專利名稱：一種富馬酸酮替芬緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及富馬酸酮替芬緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種富馬酸酮替芬緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮替芬(Ketotifen)為口服強(qiáng)效過敏遞質(zhì)阻釋劑，常用其富馬酸鹽，為抗變態(tài)反應(yīng)類藥物。該藥不僅能抑制抗原誘發(fā)肺和支氣管組織肥大細(xì)胞釋放組胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)，而且還能抑制抗原、血清或鈣離子遞質(zhì)誘發(fā)嗜酸粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞釋放組胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。該藥具有較強(qiáng)的Hl受體拮抗作用，能拮抗5-羥色胺和過敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，該藥能抑制支氣管哮喘患者的非特異性氣道高反應(yīng)性，拮抗過敏原、 組胺、二氧化碳、乙酰膽堿等引起的支氣管痙攣。酮替芬血藥有效濃度為ljmg/L，主要經(jīng)肝、腎和肺排泄，連用2 3周方可顯示臨床效果，6 12周治療作用最強(qiáng)，且藥效持續(xù)時間較長，長期應(yīng)用不產(chǎn)生耐藥性，中斷治療亦無反跳現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生較少，可見嗜睡、乏力、口干、胃腸道反應(yīng)等，偶有肝功能異常。酮替芬在呼吸系統(tǒng)、鼻炎、蕁麻疹和變態(tài)反應(yīng)性疾病中均得到臨床的廣泛應(yīng)用，臨床適用于過敏性鼻炎和過敏性支氣管哮喘。最近研究還發(fā)現(xiàn)，酮替芬在重癥急性胰腺炎(SAP)治療中能通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用。富馬酸酮替芬在水中的溶解度約lmg/ml，為高溶解高滲透性(Classl類)藥物，半衰期為3 5小時，口服后基本完全吸收，不受食物影響，生物利用度約為50%，其生物制劑學(xué)特性表明適宜開發(fā)為緩釋制劑。富馬酸酮替芬緩釋片及其制備工藝(專利號IL82924，德國諾華公司)，描述的為一天一次M小時釋放的富馬酸酮替芬緩釋片及其制備工藝，將藥物與非功能性輔料和緩釋材料混合制成顆粒，壓片，屬于骨架型緩釋片，緩釋片在生產(chǎn)時局部的破損和缺陷會導(dǎo)致整個制劑的突釋發(fā)生，因此安全性較差。目前國內(nèi)上市的富馬酸酮替芬制劑只有普通片劑、膠囊劑、口服液、分散片、氣霧劑和滴鼻液，暫時沒有緩釋制劑生產(chǎn)上市和注冊申報，開發(fā)一天一次、M小時釋放的富馬酸酮替芬制劑具有很好的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、安全性更高的富馬酸酮替芬緩釋膠囊?；诖?，本發(fā)明還提供一種富馬酸酮替芬緩釋膠囊的制備方法。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量計， 所述緩釋微丸由75% 97%的含藥丸芯、3% 25%的緩釋層組成，其中，含藥丸芯包括
5%的富馬酸酮替芬以及90% 98%賦型劑或空白丸芯、 5%的粘合劑。
優(yōu)選地，所述賦型劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，空白丸芯為微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯，所占含藥丸芯的重量百分比為90% 98% ；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物的水溶液，所占含藥丸芯的重量百分比為 5%。優(yōu)選地，緩釋層由包衣材料、添加附加劑制成，所述附加劑包括抗粘劑、增塑劑、致孔劑。優(yōu)選地，所述抗粘劑的用量為占緩釋層的總重量的15% 80%。優(yōu)選地，包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，包衣材料在緩釋微丸中的重量百分比為3% 25%，致孔劑的用量為占緩釋層總重量的3% 30%，增塑劑的用量為占緩釋層總重量的10% 30%。優(yōu)選地，所述甲基丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、 Eudragit RL30D、Eudragit RS,Eudragit RL中的一種或兩種以上的混合物，所述乙基纖維素為 Surelease 或 Aquacoat0優(yōu)選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述的含藥丸芯采用擠出-滾圓法或上藥法制備。本發(fā)明公開的富馬酸酮替芬緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟1)含藥丸芯的制備擠出-滾圓法將富馬酸酮替芬和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的水溶液制成軟材，采用擠出-滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥；或流化床上藥法將富馬酸酮替芬溶于粘合劑的水溶液中，采用流化床將溶液噴于20 40目的空白丸芯，干燥。2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋薄膜衣，制得緩釋微丸；3)熟化將緩釋微丸置于30°C 50°C烘箱中熟化8 M小時。4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌入空心膠囊中。本發(fā)明的含藥丸芯中，主藥富馬酸酮替芬含量為 5%，輔料為乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精中的一種或幾種，用量為90% 98%，粘合劑用量 5%。原料、輔料采用等量遞增的方法混合均勻，采用擠出-滾圓法或上藥法制成含藥丸芯，選擇20 40目的含藥丸芯進(jìn)行包衣。其中，步驟2)中，將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴或測噴的方式，將配置好的緩釋包衣材料噴到含藥丸芯的表面，緩釋包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物 EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素、蘇麗絲中的一種或兩種以上的混合物水溶液，包衣增重為3% 25%，根據(jù)包衣材料的不同，包衣液中需加入抗粘劑、 增塑劑、致孔劑，其用量根據(jù)聚合物的干重計算，抗粘劑用量為15% 80%，增塑劑用量為 10% 30%，致孔劑用量為3% 30%。包衣過程中的設(shè)備參數(shù)，進(jìn)風(fēng)量20 30HZ，進(jìn)風(fēng)溫度為25 45 °C，霧化壓力為 1. Obar,噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 M小時，填充膠囊即得。本發(fā)明制得的富馬酸酮替芬緩釋微丸粒徑均勻，釋藥穩(wěn)定，對胃腸道刺激性小，能夠M小時持續(xù)釋藥，每天服用一次。由于膠囊中的緩釋微丸由很多粒徑均勻的微丸組成， 個別微丸的破損不會導(dǎo)致整個制劑的突釋，比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩(wěn)，生物利用度高。本發(fā)明的制備方法采用擠出-滾圓的方法或上藥法制備含藥丸芯，粒徑為20 40 目，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1 圖3 為本發(fā)明實(shí)施例一 實(shí)施例三制得的富馬酸酮替芬緩釋膠囊在體外多種釋放介質(zhì)中M小時釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。本發(fā)明的富馬酸酮替芬緩釋膠囊的制備方法包括如下步驟1)制備含藥丸芯；2)包緩釋層；3)熟化；4)制成膠囊。實(shí)施例一1、含藥丸芯的制備
組分_重量(g)
富馬酸酮替芬10
微晶纖維素500
水400制備過程將富馬酸酮替芬與微晶纖維素采用等量遞增的方法混合均勻，加入水制成軟材， 采用擠出-滾圓機(jī)制微丸，篩板粒徑為0. 8mm，50°C烘箱干燥，過篩，選取20 40目含藥丸芯，進(jìn)行包衣。2、包緩釋層
權(quán)利要求
1.一種富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量計，所述緩釋微丸由75% 97%的含藥丸芯、3% 25%的緩釋層組成，其中，含藥丸芯包括1 % 5%的富馬酸酮替芬以及90% 98%的賦型劑或空白丸芯、1 % 5%的粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，所述賦型劑為乳糖、 淀粉、微晶纖維素、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，空白丸芯為微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯，所占含藥丸芯的重量百分比為90% 98%;粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物的水溶液，所占含藥丸芯的重量百分比為 5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，緩釋層由包衣材料、 添加附加劑制成，所述附加劑包括抗粘劑、增塑劑、致孔劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，所述抗粘劑的用量為占緩釋層的總重量的15% 80%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，包衣材料在緩釋微丸中的重量百分比為3% 25%，致孔劑的用量為占緩釋層總重量的3% 30%，增塑劑的用量為占緩釋層總重量的10% 30%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，所述甲基丙烯酸樹月旨聚合物為 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS、Eudragit RL中的一種或兩種以上的混合物，所述乙基纖維素為Surelease或Aquacoat。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，所述抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或兩種以上的混合物；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物；所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊，其特征在于，所述的含藥丸芯采用擠出-滾圓法或上藥法制備。
9.一種富馬酸酮替芬的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)含藥丸芯的制備擠出-滾圓法將富馬酸酮替芬和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的水溶液制成軟材，采用擠出-滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥；或流化床上藥法將富馬酸酮替芬溶于粘合劑的水溶液中，采用流化床將溶液噴于 20 40目的空白丸芯，干燥。2)包緩釋衣層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋衣層，制得緩釋微丸。3)熟化將緩釋微丸置于烘箱中30°C 50°C熟化8 M小時。4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌入空心膠囊中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的富馬酸酮替芬的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，包緩釋層增重為3 % 25 %，包緩釋衣層過程中的，流化床的進(jìn)風(fēng)量20HZ 30HZ，進(jìn)風(fēng)溫度為 25°C 45°C，霧化壓力為1. Obar，噴液速度為2g/min 4g/min。
全文摘要
本發(fā)明公開一種含有富馬酸酮替芬的緩釋膠囊及其制備方法，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量計，所述緩釋微丸由75％～97％的含藥丸芯、3％～25％的緩釋層組成。本發(fā)明的富馬酸酮替芬緩釋膠囊粒徑均勻、釋藥穩(wěn)定、能夠24小時持續(xù)釋藥，每天服用一次。由于膠囊中的緩釋微丸由很多粒徑均勻的微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩(wěn)，生物利用度更高。本發(fā)明的制備方法采用擠出滾圓法或上藥法制備含藥丸芯，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/52GK102525999SQ20111041068
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月6日
發(fā)明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫(yī)藥技術(shù)有限公司