專利名稱：一種治療腫瘤的化合物及制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的化合物及制備方法與應(yīng)用，屬于化療、光動(dòng)力療法和放療醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
很多細(xì)胞毒抗腫瘤化療藥物如環(huán)磷酰胺具有較強(qiáng)的毒副作用，在按照20mg/kg體重連續(xù)注射動(dòng)物6次或者累計(jì)用藥達(dá)到160mg/kg體重，就有明顯的累積性毒性，造成體重顯著下降、甚至導(dǎo)致動(dòng)物死亡。在腫瘤放療過(guò)程中，放療產(chǎn)生白細(xì)胞減少、免疫功能下降等毒副作用，此外，低氧引起腫瘤治療抗性，這些原因均可造成療效降低。有些藥物如肌苷和脫氧核苷酸等對(duì)腫瘤化療和放療引起的白細(xì)胞減少癥有顯著改善作用，對(duì)提高化療和放療效果已產(chǎn)生積極的影響，但是，新型的更有效的能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并且能夠降低毒副作用和腫瘤抗藥性，同時(shí)又能夠協(xié)同增強(qiáng)放療和化療藥物的療效是臨床腫瘤治療所期盼的。光動(dòng)力療法(PDT)是一種有前景的癌癥治療新技術(shù)。在光動(dòng)力療法中，光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁而起著決定性的作用。光動(dòng)力療法包含了可見(jiàn)光子和光敏劑的使用。光敏劑的每個(gè)元素都是無(wú)害的，但一旦與氧元素結(jié)合時(shí)就會(huì)產(chǎn)生致命的細(xì)胞毒素因子，最初為單鍵氧形式，能阻止腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。由于只有同時(shí)受作用于光敏劑、光子以及氧的病變細(xì)胞才會(huì)被細(xì)胞毒素攻擊，因而該光敏劑對(duì)病變組織具有更高的選擇性。PDT療法的雙重選擇性體現(xiàn)在病變組織對(duì)光敏劑的優(yōu)先攝取和能夠使光照僅僅作用于這些停留在特定病變組織區(qū)域的光敏劑上。卟啉以及相關(guān)的環(huán)族為用于光子動(dòng)力療法(PDT)中最為廣泛研究的合成物。卟啉是具有18p電子的芳香族大環(huán)化合物，它在400nm左右附近展現(xiàn)出特有的光譜并伴隨著強(qiáng)烈的P—P躍遷并且在可見(jiàn)區(qū)域中有4個(gè)Q帶吸收峰。自然界通過(guò)卟啉的這些光學(xué)特性來(lái)獲取太陽(yáng)能，與作為天線色素和反應(yīng)中心色素的葉綠素和細(xì)菌葉綠素進(jìn)行光合作用。該自然生色團(tuán)的長(zhǎng)波吸收特性使它們可作為光子動(dòng)力療法(PDT)中的光敏劑。綜上所述，光子動(dòng)力療法(PDT)是以停留在腫瘤組織上的光敏劑以及與可見(jiàn)光子的相互反應(yīng)作用，從而導(dǎo)致產(chǎn)生單鍵氧(42)這種公認(rèn)具有破壞性的介質(zhì)。要達(dá)到徹底破壞腫瘤組織的結(jié)果需要極高的單鍵氧產(chǎn)量。即使在缺少重原子取代和過(guò)渡金屬離子協(xié)調(diào)的情況下，P卜啉系統(tǒng)一般也能夠滿足這些要求。這就是為什么光子動(dòng)力療法(PDT)的臨床評(píng)估所使用的感光劑都是卟啉或者以卟啉為基的分子了。因此，近年來(lái)有很多的與二氫卟吩相關(guān)白勺光敏齊U， 象菌參錄素(bacteriochlorins)，porphycenes, It菩彥頁(yè)色(phthalocyanines)， 萘鈦菁(naphthalocyanines)和擴(kuò)展卟啉(expanded porphyrins)都被用于合成和評(píng)估光子動(dòng)力療法(PDT)的療效。第一代光敏劑以1993年在荷蘭上市的光敏劑photofrin II為代表，它是組成復(fù)雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應(yīng)癥為腫瘤；第二代光敏劑以卟啉類衍生物為主，該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，有較高的純度，較好的光熱穩(wěn)定性，紅光區(qū)的吸收較強(qiáng)，同時(shí)通過(guò)對(duì)卟啉環(huán)的化學(xué)修飾可以調(diào)節(jié)光敏劑的疏水分配系數(shù)，有利于光敏劑在病變組織的積累和聚集，是較為理想的光敏劑。二代光敏劑中發(fā)展的另一重點(diǎn)之一是二氫卟吩類化合物。這一類化合物主要包括綠素類和細(xì)菌卟吩，是卟啉結(jié)構(gòu)中一個(gè)吡咯環(huán)上的雙鍵被還原后的產(chǎn)物。這一類化合物具有很好的光物理性質(zhì)，在可見(jiàn)區(qū)吸收波長(zhǎng)長(zhǎng)且強(qiáng)。此外，這一類化合物表現(xiàn)了適合PDT藥物的特性，具有開(kāi)發(fā)PDT藥物的巨大潛力。目前已有二氫卟吩類光動(dòng)力藥物Temoporfin和Talaporfin等上市，它們被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤疾病的治療中，是應(yīng)用前景較好的一類抗癌藥物。但是，這類藥物的不足之處是需要一定的波長(zhǎng)光照射，對(duì)于某些在體內(nèi)較深處隱藏腫瘤的治療受到限制，療效降低。從抗癌藥物發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，能夠整合化療和光動(dòng)力藥物作用以及增效放療為一體的新型抗癌藥物顯然是最受歡迎、潛力更大、能夠更廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種整合化療和光動(dòng)力藥物作用以及增效放療為一體的化合物，目的之二在于提供該化合物的具體制備方法，目的之三是提供了該化合物在治療腫瘤中的應(yīng)用，該化合物在可見(jiàn)光區(qū)吸收波長(zhǎng)長(zhǎng)且強(qiáng)，增加了穿透能力，提高了脂溶性和水溶性，具有在腫瘤部位藥物富集的優(yōu)點(diǎn)；并且制備方法簡(jiǎn)單，成本低。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種治療腫瘤的化合物，其名稱為N-Q-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內(nèi)酰胺，具有式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
如式(I)所示的化合物，物理性狀為紫紅色固體，熔點(diǎn)在攝氏溫度300°以上分解。如式(I)所示的化合物為藥學(xué)上可接受的載體；所述藥學(xué)上可接受的載體包括適于注射的任何物質(zhì)。較佳為注射用水，或乳化劑及其它藥學(xué)載體。如式(I)所示化合物的制備方法，主要包括以下步驟
權(quán)利要求
1. 一種治療腫瘤的化合物，其名稱為N-Q-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺，具有式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
2.按照權(quán)利要求1所述一種治療腫瘤的化合物，其特征在于為藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)、中間體紫紅素18內(nèi)酰胺甲酯的制備，如結(jié)構(gòu)式(II)所示；2)、中間體乙酰茶氨酰氯的制備，如結(jié)構(gòu)式(III)所示；3)、由中間體紫紅素18內(nèi)酰胺甲酯與中間體乙酰茶氨酰氯進(jìn)一步合成N-(2-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺，如結(jié)構(gòu)式(I)所示；步驟1 制備紫紅素18內(nèi)酰胺甲酯紫紅素18甲酯按照3. 5-4. 5g/L的比例溶解于二氯甲烷，在氮?dú)怅?duì)存在的條件下，對(duì)應(yīng)每升上述溶解液添加酰胼(80%，5-8 ml)和三乙胺(2-4 ml)，攪拌3. 5-4. 5小時(shí)，將水傾入分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑后殘余物經(jīng)硅膠柱層析，收集產(chǎn)物得到如結(jié)構(gòu)式(II)的紫紅素18 內(nèi)酰胺甲酯；步驟2:制備乙酰茶氨酰氯茶氨酸按照30-35g/L的比例溶解在乙酸酐，135-145°加熱回流55-65分鐘后添加亞硫酰氯，茶氨酸和乙酸酐的溶解液與亞硫酰氯的體積比為1. 3-1. 4:1，該混合物在70-80° 下攪拌55-65分鐘后用二氯甲烷稀釋獲得如結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，混合物與二氯甲烷的體積比為1:1. 3-1. 5 ；步驟3 制備N(xiāo)-Q-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺8-8. 5g紫紅素18內(nèi)酰胺甲酯溶解于IL的乙酰茶氨酰氯溶液中，攪拌12. 5-13. 5小時(shí)后倒入冰氯化氨溶液中，水相用乙醚萃取，有機(jī)相由硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后殘余物經(jīng)硅膠柱層析，收集產(chǎn)物獲得如結(jié)構(gòu)式(I)所示的N-Q-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺， 該產(chǎn)物為紫紅色固體，熔點(diǎn)300°以上分解。
4.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，用于光動(dòng)力藥物使用條件下治療腫瘤。
5.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，在制備用于光動(dòng)力治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，用于非光照射條件下治療腫瘤或者用于協(xié)同放療和化療藥物聯(lián)合治療腫瘤。
7.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，在制備用于配合放療和化療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，用于N-Q-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺口服脂質(zhì)體和其他藥物劑型的制備。
9.權(quán)利要求1或2所述一種治療腫瘤的化合物，其特征在于所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、 肝癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、喉癌、白血病、子宮癌、卵巢癌、皮膚癌、支氣管癌、細(xì)支氣管癌、尿道癌、腎癌、口腔癌、陰道癌、膽管癌、胰腺癌、膀胱癌、鼻咽癌以及其它各種腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療腫瘤的新化合物及制備方法與應(yīng)用。所述新化合物的名稱為N-(2-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺。制備方法，步驟1)中間體紫紅素18內(nèi)酰胺甲酯的制備，2)中間體乙酰茶氨酰氯的制備，3)由中間體紫紅素18內(nèi)酰胺甲酯與中間體乙酰茶氨酰氯進(jìn)一步合成N-(2-乙酰基茶氨酰氨基)紫紅素18內(nèi)酰胺。所得到的N-(2-乙?；璋滨０被?紫紅素18內(nèi)酰胺可以通過(guò)肌肉、皮下、靜脈和腹腔注射或口服，對(duì)各種人癌和動(dòng)物癌細(xì)胞和對(duì)動(dòng)物人癌移植瘤的治療均優(yōu)于環(huán)磷酰胺和恩度等抗癌藥物；對(duì)各種人癌和動(dòng)物癌細(xì)胞的滅活作用和對(duì)動(dòng)物人癌移植瘤的光動(dòng)力療效均優(yōu)于臨床的光動(dòng)力治療腫瘤藥物血卟啉衍生物(HpD)。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102382112SQ20111023290
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月13日
發(fā)明者劉昆, 張國(guó)營(yíng), 張穎, 王進(jìn)軍 申請(qǐng)人:煙臺(tái)大學(xué)