專(zhuān)利名稱(chēng)：一種超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，屬于化工制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
青蒿素類(lèi)藥物為從青蒿草中提取的青蒿素單體，是當(dāng)前抗瘧市場(chǎng)特效藥物，尤其將母體青蒿素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后得到的青蒿素衍生物之一青蒿琥酯，其療效較青蒿素可提高約5倍，但青蒿琥酯在水中溶解度較低，屬難溶性藥物，目前在青蒿琥酯凍干粉針劑的使用中，采用的是將5%碳酸氫鈉溶液加入到青蒿琥酯無(wú)菌粉中，振搖溶解后作靜脈注射。在注射用粉針?biāo)幬镏?，?duì)藥物的顆粒均有一定的要求:(I)粒徑:粒徑越小，比表面積越大，與水溶劑液體接觸的顆粒表面積越大；(2)藥物的粒徑分布比較窄；(3)藥物要有比較好的分散性和流動(dòng)性等；(4)由于無(wú)定型藥物具有熱力學(xué)不穩(wěn)定性，因此藥物應(yīng)為結(jié)晶型；(5)粉針劑在加溶劑 振搖一定時(shí)間后，因具備盡量少的不溶性微粒。在上述的影響因素中，顆粒的粒徑是決定藥物能否溶解完全的關(guān)鍵因素，因此，減小藥物顆粒粒徑進(jìn)而增加其比表面積，對(duì)提高生物利用度有著非常重要的意義。氣流粉碎法和球磨法雖是減小藥物粒度的常用方法，但是，一般存在能耗大、效率低、產(chǎn)品粒度分布寬、易使對(duì)熱不穩(wěn)定藥物的結(jié)構(gòu)破壞與降解等不足，此外，還會(huì)引起粉塵污染和靜電安全等問(wèn)題。噴霧干燥法和超臨界流體技術(shù)雖能制得粒度分布窄的微粉化藥物，但是設(shè)備造價(jià)高。反溶劑重結(jié)晶法的操作工藝和操作設(shè)備較簡(jiǎn)單，易于規(guī)?；a(chǎn)，具有良好的工業(yè)化前景。公開(kāi)號(hào)為CN101390838的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)了一種制備微粉化藥物的方法，具體是:將原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制一定濃度的原料藥溶液；原料藥溶液和反溶劑的體積比為1: 5至1: 30 ;原料藥溶液的濃度為相同溫度下飽和溶液濃度的5 98% ;使原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器，在微反應(yīng)器的交叉口處相交，并迅速完全混合進(jìn)行反溶劑重結(jié)晶過(guò)程；原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器的流速為I 80ml/min ;重結(jié)晶溫度為-10 50°C ;將重結(jié)晶得到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，即得微粉化藥物。該發(fā)明可制備的藥物有丙酸倍氯米松、阿奇霉素和達(dá)那唑，可得到平均粒徑可控的、均勻的藥物顆粒。但目前尚未見(jiàn)有以反溶劑結(jié)晶法對(duì)青蒿琥酯進(jìn)行微粉化的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法。由該方法制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布為0.3 30 μ m，易溶于水且溶解速度快。本發(fā)明所述的超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，包括以下步驟:I)取青蒿琥酯原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制成I 20% (w/v)的原料藥溶液；2)將原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別由溶液入口和反溶劑入口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器完成重結(jié)晶過(guò)程，所述重結(jié)晶的溫度為10 15°c，所述原料藥溶液和反溶劑的體積比為1: 10 30，所述原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器的流速均為I 80ml/min，且兩者的流速比為1: 5 25 ;3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥，得到粒徑在0.3 30 μ m分布的青蒿琥酯無(wú)菌粉，上述方法中，步驟I)中，優(yōu)選是將青蒿琥酯原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制成5 20% (w/v)的原料藥溶液，更優(yōu)選是配成10% (w/v)的原料藥溶液。步驟I)中，所述的有機(jī)溶劑為選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或任意兩種以上的組合。當(dāng)有機(jī)溶劑為兩種以上物質(zhì)的組合時(shí)，它們之間的配比可為任意配比。步驟2)中，所述原料藥溶液和反溶劑的體積比為1: 20 25。步驟2)中，所述的反溶劑為選自水、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、庚烷和辛烷中的一種或兩種以上的組合。當(dāng)反溶劑為兩種以上物質(zhì)的組合時(shí)，它們之間的配比可為任意配比。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述方法操作簡(jiǎn)單易控，生產(chǎn)成本低；由該方法制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布窄，易溶于水且溶解速度快。


圖1為實(shí)施本發(fā)明所述方法的用于制備超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的設(shè)備的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的掃描電鏡的照片；圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布圖；圖4為市售青蒿琥酯無(wú)菌粉的掃描電鏡的照片；圖5為市售青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布圖；圖6為本發(fā)明實(shí)施例2制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的掃描電鏡的照片；圖7為本發(fā)明實(shí)施例2制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布圖；圖8為本發(fā)明實(shí)施例3制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的掃描電鏡的照片；圖9為本發(fā)明實(shí)施例3制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布圖。圖中標(biāo)號(hào)為:1原料藥溶液儲(chǔ)罐；2反溶劑儲(chǔ)罐；3原料藥溶液平流泵；4反溶劑平流泵；5微反應(yīng)器；6漿料儲(chǔ)罐。
具體實(shí)施例方式下面以具 體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。本發(fā)明所述方法均采用以下用于制備超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。用于制備超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的設(shè)備，其結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示，包括一個(gè)用于進(jìn)行反溶劑重結(jié)晶過(guò)程的Y型微反應(yīng)器5、一個(gè)漿料儲(chǔ)罐6、一個(gè)原料藥溶液儲(chǔ)罐I和一個(gè)反溶劑儲(chǔ)罐2，一個(gè)原料藥溶液平流泵3和一個(gè)反溶劑平流泵4 ;所述原料藥溶液平流泵3設(shè)置于原料藥溶液儲(chǔ)罐I與Y型微反應(yīng)器5上溶液入口之間的連接管路上，所述反溶劑平流泵4設(shè)置于反溶劑儲(chǔ)罐2與Y型微反應(yīng)器5上反溶劑入口之間的連接管路上，所述的漿料儲(chǔ)罐6與微反應(yīng)器5的輸出管道連接。所述Y型微反應(yīng)器5上原料藥溶液的進(jìn)料管道和反溶劑的進(jìn)料管道的橫截面積相同，均為0.5mm2，它們的夾角為60° ;Y型微反應(yīng)器的輸出管道的橫截面積為1mm2。實(shí)施例11)取青蒿琥酯原料藥品2g，將其溶于20°C的溶解于乙醇中配制成濃度為0.05g/ml (為該溫度條件下青蒿琥酯無(wú)菌粉在乙醇中濃度的5%左右)的原料藥溶液40ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)罐I中，取400ml去離子水置于反溶劑儲(chǔ)罐2中；2)通過(guò)原料藥溶液平流泵3和反溶劑平流泵4將原料藥溶液和水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口基本同時(shí)泵入微反應(yīng)器5中進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶得到的漿料由微反應(yīng)器5的輸出管道收集至漿料儲(chǔ)罐6 ;所述原料藥溶液的流速為lml/min，去離子水的流速為10ml/min，重結(jié)晶的溫度為10°C ；3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾，用去離子水洗滌，于40 50°C條件下干燥，即得青蒿琥酯無(wú)菌粉。對(duì)上述制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉進(jìn)行電鏡掃描，所得電鏡照片如圖2所示，所得無(wú)菌粉的粒徑分布圖如圖3所示；從圖中可知，所得青蒿琥酯無(wú)菌粉的平均短徑為0.3 3 μ m，其中有90%以上粒子的粒徑在1.0 2.0um。所述青蒿琥酯原料藥品的電鏡照片如圖4所示，粒徑分布圖如圖5所示。實(shí)施例2I)取青蒿琥酯原料藥品10.0g，將其溶于20°C的乙醇中配制成濃度為0.2g/ml (即為該溫度條件下青蒿琥酯無(wú)菌粉在乙醇中濃度的20%左右)的原料藥溶液50ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)罐I中，取1250ml去離子水置于反溶劑儲(chǔ)罐2中；2)通過(guò)原料藥溶液平流泵3和反溶劑平流泵4將原料藥溶液和水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口基本同時(shí)泵入微反應(yīng)器5中進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶得到的漿料由微反應(yīng)器5的輸出管道收集至漿料儲(chǔ)罐6 ;所述原料藥溶液的流速為4ml/min，去離子水的流速為20ml/min，重結(jié)晶的溫度為15°C ；3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾，洗滌，于40°C條件下干燥，即得青蒿琥酯無(wú)菌粉。對(duì)上述制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉進(jìn)行電鏡掃描，所得電鏡照片如圖6所示，所得無(wú)菌粉的粒徑分布圖如圖7所示；從圖中可知，所得青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑為0.8 3 μ m，說(shuō)明所得青蒿琥酯無(wú)菌粉的具有良好的流動(dòng)性和非常高的比表面積。實(shí)施例3 I)取青蒿琥酯原料藥品8.0kg,將其溶于20°C的乙醇中配制成濃度為0.2kg/L (即為該溫度條件下青蒿琥酯無(wú)菌粉在乙醇中飽和濃度的20%左右)的原料藥溶液40L，置于原料藥溶液儲(chǔ)罐I中，取1200L去離子水置于反溶劑儲(chǔ)罐2中；2)通過(guò)原料藥溶液平流泵3和反溶劑平流泵4將原料藥溶液和水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口基本同時(shí)泵入微反應(yīng)器5中進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶得到的漿料由微反應(yīng)器5的輸出管道收集至漿料儲(chǔ)罐6 ;所述原料藥溶液的流速為4ml/min，去離子水的流速為60ml/min，重結(jié)晶的溫度為15°C ；3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾，洗滌，于40°C條件下干燥，即得青蒿琥酯無(wú)菌粉。對(duì)上述制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉進(jìn)行電鏡掃描，所得電鏡照片如圖8所示，所得無(wú)菌粉的粒徑分布圖如圖9所示；從圖中可知，所得青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑為0.6 3 μ m，說(shuō)明所得青蒿琥酯無(wú)菌粉的具有良好的流動(dòng)性和非常高的比表面積。實(shí)施例4I)取青蒿琥酯原料藥品3.0g，將其溶于20°C的乙醇中配制成濃度為0.15g/ml (即為該溫度條件下青蒿琥酯無(wú)菌粉在乙醇中飽和濃度的15%左右)的原料藥溶液20ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)罐I中，取300ml正己烷置于反溶劑儲(chǔ)罐2中；2)通過(guò)原料藥溶液平流泵3和反溶劑平流泵4將原料藥溶液和水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口基本同時(shí)泵入微反應(yīng)器5中進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶得到的漿料由微反應(yīng)器5的輸出管道收集至漿料儲(chǔ)罐6 ;所述原料藥溶液的流速為lml/min，正己烷的流速為20ml/min，重結(jié)晶的溫度為12 C ；3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾，洗滌，于50°C條件下干燥，即得青蒿琥酯無(wú)菌粉，粒徑分布為0 .1 2 μ m。
權(quán)利要求
1.一種超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)取青蒿琥酯原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制成I 20%(w/v)的原料藥溶液； 2)將原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別由溶液入口和反溶劑入口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器(5)完成重結(jié)晶過(guò)程，所述重結(jié)晶的溫度為10 15°C，所述原料藥溶液和反溶劑的體積比為1: 10 30，所述原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器(5)的流速均為I 80ml/min，且兩者的流速比為1: 5 25 ; 3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥，得到粒徑為0.3 30 μ m分布的青蒿琥酯無(wú)菌粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，其特征在于:步驟I)中，將青蒿琥酯原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制成5 20% (w/v)的原料藥溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，其特征在于:步驟I)中，所述的有機(jī)溶劑為選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或任意兩種以上的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述原料藥溶液和反溶劑的體積比為1: 20 25。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述的反溶劑為 選自水、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、庚烷和辛烷中的一種或兩種以上的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種超細(xì)青蒿琥酯無(wú)菌粉的制備方法，包括以下步驟1)配制1～20％(w/v)的原料藥溶液；2)將原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別由溶液入口和反溶劑入口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器完成重結(jié)晶過(guò)程，所述重結(jié)晶的溫度為10～15℃，所述原料藥溶液和反溶劑的體積比為1∶10～30，所述原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器的流速均為1～80ml/min，且兩者的流速比為1∶5～25；3)將上述重結(jié)晶得到的漿料經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥，得到粒徑為0.3～30μm分布法制得的青蒿琥酯無(wú)菌粉的粒徑分布窄，易溶于水且溶解速度快。
文檔編號(hào)A61K9/14GK103169663SQ20111044097
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者胡偉松, 潘梅, 鄭清四 申請(qǐng)人:桂林南藥股份有限公司