專利名稱：一種穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多肽類藥物組合物及其制備方法，尤其涉及西曲瑞克凍干的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
西曲瑞克是德國ASTA MEDICA公司研制的一種促性腺激素釋放激素(LHRH)拈抗劑，能控制卵巢的刺激作用，預(yù)防不成熟卵泡過早排出，幫助受孕。主要用于對(duì)進(jìn)行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，進(jìn)而進(jìn)行采卵和輔助生殖技術(shù)治療。在臨床試驗(yàn)中，本品通常與人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)聯(lián)合使用。本品通常與重組人促卵泡激素(r-hFSH)聯(lián)合使用的有限經(jīng)驗(yàn)表明，其療效與前者相似。本品目前還在進(jìn)行用于良性前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和前列腺癌以及對(duì)性激素敏感的腫瘤的臨床試驗(yàn)。研究表明，西曲瑞克，對(duì)卵巢癌、前列腺癌、子宮肌瘤、 子宮內(nèi)膜異位等疾病有較好的療效，且對(duì)良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合癥有預(yù)防和改善作用。西曲瑞克在臨床上有很好的應(yīng)用前景，具有很高的開發(fā)價(jià)值。中國專利CN94101378. 2記載了一種西曲瑞克凍干藥物組合物的制備方法，其技術(shù)方案是對(duì)西曲瑞克用乙酸溶解，并轉(zhuǎn)移到水中，用注射用水稀釋，加入甘露醇，溶液過濾分裝，并冷凍干燥。該技術(shù)主要解決了過濾難和含量損失的問題，實(shí)踐證明該技術(shù)不能制備穩(wěn)定的曲瑞克凍干藥物組合物?，F(xiàn)已上市的注射用醋酸西曲瑞克凍干藥物組合物是粉針劑，商品名為思則凱 ，其穩(wěn)定性不理想?，F(xiàn)上市的注射用醋酸西曲瑞克在長期存放、加速試驗(yàn)中其穩(wěn)定性差，有關(guān)物質(zhì)大幅度增加，因而美國FDA要求其貯藏溫度為2-8°C。在研究西曲瑞克凍干藥物組合物時(shí)，提高西曲瑞克凍干藥物組合物穩(wěn)定性是需要研究，而其具有現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含西曲瑞克為活性成分的穩(wěn)定的藥物組合物，尤其是凍干粉針劑。本發(fā)明的目的是提供一種含西曲瑞克為活性成分的藥物組合物的制備方法，尤其是凍干粉針劑的制備方法。通過該方法制備獲得藥物組合物具有穩(wěn)定性好，經(jīng)過長時(shí)間保存依然具有確切療效的優(yōu)勢(shì)。通過本發(fā)明的西曲瑞克藥物組合物，以及通過本發(fā)明的制備方法獲得的西曲瑞克藥物組合物可以在室溫下長期放置，比現(xiàn)有技術(shù)的注射用醋酸西曲瑞克更加穩(wěn)定。本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物的制備方法，其包含以下步驟(1)制備甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，過濾；其中“甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液”可以是甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液，也可以是甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。其通過以下步驟溶解西曲瑞克，加入注射用水混勻，再加入甘露醇溶解混勻，繼續(xù)添加注射用水至總體積，獲得甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液。西曲瑞克用乙酸溶解，用注射用水稀釋，加入甘露醇溶解，用注射用水定容，獲得甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。根據(jù)實(shí)際需要(不是必須的)，可以稀釋西曲瑞克溶液得到所需要的濃度，其方法很多，比如采用定容至總體積的方法。其中的“過濾”可以采用無菌濾膜過濾，比如0. 2μπι的濾膜過濾。(2)將步驟(1)的溶液分裝至容器，分步降溫；其中所述的“分步降溫”是指第一階段，以降溫速率不大于;TC /min，將板層溫度降至_25°C -40°C，保溫，保溫時(shí)間不低于1小時(shí)，得到西曲瑞克溶液凍結(jié)體，當(dāng)保溫時(shí)間大于1小時(shí)均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，從生產(chǎn)效率考量，控制在2小時(shí)以內(nèi)為宜。優(yōu)選板層溫度在1°C /min降溫至_37°C，并保溫1. 5小時(shí)。第二階段，繼續(xù)降溫至溫度為-40°C或以下，保溫時(shí)間不低于1小時(shí)，保溫時(shí)間大于1小時(shí)均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，從生產(chǎn)效率考量，保溫1-4小時(shí)為宜，優(yōu)選保溫3小時(shí)。其中，分裝過程，可以根據(jù)實(shí)際需要，根據(jù)藥品的規(guī)格進(jìn)行定量分裝；分裝的容器可以是常用的藥用容器，比如管制瓶、安剖瓶等。C3)干燥得凍干藥物組合物。藥物組合物優(yōu)選粉針劑，即凍干粉針劑。其中“干燥”的可為本領(lǐng)域冷凍干燥的常規(guī)方法和步驟，最佳的操作方案為先抽真空，啟動(dòng)升溫，至產(chǎn)品干燥。本發(fā)明中，步驟(1)的目的是讓西曲瑞克溶解，形成均質(zhì)的、粘度低的溶液體系。步驟O)中，申請(qǐng)人意外的發(fā)現(xiàn)，采用分步降溫的方法可以獲得穩(wěn)定的藥物組合物，第一階段的降溫速度、控溫點(diǎn)及保溫時(shí)間皆為關(guān)鍵點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，降溫過快，控溫點(diǎn)太低、保溫時(shí)間太短，直接導(dǎo)致西曲瑞克制劑的穩(wěn)定性下降。為了工業(yè)效率的考量，降溫時(shí)間不宜超過5小時(shí)，否則效率的低下，如果超過5小時(shí)不會(huì)對(duì)技術(shù)效果產(chǎn)生影響，即降溫速率可以很低，為了實(shí)現(xiàn)與生產(chǎn)效率的平衡，應(yīng)該選擇降溫時(shí)長不超過5小時(shí)的降溫速率；同理保溫時(shí)間不宜超過2小時(shí)。第二階段，溫度高于-40°C，或者保溫時(shí)間小于1小時(shí)，藥物組合物會(huì)出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象；出于工業(yè)效率的考量保溫時(shí)間不宜超過4小時(shí)。同時(shí)申請(qǐng)人意外的發(fā)現(xiàn)，采用分步降溫的方法后，干燥溫度選擇較高溫度進(jìn)行干燥，不但沒有影響產(chǎn)品質(zhì)量，還縮短了干燥時(shí)間，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明的凍干藥物組合物穩(wěn)定好，可以在室溫下保存，避免了在貯藏溫度為2_8°C 的苛刻儲(chǔ)存條件，方便運(yùn)輸，有利于保持藥物的療效和利于用藥安全。本發(fā)明的凍干方法工藝簡(jiǎn)單、易控，適宜標(biāo)準(zhǔn)化工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物，其特征在于，采用以下方法制備獲得制備甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，過濾；將步驟(1)的溶液分裝至容器，分步降溫；第一階段，以降溫速率不大于3°c /min，將板層溫度降至_25°C - -40°C，并保溫，保溫時(shí)間不低于1小時(shí)；第二階段，繼續(xù)降溫至-40°C 或以下，保溫時(shí)間不低于1小時(shí)；干燥得凍干藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物，其特征在于凍干藥物組合物為凍干粉針。
3.如權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物，其特征在于步驟(2)分步降溫第一階段，以降溫速率不大于3°C /min,降溫至_25°C - _40°C，并保溫1-2小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物，其特征在于步驟(2)分步降溫第二階段，保溫1-4小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物，其特征在于步驟(2)分步降溫；第二階段，保溫3小時(shí)。
6.一種穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物制備方法，其特征在于包含以下步驟制備甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，過濾；將步驟(1)的溶液分裝至容器，分步降溫；第一階段，以降溫速率不大于3°C /min，將板層溫度降至_25°C - -40°C ；第二階段，繼續(xù)降溫至_40°C或以下，保溫不低于1小時(shí)；干燥得凍干藥物組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(2)分步降溫；第一階段，降溫時(shí)間1-3小時(shí)，并保溫1-2小時(shí)。
8.如權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)分步降溫第二階段，保溫1-4小時(shí)。
9.如權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于凍干藥物組合物為凍干粉針。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于凍干藥物組合物為凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的西曲瑞克藥物組合物及其制備方法，采用以下方法制備獲得(1)制備甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，過濾；(2)將步驟(1)的溶液分裝至容器，分步降溫；第一階段，以降溫速率不大于3℃/min，將板層溫度降至-25℃--40℃，并保溫，保溫時(shí)間不低于1小時(shí)；第二階段，繼續(xù)降溫至-40℃或以下，保溫時(shí)間不低于1小時(shí)；(3)干燥得凍干藥物組合物。通過該方法制備獲得藥物組合物具有穩(wěn)定性好，經(jīng)過長時(shí)間保存依然具有確切療效的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102423484SQ20111037632
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月23日
發(fā)明者劉建, 唐洋明, 袁建成, 鄭春蓮, 馬亞平 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司