專利名稱：一種多西他賽納米制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多西他賽納米制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(Docetaxel)，又名多烯紫杉醇，泰索帝(Taxotere)，屬于紫杉烷類化合物，為新一代紫杉烷類抗癌藥物，分子式為C43H53NO14,分子量為807. 88，結(jié)構(gòu)式如下多西他賽是由法國Sanofi-Aventis公司開發(fā)的一種半合成抗腫瘤藥物，用作乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的化療藥物。1995年多西他賽在墨西哥、南非和加拿大首次上市。1996 年多西他賽獲得FDA批準(zhǔn)，用于化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和鉬類治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，隨后在英、美、法、德等33個國家上市。該藥物抗瘤譜廣，是現(xiàn)有藥物中治療轉(zhuǎn)移乳腺癌(MBC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)最有效的單劑化療藥物。2003年安萬特(中國)投資有限公司首先進(jìn)行進(jìn)口產(chǎn)品注冊。2002年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所也與江蘇恒瑞醫(yī)藥公司合作，成功開發(fā)出國產(chǎn)多西他賽原料藥及粉針劑，商品名“艾素”。多西他賽為紫杉類藥物，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，使細(xì)胞滯留于G2和M期，從而阻斷癌細(xì)胞的有絲分裂，可使大部分腫瘤細(xì)胞在G2/M期阻滯后死亡，其死亡方式包括壞死及凋亡。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，停留時間長，其對微管親和力是紫杉醇的2倍，對于過度表達(dá)P-糖蛋白的多數(shù)人體腫瘤具有抗腫瘤活性；在體外抗瘤活性試驗中，多西他賽的抗瘤活性可達(dá)紫杉醇的10余倍。還有研究表明，多西他賽能調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫功能，作用于巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子((TNF)受體，促使INF-α，INF-β、IL-1，IL-2，IL-6釋放，從而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生長抑制和殺傷作用。但是多西他賽水溶性差，目前市售的多西他賽為濃縮輸注用液劑型。臨床上使用的多西他賽注射用制劑市售制劑泰索帝采用TweenSO增溶、乙醇助溶，系一個注射劑濃縮液和一個溶劑的兩瓶裝。其中注射劑濃縮液為含有主藥的TweenSO溶液，溶劑為13% (w/w)的注射乙醇，使用時先將溶劑加入濃縮液中混合均勻，臨用前再用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后使用。而TweenSO具有溶血性，用于靜脈內(nèi)注射時會引起過敏反應(yīng)，包括休克、呼吸困難、低血壓、血管性水腫、風(fēng)疹等，這些不良反應(yīng)在人的臨床實驗中引起十分嚴(yán)重的后果，且有死亡報道。因此在用藥前須提前給患者口服一些藥物進(jìn)行預(yù)防，臨床用藥極不方便，用藥安全性不高，且該注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性較差。在口服制劑方面，由于胃腸道中存在P-糖蛋白(P-gp)，造成紫杉醇類藥物不被吸收；且在胃腸道中對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力高，這樣限制了藥物的吸收，再加上腸和/或肝中的強(qiáng)代謝導(dǎo)致的藥物的高提取率(首過效應(yīng))，其生物利用度通常低于10%。因此一般需要通過加入P-gp抑制劑(如環(huán)孢素類)做成復(fù)方制劑，將胃腸道的P-gp堵塞。但這種方法不但對胃腸道粘膜有損傷和刺激作用，而且增加了制劑的成本?；谏鲜鰡栴}的考慮，迫切需要開發(fā)新型的多西他賽注射制劑以解決多西他賽臨床注射液低效、臨床使用溶媒而導(dǎo)致的高附加毒性、臨床注射次數(shù)太頻繁和靜脈滴注時間過長等問題；同時，從改善病人生活質(zhì)量、降低治療費(fèi)用的角度來看，開發(fā)多西他賽口服緩釋制劑也十分必要。中國發(fā)明專利公開CN1660073A公開了一種多烯紫杉醇納米粒及其制備方法，其中多烯紫杉醇納米粒由多烯紫杉醇與生物降解性聚合物制成，二者重量比例為多烯紫杉醇 1重量份，生物降解性聚合物1 500份，該納米粒的粒徑為10 400nm。生物降解性聚合物可以為聚乳酸，聚乳酸甘醇酸，聚乙二醇化聚乳酸，聚乙二醇化聚乳酸乙醇酸共聚物，明膠，甲殼素，磷脂，卵磷脂，大豆磷脂，磷脂的衍生物等。多烯紫杉醇納米粒的制備方法為將多烯紫杉醇和生物降解性聚合物溶解于有機(jī)溶劑，所得溶液注入到以3000rpm 30000rpm 轉(zhuǎn)速攪拌下的濃度為0.1% 5% (重量比)的表面活性劑水溶液中，繼續(xù)勻化攪拌，形成水包油型乳液后攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑，經(jīng)離心，洗滌，干燥后制成，其中表面活性劑為選自聚乙烯醇，大豆磷脂，卵磷脂，氫化卵磷脂，膽酸鈉，膽酸，羥化卵磷脂，磷脂酰乙醇胺。該專利所制備的多烯紫杉醇納米粒被證明與普通的市售多烯紫杉醇注射液相比具有腫瘤靶向性、 更高的藥效以及降低的毒性。然而，根據(jù)該專利文獻(xiàn)的多烯紫杉醇納米粒以磷脂類材料為主體，易被氧化，其體內(nèi)穩(wěn)定性和儲存穩(wěn)定性均不夠理想，并且只適合于制作注射劑，如果制成口服劑，則生物利用度很低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定性好且既適于注射又適于口服的多西他賽納米制劑。本發(fā)明同時還要提供一種多西他賽納米制劑的制備方法，其適于工業(yè)化生產(chǎn)具有優(yōu)異穩(wěn)定性的多西他賽納米制劑。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種多西他賽納米制劑，其平均粒徑在20 500nm之間，以重量百分含量計，所述多西他賽納米制劑由多西他賽0. 1 % 20 %、可生物降解載體材料65 % 99 %以及穩(wěn)定劑 0.01 15%組成，其中穩(wěn)定劑為選自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一種或多種的組合。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案所述多西他賽納米制劑的組成為多西他賽 12%、可生物降解載體材料80% 95%、穩(wěn)定劑0. 12%。根據(jù)本發(fā)明，所述可生物降解載體材料包括但不限于聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚乳酸己內(nèi)酯共聚物、聚谷氨酸芐酯、聚天冬氨酸芐酯以及聚β-氨基酯等。 這些生物降解載體材料均可市購獲得或通過已知方法來合成。根據(jù)本發(fā)明，所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物優(yōu)選為膽固醇聚乙二醇琥珀酸酯、 維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或脂肪醇聚乙二醇琥珀酸酯(包括月桂醇聚乙二醇琥珀酸酯、 油醇聚乙二醇琥珀酸酯等)。更優(yōu)選地，所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的聚乙二醇的數(shù)均分子量為500 5000，例如可以為PEG550、PEG1000、PEG2000、PEG5000中的一種或多種的組合。所述的聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量優(yōu)選為8000 400000。聚乙二醇琥珀酸酯衍生物可市購獲得，或根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域公知的合成方法來合成。其中一種可行的合成方法是用維生素Ε、膽固醇、月桂醇、油醇等(R-OH)與琥珀酸酐反應(yīng)獲得相應(yīng)的琥珀酸酯衍生物， 然后再通過DCC酯化法與聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)、純化即得，該合成路線用反應(yīng)方程式表示如下
權(quán)利要求
1.一種多西他賽納米制劑，其平均粒徑在20 500nm之間，其特征在于以重量百分含量計，所述多西他賽納米制劑由多西他賽0. 1% 20%、可生物降解載體材料65% 99% 以及穩(wěn)定劑0. 01 15%組成，其中所述穩(wěn)定劑為選自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一種或多種的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽納米制劑，其特征在于所述多西他賽納米制劑的組成為多西他賽1% 12%、可生物降解載體材料80% 95%、穩(wěn)定劑0. 1% 12%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽納米制劑，其特征在于所述可生物降解載體材料為選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚乳酸己內(nèi)酯共聚物、聚谷氨酸芐酯、聚天冬氨酸芐酯或聚氨基酯中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽納米制劑，其特征在于所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物為膽固醇聚乙二醇琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、脂肪醇聚乙二醇琥珀酸酯或它們的任意組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的多西他賽納米制劑，其特征在于所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的聚乙二醇的數(shù)均分子量為500 5000。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽納米制劑，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量為8000 400000。
7.—種如權(quán)利要求1所述的多西他賽納米制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、室溫下將多西他賽和可生物降解載體材料溶于有機(jī)溶劑中，得有機(jī)相，其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種的組合；取穩(wěn)定劑溶于水中，得水溶液；(2)、在剪切力作用下將所述有機(jī)相滴加到所述水溶液中，乳化得到0/W初乳；(3)、對步驟(2)所得0/W初乳進(jìn)行高速剪切，或使用SPG膜乳化器反復(fù)過膜3 5次， 或者利用高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)處理2 6次得到穩(wěn)定的乳液；(4)、室溫下減壓蒸發(fā)或常壓自然揮發(fā)除去步驟(3)所得穩(wěn)定的乳液中的有機(jī)溶劑，得多西他賽納米粒膠體溶液，該溶液經(jīng)離心分離，洗滌沉淀，即得所述多西他賽納米制劑。
8.一種多西他賽納米凍干粉針劑，其特征在于所述凍干粉針劑由權(quán)利要求1至6中任一項權(quán)利要求所述的多西他賽納米制劑與支撐劑按照常規(guī)技術(shù)制備得到。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的多西他賽納米凍干粉針劑，其特征在于所述的支撐劑為葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇以及海藻糖的一種或幾種的組合。
10.包含有如權(quán)利要求1至6中任一項權(quán)利要求所述的多西他賽納米制劑的口服劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多西他賽納米制劑及其制備方法，多西他賽納米制劑的平均粒徑在20～500nm之間，以重量百分含量計，其由多西他賽0.1%～20%、可生物降解載體材料65%～99%以及穩(wěn)定劑0.01～15%組成，其中穩(wěn)定劑為選自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一種或多種的組合。本發(fā)明提供的多西他賽納米制劑具有比上市制劑更高的穩(wěn)定性，更長的體內(nèi)循環(huán)時間，其能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的長時間釋放，提高藥效。相較普通納米制劑，本制劑更穩(wěn)定、具有更大的AUC面積，對腫瘤具有更強(qiáng)的抑制作用。此外，本制劑用于口服時，可實現(xiàn)比臨床常用注射液數(shù)倍的停留時間和療效，毒副作用明顯降低，生物利用度顯著提高。
文檔編號A61K9/20GK102357075SQ20111029977
公開日2012年2月22日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者張志平, 譚松巍 申請人:武漢平華生物醫(yī)藥科技有限公司