專利名稱：一種華蟾素多活性成分控釋片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，尤其是一種華蟾素多活性成分控釋片的制備方法，該制劑能夠控制華蟾素提取物中多種總蟾毒內(nèi)酯成分的釋放速度。
背景技術(shù)：
蟾皮是蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍 (Bufo melanostictus Schneider)的干燥表皮，蟾皮提取物華蟾素是目前我國(guó)臨床上應(yīng)用廣泛的一種中藥抗腫瘤制劑，單獨(dú)用藥或者與一些化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于各種中、晚期惡性腫瘤尤其是原發(fā)性肝癌、肺癌、胰腺癌的治療均有良好的療效。其有效治療惡性腫瘤的關(guān)鍵在于整體調(diào)節(jié)，往往能通過多部位、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，在穩(wěn)定或部分縮小病灶，減少并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。隨著對(duì)蟾蜍皮藥理研究的進(jìn)一步深入，已分離出其主要抗腫瘤活性成分為蟾毒內(nèi)酯類化合物，包括蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基等總蟾毒內(nèi)酯類成分，蟾毒內(nèi)酯類化合物的抗腫瘤作用自上個(gè)世紀(jì)90年代以來已在國(guó)內(nèi)外被廣泛研究和報(bào)道，具有殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期、抗腫瘤血管生成等方面發(fā)揮著重要的作用。 但是，目前現(xiàn)有的劑型為普通片劑、口服液、膠囊劑及注射液等存在服藥次數(shù)多，服藥量大， 口服有腥臭味，注射導(dǎo)致血管刺痛，弓I發(fā)靜脈炎等弊端。專利CN20061003^77. 4提供一種華蟾素注射乳劑及其制備方法用一種或一種以上的注射用油來溶解華蟾素并用適當(dāng)乳化劑、助溶劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料制備成乳劑。將華蟾素、注射用油和助溶劑在水浴中攪拌得油相，將注射用水、等滲調(diào)節(jié)劑加熱攪拌得水相，乳化劑和抗氧劑可同時(shí)或分別在油相或水相中加入，將油相和水相混合進(jìn)行乳化得初乳，再進(jìn)一步乳化，通過攪拌，高壓均化等工藝制備出符合注射要求的華蟾素乳劑。專利CN200610001822. 7提供一種華蟾素包衣微丸及其制備方法，將華蟾素浸膏粉、稀釋劑混合均勻后，加入粘合劑置于擠壓機(jī)內(nèi)，擠出物置于滾圓機(jī)中，滾圓成丸后，置于流化床中，在溫度40-60°C的條件下干燥時(shí)間0. 5-4小時(shí)，再噴以包衣液，制得包衣微丸。專利CN 200510036383. 9提供一種治療癌癥的華蟾素制劑，以干蟾皮浸膏為主要成分，制成滴丸、軟膠囊、分散片、口崩片、泡騰片、微丸、栓劑，以及上述制劑有效成分為干蟾皮浸膏與薏苡仁油性提取物的復(fù)方成分。專利CN 200910051876. 8提供一種華蟾素注射液有效組份及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，采用大孔吸附樹脂分離華蟾素注射液中的有效組份，分別用水、50%乙醇洗脫 HP-20大孔樹脂分離得到不同極性組份，用薄層色譜法和高效液相色譜法分析、鑒別，制得蟾素注射液中含有親脂性的蟾毒內(nèi)酯類物質(zhì)的非極性組份，含有水溶性的生物堿類物質(zhì)的極性組份。上述制劑均未涉及華蟾素總蟾毒內(nèi)酯成分控釋片的制備，存在服藥次數(shù)多，體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)大，不能很好發(fā)揮多種蟾毒內(nèi)酯類活性成分通過多部位、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)產(chǎn)生作用的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的華蟾素多活性成分控釋片的特點(diǎn)是采用壓制雙層片芯，將總蟾毒內(nèi)酯均勻分散于藥學(xué)上可接受的賦形劑中形成第一層并與由藥學(xué)惰性組合物組成的第二層共同壓制成雙層片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔，藥片在吸收水分后膨脹，總蟾毒內(nèi)酯中多種活性成分從小孔中協(xié)同釋出。本發(fā)明提供的華蟾素多活性成分控釋片具有給藥方便、作用持久、每日服藥一次的特點(diǎn)。本發(fā)明提供的華蟾素多活性成分控釋片中蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基及總蟾毒內(nèi)酯具有相似的釋放速度，能更好的發(fā)揮藥效。用于本發(fā)明制備的華蟾素多活性成分控釋片具有如下基本特征片芯第一層為含藥層，包含活性成分、填充劑、促滲劑、水溶性聚合物、黏合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑；片芯第二層為助推層，包含高分子聚合物、滲透促進(jìn)劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑；片芯包衣為水不溶性纖維素類；在含藥層一側(cè)表面打孔的方式為激光打孔。本發(fā)明還提供了一種華蟾素多活性成分控釋片的工業(yè)化制備方法，其中包括1、華蟾素總蟾毒內(nèi)酯提取物的制備將干蟾皮粉碎或切塊、用有機(jī)溶劑回流提取 1 8次，合并提取液，減壓濃縮離心，取上清液上柱色譜，用洗脫劑洗脫，收集洗脫液回收有機(jī)溶劑，得粗制品，經(jīng)有機(jī)溶劑提取、濃縮得總蟾毒內(nèi)酯有效部位。2、含藥層顆粒制備稱取處方量的輔料混合均勻，將1中制備的總蟾毒內(nèi)酯有效部位粉末溶解于乙醇溶液配制的黏合劑中，加入輔料中混合均勻，制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，即得含藥層顆粒。3、助推層顆粒制備稱取處方量的輔料混合均勻，用乙醇溶液配制的黏合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥，整粒，即得助推層顆粒。4、壓片與包衣在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔與包防潮衣采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打孔，包制防潮衣，防潮衣增重為3 5%，即得。
四

圖1 實(shí)施圖2:實(shí)施圖3 實(shí)施圖4:實(shí)施圖5 實(shí)施圖6:實(shí)施圖7 實(shí)施圖8:實(shí)施圖9:實(shí)施
列1蟾毒靈累積釋放曲線。 列1華蟾酥毒基累積釋放曲線。 列1脂蟾毒配基累積釋放曲線。 列1總蟾毒內(nèi)酯累積釋放曲線。 列2蟾毒靈累積釋放曲線。 列2華蟾酥毒基累積釋放曲線。 列2脂蟾毒配基累積釋放曲線。 列2總蟾毒內(nèi)酯累積釋放曲線。 列3蟾毒靈累積釋放曲線。
圖10 實(shí)施例3華蟾酥毒基累積釋放曲線。圖11 實(shí)施例3脂蟾毒配基累積釋放曲線。圖12 實(shí)施例3總蟾毒內(nèi)酯累積釋放曲線。
五具體實(shí)施例方式以下闡述詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明所實(shí)施范圍。實(shí)施例1(1)含藥層
總蟾毒內(nèi)酯聚氧乙烯氯化鈉乳糖
黃氧化鐵硬脂酸鎂(2)助推層聚氧乙烯90g氯化鈉IOg聚維酮20g紅氧化鐵2g(3)包衣液醋酸纖維素40g聚乙二醇6g丙酮2000ml共制成1000片制備工藝1、華蟾素總蟾毒內(nèi)酯提取物的制備將干蟾皮500g切塊，用50% 95%的甲醇回流提取2 5次，合并提取液，回收甲醇，濃縮液離心，取上清液，上聚酰胺柱吸附，先以水洗滌，再用10% 95%的乙醇洗脫，回收洗脫液，濃縮得粗制品，在經(jīng)氯仿提取回收溶劑，即得總蟾毒內(nèi)酯粉末。其中，總蟾毒內(nèi)酯含量大于80%，蟾毒靈含量為10% 25%、華蟾酥毒基含量為 4% 15%、脂蟾毒配基含量為12% 30%。2、含藥層顆粒制備稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、乳糖、黃氧化鐵混合均勻，將 1中制備的總蟾毒內(nèi)酯有效部位粉末溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合劑中，加入輔料中混合均勻，制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥8h，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，即得含藥層顆粒。
2g 50g 20g 50g 2g Ig
3、助推層顆粒制備稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、聚維酮、紅氧化鐵混合均勻， 用PVPK30乙醇溶液配制的黏合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥，整粒，即得助推層顆粒。4、壓片與包衣在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔與包防潮衣采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打孔，孔徑為0. 8mm,包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。釋放度測(cè)定根據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄》)第一法用溶出度測(cè)定方法第二法的裝置測(cè)定了實(shí)施例1的體外釋放度，轉(zhuǎn)速為75r/min，以0. 5% SDS的蒸餾水溶液500ml 為釋放介質(zhì)，溫度為37°C，片劑放入溶出杯中，分別在2、4、6、8、10、12、16、20、24h取樣5ml， 同時(shí)補(bǔ)加同溫同體積的0. 5% SDS的蒸餾水溶液。實(shí)施例1中蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基、總蟾毒內(nèi)酯在2 1 平均釋放度分別為13. 5%U4. 3%U3. 5%U3. 5%;上述成分2 16h釋放曲線線性相關(guān)性r > 0. 99。實(shí)施例2(1)含藥層
總蟾毒內(nèi)酯聚氧乙烯海藻酸鈉乳糖
黃氧化鐵硬脂酸鎂(2)助推層聚氧乙烯70g氯化鈉16g羥丙基纖維素22g紅氧化鐵2g(3)包衣液醋酸纖維素40g聚乙二醇6g丙酮2000ml共制成1000片制備工藝1、華蟾素總蟾毒內(nèi)酯提取物的制備同實(shí)施例1。2、含藥層顆粒制備稱取處方量的聚氧乙烯、海藻酸鈉、乳糖、黃氧化鐵混合均勻， 將1中制備的總蟾毒內(nèi)酯有效部位粉末溶解于PVPK30乙醇溶液配制的黏合劑中，加入輔料中混合均勻，制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥8h，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，即得含藥層
2g 40g 30g 35g 2g Ig顆粒。3、助推層顆粒制備稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙基纖維素、紅氧化鐵混合均勻，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥，整粒，即得助推
層顆粒。4、壓片與包衣在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔與包防潮衣采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打孔，孔徑為0.8mm，包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。釋放度測(cè)定同實(shí)施例1。實(shí)施例2中蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基、總蟾毒內(nèi)酯在2 1 平均釋放度分別為12. 9%、12. 8%、12. 9%、12. 9%;上述成分2 16h釋放曲線線性相關(guān)性r > 0. 99。實(shí)施例3(1)含藥層
總蟾毒內(nèi)酯聚氧乙烯氯化鈉
羥丙甲基纖維素黃氧化鐵硬脂酸鎂(2)助推層聚氧乙烯72g氯化鈉IOg羥丙甲基纖維素 30g紅氧化鐵2g(3)包衣液醋酸纖維素40g聚乙二醇6g丙酮2000ml共制成1000片制備工藝1、華蟾素總蟾毒內(nèi)酯提取物的制備同實(shí)施例1。2、含藥層顆粒制備稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲基纖維素、黃氧化鐵混合均勻，將1中制備的總蟾毒內(nèi)酯有效部位粉末溶解于PVPK30醇溶液配制的黏合劑中， 加入輔料中混合均勻，制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥8h，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，即得含藥層顆粒。
2g 65g 30g 43g 2g Ig
3、助推層顆粒制備稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲基纖維素、紅氧化鐵混合均勻，用PVPK30乙醇溶液配制的黏合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，干燥，整粒，即得助推層顆粒。4、壓片與包衣在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包制薄膜衣。5、打孔與包防潮衣采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打孔，孔徑為0. 8mm,包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。釋放度測(cè)定同實(shí)施例1。實(shí)施例3中蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基、總蟾毒內(nèi)酯在2 1 平均釋放度分別為13. 3%U4.3%U3.6%U3. 5%;上述成分2 16h釋放曲線線性相關(guān)性r > 0. 99。
權(quán)利要求
1.一種華蟾素多活性成分控釋片的制備方法，將華蟾素提取物總蟾毒內(nèi)酯成分均勻分散于藥學(xué)上可接受的賦形劑中形成第一層并與由藥學(xué)惰性組合物組成的第二層共同壓制成雙層片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔。
2.權(quán)利要求1中所述的薄膜衣為水不溶性薄膜衣，具體為水不溶性纖維素類、水不溶性樹脂類，并可加入適當(dāng)?shù)脑鏊軇┮愿纳票∧ひ碌男阅堋?br> 3.權(quán)利要求1中所述的打孔的位置位于第一層表面一側(cè)。
4.權(quán)利要求1中所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑包含填充劑、促滲劑、水溶性聚合物、黏合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑的一種或多種。
5.權(quán)利要求4中所述的填充劑為乳糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、可溶性淀粉、 預(yù)膠化淀粉及其他；所述的促滲劑為鹽類物質(zhì)；所述的水溶性聚合物為羥丙甲基纖維素、 阿拉伯膠、甲基纖維素、聚氧乙烯、果膠、黃原膠、海藻酸鈉、羥丙基纖維素及其他；所述的黏合劑為聚維酮、淀粉及其他；所述的潤(rùn)滑劑為滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂及其他；所述的著色劑為天然植物色素類，黃氧化鐵、檸檬黃及其他。
6.權(quán)利要求1中所述的藥學(xué)惰性組合物為高分子聚合物、滲透促進(jìn)劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑組成。
7.權(quán)利要求6中所述的高分子聚合物為聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉及其他，所述的滲透促進(jìn)劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、甘露醇、蔗糖及其他；所述的黏合劑為聚維酮、淀粉及其他；所述的潤(rùn)滑劑為二氧化硅、硬脂酸鎂及其他；所述的著色劑為天然植物色素類，紅氧化鐵及其他。
8.權(quán)利要求2中所述的增塑劑為丙二醇、甘油、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸正辛酯、枸櫞酸二乙酯、甘油二乙酸酯及其他。
9.權(quán)利要求1中所述的第一層與第二層的物質(zhì)重量比為0.5 1 1 0.5。
10.權(quán)利要求3中所述的在第一層表面打孔的數(shù)目為1個(gè)及以上。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種華蟾素多活性成分控釋片的制備方法，其實(shí)現(xiàn)的目的是華蟾素中蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基等具有抗腫瘤作用的總蟾毒內(nèi)酯成分以受控的速率協(xié)同釋放，其實(shí)現(xiàn)的方法是采用壓制雙層片芯，將總蟾毒內(nèi)酯均勻分散于藥學(xué)上可接受的賦形劑中形成第一層并與由藥學(xué)惰性組合物組成的第二層共同壓制成雙層片芯，在片芯表面包薄膜衣、打孔。
文檔編號(hào)A61K9/44GK102416022SQ20111038764
公開日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月29日
發(fā)明者何勇, 吳宗好, 高宇 申請(qǐng)人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司