán)利要求249所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑進(jìn)一步包含與所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑的氨基酸24結(jié)合的SEQ ID NO :1221的序列。
251.根據(jù)權(quán)利要求254或255所述的肽組合，其中所述聚乙二醇鏈的分子量選自約I,000至約5，000道爾頓的范圍。
252.根據(jù)權(quán)利要求254或255所述的肽組合，其中所述聚乙二醇鏈的分子量為至少約20,000道爾頓。
253.根據(jù)權(quán)利要求247所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑包含選自 SEQ ID NO :1245 和 SEQ ID NO :1246 的序列。
254.根據(jù)權(quán)利要求1-253所述的肽組合，其中SEQID NO :1251的位置7和11或11和15處的氨基酸通過(guò)內(nèi)酰胺橋連接。
255.根據(jù)權(quán)利要求1-197中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑肽為胰高血糖素拮抗劑/GLP-I激動(dòng)劑肽，所述肽在所述GLP-I受體上表現(xiàn)出天然GLP-I最高激動(dòng)性的至少90%，并表現(xiàn)出胰高血糖素拮抗劑活性，這將胰高血糖素受體的胰高血糖素誘導(dǎo)的最大cAMP產(chǎn)量減少至少約80%，如在體外測(cè)定中通過(guò)cAMP生成所測(cè)量。
256.根據(jù)權(quán)利要求255所述的肽組合，其中所述肽包含SEQIDNO : 1251的肽的衍生物，其中所述胰高血糖素肽與SEQ ID NO 1251的肽的不同之處在于在選自位置1、5、6、8、9、12、13和14的1-3個(gè)氨基酸位置有氨基酸取代。
257.根據(jù)權(quán)利要求263所述的肽組合，其中所述取代為保守性氨基酸取代。
258.根據(jù)權(quán)利要求263所述的肽組合，其中所述肽包含SEQIDNO : 1247或SEQ ID NO:1248的序列。
259.根據(jù)權(quán)利要求258所述的肽組合，其中位置4處的氨基酸為谷氨酸。
260.根據(jù)權(quán)利要求1-259中任一項(xiàng)所述的肽組合，所述肽組合包含(I)分子內(nèi)橋或位置16 (根據(jù)SEQ ID NO 1的編號(hào))處的α，α - 二取代氨基酸或酸性氨基酸，或其組合，(2)代替C端羧酸酯的C端酰胺或酯，和(3) A-B-C的一般結(jié)構(gòu)， 其中A選自 (i)PLA； (ii)PLA的含氧衍生物；和 (iii)2-6個(gè)氨基酸的肽，其中所述肽的2個(gè)連續(xù)氨基酸通過(guò)酯鍵或醚鍵連接； 其中B表示SEQ ID N0:1的氨基酸p-26，其中P為3、4、5、6或7，任選包含一種或多種選自以下的氨基酸修飾 (iv)位置9(根據(jù)SEQ ID NO :1的氨基酸編號(hào))處的Asp被Glu、Cys的磺酸衍生物、同型谷氨酸、同型谷氨酸或具有以下結(jié)構(gòu)的半胱氨酸烷基羧酸酯衍生物取代
261.根據(jù)權(quán)利要求260所述的肽組合，其中所述酸性氨基酸為包含側(cè)鏈磺酸或側(cè)鏈羧酸的氨基酸。
262.根據(jù)權(quán)利要求261所述的肽組合，其中所述酸性氨基酸選自Glu、Asp、同型谷氨酸、Cys的磺酸衍生物、磺基丙氨酸、同型磺基丙氨酸、Asp或具有以下結(jié)構(gòu)的Cys烷基化衍生物
263.根據(jù)權(quán)利要求260-262中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述PLA的含氧衍生物為PLA的酯或PLA的醚。
264.根據(jù)權(quán)利要求260-263中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述PLA的含氧衍生物為通過(guò)酯鍵或醚鍵與氨基酸、肽、親水性聚合物、酰基或烷基連接的PLA。
265.根據(jù)權(quán)利要求264所述的肽組合，其中所述PLA的含氧衍生物為包含通過(guò)酯鍵與氨基酸或肽共價(jià)連接的PLA的縮酚酸肽。
266.根據(jù)權(quán)利要求265所述的肽組合，其中所述氨基酸為Xaa3，或其中所述肽包含Xaa2-Xaa3 或 Xaal_Xaa2_Xaa3，其中 Xaa3 為 Gln 或 Glu, Xaa2 選自Ser、D-絲氨酸、D-丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸、N-甲基絲氨酸、N-甲基丙氨酸和氨基異丁酸(AIB);并且乂&&1選自His、D-組氨酸、α，α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組氨酸、α-甲基組氨酸、咪唑乙酸、脫氨基組氨酸、羥基-組氨酸、乙?；?組氨酸和同型組氨酸。
267.根據(jù)權(quán)利要求260-262中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中(iii)的所述肽包含SEQIDNO 1的氨基酸q_6，其中q為1、2、3、4或5。
268.根據(jù)權(quán)利要求260-267中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中B表示SEQID NO : I的氨基酸 7-26。
269.根據(jù)權(quán)利要求260-268中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中B包含如(V)或(vi)指定的氨基酸修飾或其組合。
270.根據(jù)權(quán)利要求269所述的肽組合,其中B進(jìn)一步包含選自(iv)、(vii)、(viii)、(ix)、(X)的一種或多種氨基酸修飾及其組合。
271.根據(jù)權(quán)利要求260-270中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中，當(dāng)Y或Z為帶電氨基酸時(shí)，所述帶電氨基酸選自Lys、Arg、His、Asp和Glu。
272.根據(jù)權(quán)利要求260-271中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中當(dāng)C包含X-Y-Z時(shí)，所述胰高血糖素拮抗劑包含在Z的C端的1-2個(gè)帶電氨基酸。
273.根據(jù)權(quán)利要求260-272中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑包含與根據(jù)SEQ ID NO :1的編號(hào)的位置16、21或24處的氨基酸殘基或所述肽的C端殘基共價(jià)結(jié)合的親水性部分。
274.根據(jù)權(quán)利要求260-273中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑包含通過(guò)酯、醚、硫醚、酰胺或烷基胺鍵與?；蛲榛矁r(jià)連接的氨基酸，其中所述氨基酸在位置10、20或24(根據(jù)SEQID NO 1的氨基酸編號(hào))處，或?yàn)樗鲭牡腘或C端殘基。
275.根據(jù)權(quán)利要求260-274中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述分子內(nèi)橋?yàn)閮?nèi)酰胺橋。
276.根據(jù)權(quán)利要求275所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑包含位置9和12處的氨基酸，位置12和16處的氨基酸，位置16和20處的氨基酸，位置20和24處的氨基酸，或位置24和28處的氨基酸之間(根據(jù)SEQ ID NO 1的氨基酸編號(hào))的內(nèi)酰胺橋。
277.根據(jù)權(quán)利要求276所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑包含位置12和16或位置16和20處的氨基酸之間的內(nèi)酰胺橋。
278.根據(jù)權(quán)利要求260-277中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑包含位置16、20、21或24(根據(jù)SEQ ID NO : I的氨基酸編號(hào))處的AIB。
279.根據(jù)權(quán)利要求260-278中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述胰高血糖素拮抗劑包含SEQ ID NO :1260-1270、1273-1278、1280-1288、1290-1296、1303、1304、1306 和 1314-1318中任一個(gè)的氨基酸序列，或包含表A的肽2-6、表B的肽1-8和表C的肽2-6、8和9中任一個(gè)的氨基酸序列。
280.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中 (i)其中所述GIP 激動(dòng)劑肽包含 SEQ ID NO : 105-194、199_269、273-278、292_307、309-321,323和325中任一個(gè)或SEQ ID NO :1057-1069中任一個(gè)的氨基酸序列； (ii)其中所述胰高血糖素拮抗劑肽包含SEQID NO :1162、1164-1167和1171中任一個(gè)的氨基酸序列或如表D-L中任一個(gè)所述的氨基酸序列或SEQ ID NO :1260-1270,1273-1278、1280-1288、1290-1296、1303、1304、1306 和 1314-1318 中任一個(gè)的氨基酸序列，或包含表A的肽2-6、表B的肽1-8和表C的肽2-6、8和9中任一個(gè)的氨基酸序列；或 (iii)⑴和(ii)兩者。
281.根據(jù)權(quán)利要求8-280中任一項(xiàng)所述的肽組合，其中所述偶聯(lián)物與藥學(xué)上可接受的載體混合形成藥物組合物。
282.—種治療患者糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求3或281中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
283.一種引起患者腸道暫時(shí)麻痹的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求3或281所述的藥物組合物。
284.—種減少患者體重增長(zhǎng)或誘導(dǎo)體重減輕的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求3或281所述的藥物組合物。
285.一種胰高血糖素類似物肽，所述胰高血糖素類似物肽包含SEQ ID NO :10-36中任一個(gè)的氨基酸序列。
286.根據(jù)權(quán)利要求286所述的胰高血糖素類似物肽在用于制備治療患者糖尿病、引起患者腸道暫時(shí)麻痹或減少患者體重增長(zhǎng)或誘導(dǎo)體重減輕的藥劑中的用途。
全文摘要
本文提供了包含GIP激動(dòng)劑肽和胰高血糖素拮抗劑肽的肽組合。在一些實(shí)施方案中，所述肽組合作為組合物，例如藥物組合物提供，而在其它實(shí)施方案中，所述肽組合作為試劑盒提供。在另外的實(shí)施方案中，所述肽組合作為偶聯(lián)物，例如融合肽、異源二聚體提供。在特定方面，所述GIP激動(dòng)劑肽為天然人胰高血糖素的類似物。在特定方面，所述胰高血糖素拮抗劑肽為天然人胰高血糖素的類似物。在一些實(shí)施方案中，所述GIP激動(dòng)劑肽通過(guò)連接子與所述胰高血糖素拮抗劑肽共價(jià)連接。進(jìn)一步提供了治療諸如糖尿病和肥胖癥的代謝紊亂的疾病的方法，所述方法包括施用本文所述的肽組合物。
文檔編號(hào)A61K38/26GK102834108SQ201180017089
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者R.D.迪馬基, 馬濤 申請(qǐng)人:印第安納大學(xué)研究及科技有限公司