專利名稱：一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療口腔黏膜炎的新藥，尤其涉及一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤發(fā)病率近幾十年來顯著上升，目前已成為影響人類健康的頭號殺手。目前治療腫瘤的主要手段包括手術(shù)、放療及化療。而口腔黏膜炎是癌癥患者接受化放療時的常見并發(fā)癥，尤其是接受頭頸部放療的患者，其發(fā)生率近100%?？谇火つぱ捉?jīng)常發(fā)生的部位是非角質(zhì)化的黏膜如唇、頰、軟腭及舌底及舌的腹面，主要表現(xiàn)為黏膜紅斑、水腫、潰瘍，疼痛， 進食障礙，同時繼發(fā)感染的危險性增大。黏膜炎的發(fā)生，迫使降低化療藥物的劑量，干擾放療的預(yù)期進行，顯著影響患者的生活質(zhì)量甚至部分患者由于嚴(yán)重口腔炎而中斷治療，最終對治療效果產(chǎn)生不利影響。因此，開發(fā)治療化放療所致口腔炎的新藥具有重要的臨床價值。目前國內(nèi)外對化放療所致口腔黏膜炎或厭氧菌所致嚴(yán)重口腔潰瘍并無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，新的治療方法仍處于探索研究階段。目前臨床上常用的為小蘇打溶液或濃生理鹽水漱口，治療作用單一且效果很差；對口腔炎所致疼痛患者全身給予阿片類鎮(zhèn)痛藥物或局麻藥凝膠劑，副作用大且給藥極不方便。所以研發(fā)一種具有止痛消炎、修復(fù)黏膜潰瘍面、服用方便的治療口腔黏膜炎的藥物具有重要的臨床意義。近幾年來，局麻藥研發(fā)取得重大進展，一批很好酰胺類局麻藥上市，如口腔科常用的局麻藥阿替卡因及產(chǎn)科常用的羅哌卡因；新的組胺受體拈抗劑也開發(fā)上市，如左旋西替利嗪等。羅哌卡因安全性好，而且能收縮局部血管，從而大大減少全身毒性反應(yīng)；其次羅哌卡因局麻作用具有感覺及運動作用分離，且作用具有劑量依賴性，局麻作用可控。苯海拉明是很好的抗組胺作用，并具有一定的局麻作用和中樞鎮(zhèn)靜催眠作用，對部分口腔潰瘍疼痛患者比較適用；而左旋西替利嗪有很好的抗組胺作用，但無中樞鎮(zhèn)靜催眠作用，也適合部分患者。甲磺酸羅哌卡因、鹽酸阿替卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸苯海拉明、鹽酸左旋西替利嗪水溶液制劑臨床使用多年，均具有很好的穩(wěn)定性，且各藥物之間無配伍禁忌，由上述部分藥物為主藥，與氫氧化鎂、氫氧化鋁或蒙脫石散混懸而成的組合物混懸劑制備簡單，均勻性好， 穩(wěn)定性好，生產(chǎn)簡單，使用方便安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對目前對化放療所致口腔黏膜炎治療方法的缺乏，提供一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一、本懸浮液組合物的組分本懸浮液組合物的組分按臨床使用時質(zhì)量體積濃度(克/每升，g/L)，包括① ⑦①局部麻醉藥物
甲磺酸羅哌卡因 0.05 10g/L，或鹽酸阿替卡因 0. 05 60g/L，或鹽酸利多卡因 0. 05 20g/L，或鹽酸阿替卡因聯(lián)合甲磺酸羅哌卡因其中鹽酸阿替卡因0. 02 30g/L，甲磺酸羅哌卡因0. 02 10g/L ；②組胺1受體拈抗劑鹽酸苯海拉明 0. 05 40g/L，或左旋西替利嗪 0. 05 10g/L;③黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑氫氧化鋁和氫氧化鎂或蒙脫石散氫氧化鋁1 150g/L，氫氧化鎂1 150g/L，蒙脫石散1 150g/L ；④抗泡劑西甲硅油0.1 20g/L;⑤微晶纖維素 1 10g/L ；⑥非活性輔料 10 50g/L ；非活性輔料包括助懸劑羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素或羥丙基纖維素；和矯味劑糖精鈉，檸檬酸，草莓味、薄荷味或櫻桃味調(diào)味劑；和增稠劑蔗糖，甘露醇；和潤濕劑山梨醇；和防腐劑對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸甲酯；⑦純水為溶媒。二、本懸浮液組合物的制備方法本懸浮液組合物的制備方法之一包括下列步驟①制備溶液I——乳劑將微晶纖維素、非活性輔料中的助懸劑和抗泡劑充分混合，加熱至50°C，邊攪拌邊加入溫純水，攪拌均勻，得到一種乳劑備用；②制備溶液II——混懸劑將非活性輔料中的矯味劑溶解于水，加入黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑，并加入助懸劑，攪拌充分；再加入潤濕劑、增稠劑和防腐劑，加入局部麻醉藥物，加入組胺1受體拈抗劑，加純水，充分?jǐn)嚢杌靹颍玫揭环N混懸劑備用；③將溶液I加入正在攪拌的溶液II中，充分?jǐn)嚢?，并用稀鹽酸或酒石酸調(diào)PH值至 6 9后即得本懸浮液組合物。本懸浮液組合物的制備方法之二包括下列步驟①制備溶液I——乳劑將微晶纖維素、非活性輔料中的助懸劑和抗泡劑充分混合，加熱至50°C，邊攪拌邊加入溫純水，攪拌均勻，得到一種乳劑備用；②制備溶液II——混懸劑
將非活性輔料中的矯味劑溶解于水，加入黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑，并加入助懸劑，攪拌充分；再加入潤濕劑、增稠劑和防腐劑，加純水，充分?jǐn)嚢杌靹?，得到一種混懸劑備用；③制備溶液III——混懸劑將溶液I加入正在攪拌的溶液II中，充分?jǐn)嚢?，并用稀鹽酸或酒石酸調(diào)PH值至 6 9即得溶液III ；④臨用前在盛有按臨床使用濃度計算量的局部麻醉藥物及組胺1受體拈抗劑粉末的瓶中，加入溶液III，搖勻后即得本懸浮液組合物。按制備方法一制備的懸浮液組合物2年穩(wěn)定性實驗符合混懸劑藥用標(biāo)準(zhǔn)；按制備方法二制備的懸浮液組合物3年穩(wěn)定性實驗符合混懸劑藥用標(biāo)準(zhǔn)。按制備方法二制備的懸浮液組合物較按制備方法一制備的懸浮液組合物穩(wěn)定，但藥品包裝稍復(fù)雜。三、臨床使用方法用前搖勻，取本懸浮液組合物5 15mL 口腔含漱，每天2 4次。四、作用機理本懸浮液組合物中的局部麻醉藥迅速滲透入口腔黏膜特別是潰瘍創(chuàng)面，發(fā)揮局部麻醉作用，從而迅速顯著緩解口腔黏膜炎所致的疼痛。本懸浮液組合物中的組胺1受體拈抗劑能抑制炎癥因子的釋放，迅速緩解炎癥的紅、腫、熱、痛。本懸浮液組合物中的黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑帶有正電荷的細(xì)小顆粒能夠在一定程度上能夠選擇性地與帶負(fù)電荷的口腔黏膜潰瘍創(chuàng)面很好地結(jié)合，修復(fù)黏膜潰瘍創(chuàng)面， 并且細(xì)小顆粒載有藥物在一定程度上具有分散緩釋作用，從而使藥物分散性好，同時延長藥物抗炎止痛的作用時間。氫氧化鋁、氫氧化鎂作為局部抗酸劑，蒙脫石散作為治療腹瀉的腸道毒素吸附劑，均在臨床廣泛使用幾十年，化學(xué)性質(zhì)極其穩(wěn)定，全身吸收極少，具有非常好的安全性。本懸浮液組合物中的局部麻醉藥物和組胺1受體拈抗劑都具有相近的藥代動力學(xué)特點，都是活性藥物，不是前藥，能直接在黏膜處發(fā)揮作用；起效快，并且具有相近的消除半衰期，從而防止某一成分的蓄積。本懸浮液組合物中的的抗泡劑——西甲硅油能防止產(chǎn)生氣泡，使患者更易使用。 西甲硅油治療胃腸脹氣已在臨床廣泛使用多年，它通過降低氣泡表面張力，通過純粹的物理作用消除氣泡，沒有涉及化學(xué)反應(yīng)，沒有生理活性，不能被胃腸道吸收，不會產(chǎn)生全身作用?？傊?，本懸浮液組合物同時具有止痛、抗炎及潰瘍黏膜修復(fù)作用；療效確切，副作用小，安全性好；制備簡單，服用方便。為臨床化放療所致口腔黏膜炎甚至上消化道炎癥提供很好的治療選擇。本發(fā)明具有下列優(yōu)點和積極效果①均勻性好，穩(wěn)定性強，長期放置不易結(jié)塊；②工藝簡單，生產(chǎn)成本低廉；③可用來治療化放療所致口腔黏膜炎及厭氧菌所致嚴(yán)重口腔潰瘍，具有止痛、消炎及黏膜修復(fù)作用，臨床療效確切，使用方便安全。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施實例，進一步闡述本發(fā)明。一、主要組分的功效1、局部麻醉藥物1)甲磺酸羅哌卡因本品是一新型長效酰胺類局麻藥，為S 旋光體，具有麻醉和鎮(zhèn)痛的雙重作用，高劑量可產(chǎn)生外科麻醉，低劑量時則產(chǎn)生感覺阻滯(鎮(zhèn)痛)僅伴有局限的非進行性運動神經(jīng)阻滯，其作用持續(xù)時間較長，半衰期4 6小時。其藥理學(xué)特點為心臟毒性低微，感覺阻滯與運動阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用，延緩麻醉劑進入全身循環(huán)，維持局部組織濃度。因此該藥尤其適用于黏膜局部表面麻醉。甲磺酸羅哌卡因與傳統(tǒng)局麻藥相比，具有下列優(yōu)點①療效作用——甲磺酸羅哌卡因作用時間明顯長于其它長效局麻藥，表面麻醉作用時間較同濃度的布比卡因長2至3倍；②療效獨特——甲磺酸羅哌卡因的感覺——運動阻滯分離度遠(yuǎn)大于布比卡因，且清除率較高，使其更適合于鎮(zhèn)痛；③可控性強——甲磺酸羅哌卡因的麻醉效果呈劑量依賴性，產(chǎn)生的感覺與運動阻滯程度是可預(yù)測控制的；④毒副作用低微——甲磺酸羅哌卡因沒有一般長效局麻藥的心臟毒性較大的缺點，該品極少發(fā)生心臟毒性，且胎兒對本品具良好耐受性。2)鹽酸阿替卡因本品是屬酰胺類局部麻醉劑，可以阻斷給藥部位神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)，起局部麻醉作用。局麻作用在給藥后2-3分鐘出現(xiàn)，起效快，可持續(xù)約60分鐘。鹽酸阿替卡因消除半衰期約為110分鐘；鹽酸阿替卡因主要由肝臟代謝，5% -10%劑量的藥物以原形從尿排出。3)鹽酸利多卡因本品為酰胺類局麻藥，麻醉強度大、起效快、彌散力強，血藥濃度較低時，出現(xiàn)鎮(zhèn)痛和嗜睡、痛閾提高。藥物從局部消除約需2 4小時，大部分先經(jīng)肝微粒酶降解為仍有局麻作用的脫乙基中間代謝物單乙基甘氨酰胺二甲苯，經(jīng)酰胺酶水解，經(jīng)尿排出，約用量的10%以原形排出，少量出現(xiàn)在膽汁中。2、Hl受體拈抗劑1)鹽酸苯海拉明本品具有較好的抗組胺效應(yīng)，也有局麻、鎮(zhèn)吐和抗M 膽堿樣作用。消除半衰期約為4 7h，蛋白結(jié)合率78% 99%，98%與血漿蛋白結(jié)合。2)左旋西替利嗪本品是選擇性組胺Hl受體拈抗劑。動物實驗表明本品無明顯抗膽堿和抗5 羥色胺作用，不易通過血 腦脊液屏障而作用于中樞Hl受體，臨床使用時中樞抑制作用較輕。血漿半衰期約6 10小時，左旋西替利嗪與血漿蛋白結(jié)合率高。3、黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑蒙脫石散、氫氧化鋁、氫氧化鎂微粒帶有正電荷，能與帶負(fù)電荷的口腔黏膜特別是潰瘍創(chuàng)面很好的結(jié)合，有助于創(chuàng)面的修復(fù)；同時蒙脫石散、氫氧化鋁、氫氧化鎂微粒能很好的分散甲磺酸羅哌卡因及苯海拉明等活性藥物，能把活性藥物運載到創(chuàng)面，起到一定的靶向作用，更好止痛消炎作用而副作用??；蒙脫石散、氫氧化鋁、氫氧化鎂微粒使藥物分散更好，提高了均勻性，使混懸劑具有較好的穩(wěn)定性。
4、抗泡劑西甲硅油能有效防止混懸劑用前搖晃產(chǎn)生的氣泡，服用更方便安全。二、驗證實驗本懸浮液組合物中使用的各種單個活性成分，是經(jīng)過多年臨床廣泛使用，證實安全有效；在實驗室進行的長期穩(wěn)定性實驗及動物藥效學(xué)毒理學(xué)實驗，證實本懸浮液組合物穩(wěn)定性好，且對黏膜無刺激性，治療效果確切，安全性好。1、動物安全性及有效性實驗1)各有效成分均取濃度最低限局部麻醉藥物、組胺1受體拈抗劑、黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑均取各自濃度范圍下限時，該懸浮液組合物制劑穩(wěn)定，小鼠動物實驗表明該懸浮液組合物對小鼠心血管系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)均無影響，安全性好，對消化道黏膜炎模型小鼠具有止痛作用。2)各有效成分均取濃度中位值局部麻醉藥物、組胺1受體拈抗劑、黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑均取各自濃度范圍中位值時，該懸浮液組合物制劑穩(wěn)定，小鼠動物實驗表明該組合物混懸劑對小鼠心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)均無影響，不影響小鼠咀嚼功能，安全性好，對消化道黏膜炎模型小鼠具有顯著止痛作用，并能促進損傷黏膜的修復(fù)。3)各有效成分均取濃度最高值局部麻醉藥物、組胺1受體拈抗劑、黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑均取各自濃度范圍最高值時，該懸浮液組合物制劑制劑穩(wěn)定，小鼠動物實驗表明該組合物混懸劑對小鼠心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)均無影響，安全性好，對消化道黏膜炎模型小鼠具有顯著止痛作用，并能促進損傷黏膜的修復(fù)。2、大型臨床病例回顧性研究甲磺酸羅哌卡因、鹽酸苯海拉明、氫氧化鋁及氫氧化鎂混懸劑作為美國某著名腫瘤中心醫(yī)生經(jīng)驗處方制劑應(yīng)用近2年，使用該制劑患者800余例次。本人研究團隊開展的病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)患者使用后，疼痛癥狀明顯緩解，口腔黏膜炎痊愈時間較未使用者縮短4 天，使用者生活質(zhì)量明顯提高，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0. 001)。3、個案報道病患1 患者，男，65歲，局部晚期鼻咽癌患者，行放療后出現(xiàn)3級口腔黏膜炎。使用本懸浮液組合物，每日3次，每次15mL漱口，漱口后口腔灼痛感明顯減輕，7天后口腔黏膜炎痊愈。病患2 患者，女，45歲，非小細(xì)胞肺癌IIIA期，行同期放化療后出現(xiàn)3級食管黏膜炎，使用本懸浮液組合物，每日3次，每次IOmL吞服，口服藥物后，食管灼痛明顯緩解，9天后食管黏膜炎痊愈。病患3 患者，女，55歲，三陰乳腺癌腦多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，行姑息全腦放療，出現(xiàn)2級口腔黏膜炎，使用本懸浮液組合物，每日3次，每次IOmL漱口，漱口后，口腔灼痛明顯緩解，能進食，5天后口腔黏膜炎痊愈。
權(quán)利要求
1. 一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物，其特征在于 本懸浮液組合物的組分按臨床使用時質(zhì)量體積濃度， ①局部麻醉藥物甲磺酉堯羅哌卡因0.05 --10g/7L,或鹽酉郭可替卡因0.05 --60g/或鹽酉堯利多卡因0.05 --20g/'1,或鹽酸阿替卡因聯(lián)合甲磺酸羅哌卡因，其中鹽酸阿替卡因0. 02 30 g/L，甲磺酸羅哌卡因0. 02 10 g/L ； ②組胺1受體拮抗劑鹽酸苯海拉明0. 05 40 g/L,或左旋西替利嗪0. 05 10 g/L ；1黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑氫氧化鋁和氫氧化鎂或蒙脫石散氫氧化鋁 1 150 g/L，氫氧化鎂 1 150 g/L，蒙脫石散 1 150 g/L ； ④抗泡劑西甲硅油0.1 20 g/L;:S微晶纖維素1 10 g/L；1:非活性輔料10 50 g/L ；非活性輔料包括助懸劑羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素或羥丙基纖維素； 和矯味劑糖精鈉，檸檬酸，草莓味、薄荷味或櫻桃味調(diào)味劑； 和增稠劑蔗糖，甘露醇； 和潤濕劑山梨醇；和防腐劑對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸甲酯； :2純水為溶媒。
2.按權(quán)利要求1所述的一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物的制備方法之一，其特征在于①制備溶液I——乳劑將微晶纖維素、非活性輔料中的助懸劑和抗泡劑充分混合，加熱至50°C，邊攪拌邊加入溫純水，攪拌均勻，得到一種乳劑備用；②制備溶液II——混懸劑將非活性輔料中的矯味劑溶解于水，加入黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑，并加入助懸劑，攪拌充分；再加入潤濕劑、增稠劑和防腐劑，加入局部麻醉藥物，加入組胺1受體拮抗劑，加純水，充分?jǐn)嚢杌靹?，得到一種混懸劑備用；③將溶液I加入正在攪拌的溶液II中，充分?jǐn)嚢?，并用稀鹽酸或酒石酸調(diào)PH值至6 9后即得本懸浮液組合物。
3.按權(quán)利要求1所述的一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物的制備方法之二，其特征在于①制備溶液I—乳劑將微晶纖維素、非活性輔料中的助懸劑和抗泡劑充分混合，加熱至50°c，邊攪拌邊加入溫純水，攪拌均勻，得到一種乳劑備用；②制備溶液II——混懸劑將非活性輔料中的矯味劑溶解于水，加入黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑，并加入助懸劑，攪拌充分；再加入潤濕劑、增稠劑和防腐劑，加純水，充分?jǐn)嚢杌靹?，得到一種混懸劑備用；③制備溶液III——混懸劑將溶液I加入正在攪拌的溶液II中，充分?jǐn)嚢?，并用稀鹽酸或酒石酸調(diào)PH值至6 9 即得溶液III ；④臨用前在盛有按臨床使用濃度計算量的局部麻醉藥物及組胺1受體拮抗劑粉末的瓶中，加入溶液III，搖勻后即得本懸浮液組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療化放療所致口腔黏膜炎的懸浮液組合物，涉及一種治療口腔黏膜炎的新藥。本懸浮液組合物包括①局部麻醉藥物；②組胺1受體拮抗劑；③黏膜修復(fù)劑及藥物分散劑；④抗泡劑；⑤微晶纖維素；⑥非活性輔料；⑦純水。本制備方法是①制備溶液Ⅰ；②制備溶液Ⅱ；③將溶液Ⅰ加入正在攪拌的溶液Ⅱ中，充分?jǐn)嚢?，調(diào)PH值至6～9后即得本懸浮液組合物。本發(fā)明均勻性好，穩(wěn)定性強，長期放置不易結(jié)塊；工藝簡單，生產(chǎn)成本低廉；可用來治療化放療所致口腔黏膜炎及厭氧菌所致嚴(yán)重口腔潰瘍，具有止痛、消炎及黏膜修復(fù)作用，臨床療效確切，使用方便安全。
文檔編號A61K31/135GK102319208SQ20111028507
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者何雪心, 左克源 申請人:何雪心, 左克源