專利名稱：眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)本申請為分案申請，其原申請的申請日為2007年11月9日，申請?zhí)枮?200780050462. 2 (國際申請?zhí)朠CT/US2007/0842M)，名稱為“眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)”。
背景技術：
本發(fā)明涉及治療眼病的藥物遞送系統(tǒng)和方法。具體而言，本發(fā)明涉及通過給予眼睛區(qū)域或位點一個持續(xù)釋放的藥物遞送系統(tǒng)來治療眼病的系統(tǒng)和方法，所述藥物遞送系統(tǒng)包含治療劑和生物可蝕解聚合物。眼病可包括影響或牽涉眼睛或眼睛的部分或區(qū)域之一的疾病、輕病(aliment)或病癥。廣泛地說，眼睛包括眼球以及構成眼球的組織和液體、眼周肌肉(如斜紋肌和直肌) 以及眼球內(nèi)部和附近的視神經(jīng)部分。眼前部眼病(front of eye ocular condition)是影響或牽涉眼部區(qū)域或位點(如眼周肌肉、眼瞼或者位于晶狀體囊后壁或睫狀肌之前的眼球組織或液體)的疾病、輕病或病癥。因此，眼前部眼病主要影響或牽涉結膜、角膜、結膜、前房、虹膜、后房(虹膜之后但晶狀體囊后壁之前)、晶狀體和晶狀體囊，以及供血、供給或神經(jīng)支配前眼部區(qū)域或位點的血管、淋巴管和神經(jīng)。眼前部眼病可包括疾病、輕病或病癥，例如無晶狀體、假晶狀體、散光、眼瞼痙攣、 白內(nèi)障、結膜疾病、結膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚道阻塞、近視、老花眼、瞳孔障礙、屈光失調(diào)和斜視。青光眼被認為是一種眼前部眼病，因為青光眼治療的臨床目標是降低眼睛前房內(nèi)房水的高壓(即降低眼內(nèi)壓力)。后部(眼背部)眼病是一種主要影響或牽涉眼后部區(qū)域或位點如脈絡膜或鞏膜 (位于穿過晶狀體囊后壁的板之后的位置)、玻璃體，玻璃體房、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤)以及供血或神經(jīng)支配眼后部區(qū)域或位點的血管和神經(jīng)的疾病、輕病或病癥。因此，眼后部眼病可包括疾病、輕病或病癥，例如黃斑變性(如非滲出性年齡相關的黃斑變性和滲出性年齡相關的黃斑變性)；脈絡膜新生血管；急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫(如囊樣黃斑水腫或糖尿病黃斑水腫)；白塞氏病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變)；視網(wǎng)膜動脈堵塞??；視網(wǎng)膜中央靜脈堵塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜脫離；影響眼后部位點或位置的眼外傷；由眼部激光治療引起或受其影響的眼后部眼?。挥晒鈩恿W治療引起或受其影響的眼后部眼??；激光凝固治療；輻射性視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜前膜病變；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞；缺血性視神經(jīng)病變；非視網(wǎng)膜病變性糖尿病視網(wǎng)膜失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。青光眼被認為是眼后部眼病，因為青光眼治療的治療目的是防止因視網(wǎng)膜細胞或是視神經(jīng)細胞的破壞或喪失導致的視力喪失或減少所述視力喪失的發(fā)生(即神經(jīng)保護)。黃斑變性如年齡相關性黃斑(“AMD”)在世界上是一種失明的主要原因。據(jù)估計有1300萬美國人有患黃斑變性的跡象。黃斑變性導致黃斑被破壞，其是負責閱讀或駕駛所需的敏感、直接視覺的視網(wǎng)膜光敏部分。中心視覺尤其受到影響。黃斑變性被診斷為干性 (萎縮性)或濕性(滲出性)。干性黃斑變性比濕性黃斑變性更普通，大約90%的AMD患者被診斷為干性AMD。濕性黃斑變性通常導致更嚴重的視覺喪失。黃斑變性可產(chǎn)生緩慢或突然的無痛視覺喪失。黃斑變性的原因尚不清楚。干性AMD的原因可能為黃斑組織的老化和變薄，黃斑內(nèi)的色素沉積，或者這兩種過程的結合。對于濕性AMD，新血管在視網(wǎng)膜之下生長并泄漏血液和液體。這種泄漏導致視網(wǎng)膜細胞死亡并造成中心視覺中的盲點。黃斑水腫(“ME")可導致黃斑的腫脹。水腫是由從視網(wǎng)膜血管中泄漏出來的液體導致的。血液從弱血管壁泄漏進入一個富含視錐細胞(cone)的非常小的黃斑區(qū)域，所述視錐細胞是檢測顏色和負責晝視覺的神經(jīng)末梢。然后在中心視覺區(qū)的中部或緊靠邊緣處發(fā)生模糊。視覺喪失可進行一個月的時間。視網(wǎng)膜血管堵塞、眼部炎癥和年齡相關的黃斑變性都與黃斑水腫有關。黃斑也可受到白內(nèi)障摘除后的腫脹的影響。ME的癥狀包括模糊的中心視覺、扭曲的視覺、粉紅色視覺和光敏感性。ME的原因可包括視網(wǎng)膜靜脈堵塞、黃斑變性、糖尿病性黃斑泄漏、眼睛炎癥、先天性中心漿液脈絡膜視網(wǎng)膜病、前部或后部葡萄膜炎、 扁平部睫狀體炎、視網(wǎng)膜色素變性、輻射視網(wǎng)膜病變、后部玻璃體脫離、視網(wǎng)膜前膜形成、先天性視網(wǎng)膜中央凹旁毛細管擴張、Nd: YAG囊切開術或虹膜切開術。某些ME患者有局部使用腎上腺素或前列腺素類似物治療青光眼的病歷。對ME的首選治療方法通常是局部施加消炎滴。糖尿病性視網(wǎng)膜病是20-74歲的成人中失明的主要原因。黃斑缺血是糖尿病性視網(wǎng)膜病患者中不可逆的視覺敏銳度喪失和對比靈敏度降低的主要原因。臨床上通過熒光診斷觀察到毛細血管無灌注和造成這種缺血的毛細血管血流下降，表現(xiàn)為凹陷無血管區(qū) (FAZ)的增加或者FAZ邊界的不規(guī)則。這些發(fā)現(xiàn)是糖尿病性視網(wǎng)膜病的其他——也許更廣為人知的——威脅視力的并發(fā)癥(包括黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變)的預測器。也許更重要地，廣泛的毛細血管無灌注也是糖尿病性視網(wǎng)膜病造成的視力不良診斷的預報器。黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變的可用治療或開發(fā)中的治療包括如激光凝固、玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)激素和抗血管內(nèi)皮生長因子療法。盡管激光凝固已經(jīng)被研究用于與黃斑缺血直接相關的視力喪失，然而目前對此癥狀尚無已知的治療方法。哺乳動物正常眼球的外表面有一層稱為結膜上皮的組織，其下是一層稱為Tenon 筋膜(也稱為結膜基質(zhì))的組織。Tenon筋膜的向后延伸穿過眼球的部分形成了稱為Tenon 囊的筋膜鞘。Tenon筋膜下是鞏膜外層。所述結膜上皮和Tenon筋膜一起被稱為結膜。如注明的，Tenon筋膜下是鞏膜外層，其下有鞏膜，鞏膜下面是脈絡膜。大多數(shù)淋巴管和與它們連接的排液系統(tǒng)都位于眼睛的結膜內(nèi)，所述對排液系統(tǒng)在除去位于其附近的治療試劑方面非常有效。治療劑可被給藥到眼睛以治療眼病。例如用于治療青光眼的特征性眼內(nèi)高壓的抗高血壓治療劑的靶組織可以是睫狀體和/或小梁網(wǎng)。不幸的是，滴眼劑形式的眼部局部抗高血壓藥物的給藥會導致大部分(即使不是全部)治療劑在到達睫狀體和/或小梁網(wǎng)靶組織之前被沖出，從而需要經(jīng)常再給藥以有效地治療高血壓癥。另外，抗青光眼藥劑及其防腐劑的局部給藥對患者的副作用范圍為從眼部不適到眼部表面的威脅視力的改變，包括結膜充血(眼睛發(fā)紅)、刺痛、疼痛，淚液的產(chǎn)生量和功能下降、淚膜穩(wěn)定性下降、淺點狀角膜炎、鱗狀細胞化生和細胞形態(tài)的改變。這些局部用抗青光眼滴眼劑的不良反應可通過妨礙患者用藥順從性來干擾青光眼的治療，并且用滴眼劑進行長期治療與濾過手術的更高的失敗率相關(Asbell P.A.，et al. , Effects of topical antiglaucoma medications onthe ocular surface，Ocul Surf 2005 Jan ；3(1) 27-40 ；Mueller Μ. , et al. , Tearfilm break up time and Schirmer test after different antiglaucomatousmedications, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 Mar 15 ； 41(4) :S283.)。將長效藥給藥到眼后部(即黃斑附近)筋膜下間隙是已知的。參見如美國專利 6，413，245的第4欄。另外，將聚乳酸植入物給予到筋膜下間隙或脈絡膜部位是已知的。參見如公開的美國專利5，264, 188和公開的美國專利申請20050244463?？寡?即免疫抑制)劑可用于治療眼病，如包括炎癥的眼后部眼病，如葡萄膜炎或黃斑水腫。因此，局部或口服糖皮質(zhì)激素已被用于治療葡萄膜炎。局部和口服藥物給藥的主要問題是所述藥物無法達到足夠的(即治療性)眼內(nèi)濃度。參見如 Bloch-Michel E. (1992). Opening address intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol，W. R. F. Boke et al. editors，Basel :Karger，23 1-2 ； Pinar, V.，et al. (1997). 〃 Intraocular inflammation and uveitis" In Basic and Clinical ScienceCourse.Section 9(1997-1998)San Francisco American Academy ofOphthalmology，pp. 57—80，102—103，152-156 ； Boke，W. (1992) · Clinicalpicture of intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev.Ophthalmol. W. R. F. Boke et al. editors, Basel :Karger，23 :20-7 禾口 Cheng C-K et al. (1995)，Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatmentof experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 :442_53?？蓡为毷褂孟到y(tǒng)性糖皮質(zhì)激素給藥或加以局部使用糖皮質(zhì)激素以治療葡萄膜炎。 然而，長時間暴露于高血漿濃度(lmg/kg/天，持續(xù)2-3周)的類固醇經(jīng)常是必要的，以使得在眼中達到治療性水平。不幸地是，這些高藥物血漿水平通常導致系統(tǒng)性副作用如高血壓、高血糖癥、增加的感染敏感性、消化性潰瘍、精神病和其他并發(fā)癥(ChengC-K et al. (1995), Intravitreal sustained-release dexamethasone device in thetreatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 :442-53 ；Schwartz, B.，(1966)The response of ocular pressure to corticosteroids，Ophthalmol. Clin.North Am. 6 :929-89 ； Skalka, H. W. et al.，(1980)，Effectof corticosteroids on cataract formation，Arch Ophthalmol 98 :1773-7 ；禾口 Renfro，L et al. (1992)，Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10 :505-12.)0另外，對于具有短血漿半衰期的藥物來說，將治療量的活性劑遞送到眼睛即使不是不可能，也是很困難的，因為所述藥物與眼內(nèi)組織的接觸受到了限制。因此，更有效的遞送藥物治療眼后部眼病的方式為將所述藥物直接置于眼內(nèi)，如直接遞送到玻璃體內(nèi) (Maurice，D. Μ. (1983)Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther.1 97-102 ；Lee, V. H. L. et al. (1989)，Drug delivety to the posterior segment，，Chapter 25 InRetina. T. E. Ogden and AP. Schachat eds. , St. Louis :CV Mosby, Vol. 1，pp. 483-98 ； 禾口 Olsen， Τ.W.et al. (1995)， Human scleral permeability:effects of age， cryotherapy,transscleral diode laser，and surgical thinning，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 :1893-1903.)。某些技術如玻璃體內(nèi)藥物注射已經(jīng)顯示出滿意效果，但是由于活性藥劑的眼內(nèi)半衰期短(如糖皮質(zhì)激素(約3小時))，玻璃體內(nèi)注射必須經(jīng)常重復以維持治療藥物的水平。此重復過程又增加了發(fā)生副作用如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障的可能性(Maurice， D. Μ. (1983)，Micropharmaceuticsof the eye, Ocular Inflammation Ther.1 :97-102 ； Olsen,Τ. W. et al. (1995), Human scleral permeability :effects of age,cryotherapy, transscleral diodelaser，and surgical thinning，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.36 1893-1903 ；禾口 Kwak，H. W. and D 丨 Amico, D.J. (1992), Evaluation of the retinal toxicityand pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection， Arch.Ophthalmol. 110 :259-66.)。此外，由于與慢性系統(tǒng)藥物接觸后遺癥有關的毒性和長期副作用，局部、系統(tǒng)和眼周的糖皮質(zhì)激素治療必須被緊密監(jiān)測(Rao，N. A. et al. (1997)，Intraocular inflammation and uveitis, In Basic and Clinical Science Course, Section 9 (1997-1998)San Francisco :American Academy ofOphthalmology, pp.57-80，102-103， 152-156 ；Schwartz, B. (1966)，Theresponse of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol Clin North Am6 :929-89 ；Skalka, H. W. and Pichal, JT. (1980), Effect of corticosteroids oncataract formation，Arch Ophthalmol 98 :1773-7 ；Renfro， L and Snow，J. S. (1992)，Ocular effects of topical and systemic steroids， Dermatologic ClinicslO :505-12 ;Bodor，N. et al. (1992)，A comparison of intraocular pressureelevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits，Current Eye Research 11:525-30·)。已知的位于玻璃體中或鞏膜上的藥物遞送系統(tǒng)通常被縫合在鞏膜的位置處，或者通過某些附著方法保持在適當?shù)奈恢锰帍亩乐蛊溆捎谘劬φｎl繁運動被擠壓或從原位置移走。擠壓可導致藥物遞送系統(tǒng)被眼結膜磨蝕和丟失。藥物遞送系統(tǒng)從其給藥點移走可得到不想要的效果，不管是次優(yōu)量還是過量的治療劑到達靶組織。眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)可用生物降解聚合物(如聚乳酸(PLA)聚合物、聚(乳酸聚乙醇酸)(PLGA)聚合物，以及PLA和PLGA聚合物的共聚物)制成。PLA和PLGA聚合物通過水解降解，降解產(chǎn)物——乳酸和乙醇酸被代謝為二氧化碳和水。某些PLA和PLGA的生物可降解聚合物的一般性質(zhì)示于表1。表1某些生物可降解聚合物的一般性質(zhì)
權利要求
1.一種生物相容的、可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，包括(a)多個微球體，和(b)所述微球體的水性載體，其中所述微球體主要組成如下(1)一種α 2腎上腺素激動劑治療劑；和(2)—個或多個生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物，且其中所述藥物遞送系統(tǒng)在20°C下的粘度為約15，OOOcps到約100，OOOcps之間，其使得所述藥物遞送系統(tǒng)可通過M-30號注射針頭注射至眼內(nèi)位置。
2.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述α2腎上腺素激動劑為溴莫尼定。
3.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述α2腎上腺素激動劑占微球體重量的約 0. 5wt%至約15wt%，所述PLA聚合物占微球體重量的約85wt%至約99. 5wt%。
4.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PLA聚合物為多聚(D，L)乳酸聚合物。
5.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PLA聚合物的固有粘度為約0.4dL/gm和約 0. 8dL/gm 之間。
6.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述微球體的平均直徑為約8微米和約14微米之間。
7.權利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述微球體可在約10天至約100天的時間內(nèi)釋放約0. 5 μ g/天至約20 μ g/天的α 2腎上腺素激動劑。
8.一種生物相容的、可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，包括(a)多個平均直徑為約8微米和約14微米之間的微球體，和(b)所述微球體的水性載體，其中所述微球體主要組成如下(1)溴莫尼定，其中所述溴莫尼定占所述微球體重量的約0.5wt%至約15wt% ；和(2)—種或多種生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在約 0.4dL/gm和約0.8dL/gm之間的多聚(D，L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球體重量的約85wt%到約99. 5wt% ；并且其中所述藥物遞送系統(tǒng)可通過20- 號注射針頭注射到眼內(nèi)部位且其中所述微球體可在約10天至約100天的時間內(nèi)釋放約0. 5 μ g/天至約20 μ g/天的溴莫尼定。
全文摘要
眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明涉及可控制大小并適于植入眼部區(qū)域或位點的生物可降解植入物，以及治療眼病的方法。所述植入物如微球在10天至一年或更長的時間段內(nèi)提供持續(xù)釋放的治療有效量的活性劑。所述活性劑選自雌二醇如2-甲氧雌二醇，或者α2-腎上腺素能激動藥如溴莫尼定或其衍生物，或者前列腺素類似物。
文檔編號A61K45/00GK102512356SQ20111044424
公開日2012年6月27日 申請日期2007年11月9日 優(yōu)先權日2006年12月1日
發(fā)明者D·F·韋爾蒂, G·魯伊斯, L·T·斯帕達, M·R·羅賓遜, P·M·休斯, S·M·惠特卡普, W·C·奧瑞拉, W·M·布蘭達, 林瓊恩 申請人:阿勒根公司