專利名稱：一種能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞的紅曲復方制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種制備能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞的復方制劑。
背景技術(shù)：
自1987年第一個化學合成他汀類藥物被美國FDA批準上市以來，他汀類藥物就引發(fā)了心腦血管防治領域的革命，他汀成為心腦血管治療中療效最確切的藥物。然而即使在他汀類藥物被廣泛應用的今天，全世界仍有1500萬人死于心腦血管疾病。實際上，普通化學合成類他汀藥物并非十全十美，它在有效防治心腦血管的同時，也加重了肝臟的負擔，會引起體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶升高，抗氧化能力降低，這些都特別不利于患者的長期服用和徹底康復治療，因此就迫切需要一種既有他汀類藥物的療效，又不具有他汀的毒副作用的產(chǎn)品來防治心腦血管疾病。天然他汀，能夠抑制內(nèi)源性脂類物質(zhì)的合成，減少外源性脂類物質(zhì)的吸收，同時提高高密度脂蛋白酶活性，增加脂類物質(zhì)的轉(zhuǎn)運和分解。多種不飽和脂肪酸，能有效降低血脂度、疏散血小板、清除血管垃圾、抑制血栓的形成。18種氨基酸和微量元素、強力抗氧化、提高免疫力。中藥提取物，改善血管功能、養(yǎng)肝生精。R-氨基酸，提高血管內(nèi)皮細胞的舒張能力、平穩(wěn)降壓，降壓機理科學?，F(xiàn)有的用于治療冠心病、腦栓塞的專利有《一種用于治療高血壓、腦血栓、腦栓塞、 冠心病的中藥組合物》(中國專利申請?zhí)?00610105045. 0)，由人參皂苷、三七皂苷、川芎嗪、丹參提取物組成。其生產(chǎn)方法為將原料和水按1 2的配比取滅菌注射用水，按比例加入三七皂苷，人參皂苷，川芎嗪、丹參提取物，密封，以100攝氏度30分鐘高壓滅菌， 然后置干燥陰涼處保存。《一種治療冠心病、高血脂和抗衰老的藥物》(中國專利申請?zhí)?200710163632. X)。包括人參、何首烏、黃精和鹽酸普魯卡因。另治療、冠心病、腦血栓的制劑還有用黃芪、西紅花、當歸、蘇木、川芎、紅景天、膽南星、地龍、牛膝；用水蛭素酸性多肽、卵磷脂、螺旋藻的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)狀，旨在提供一種食用安全、毒副作用極小；食用安全、毒副作用極小的能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞紅曲復方制劑。本發(fā)明目的的實現(xiàn)方式為，一種能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞的紅曲復方制劑，是用下述工藝制備的產(chǎn)品，具體工藝步驟如下(1)制備人參、銀杏液態(tài)發(fā)酵液制備工藝步驟為將人參、銀杏葉按1 8-16的重量份數(shù)加入自來水，常溫浸泡0. 5-2小時，然后加熱至70-100°C，保溫1-3小時，之后，過濾；將濾出的液體投入發(fā)酵罐中，采取流加發(fā)酵方法，得出人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵液，(2)菌種的培養(yǎng)16_20g紅曲霉9901菌或9906菌株液態(tài)培養(yǎng)種子，用步驟(1)所得的人參發(fā)酵液45-48g、銀杏葉發(fā)酵液45-48g及谷物原料大米16_20g加等量水制成固態(tài)培養(yǎng)基，接入8-10 %菌株液態(tài)培養(yǎng)種子后，在25-32 °C，60-90 %的濕度的條件下，經(jīng)過2_3 周時間固態(tài)發(fā)酵，初步得出紅曲霉菌種，(3)菌種制備將SO-IOOml 3-10° Be的麥芽汁或土豆汁，l_5g糖和l_3g瓊脂混勻，分裝于5-10個培養(yǎng)皿中，在121°C下滅菌30分鐘，制成平板，然后劃線接種步驟(2)所得的紅曲霉菌種，在20-35°C溫度下培養(yǎng)4-10天，得純紅曲霉菌種，4°C以下保存?zhèn)溆茫?4)菌種護大培養(yǎng)菌種擴大培養(yǎng)液由160-200ml 2_5° be的麥芽汁或土豆汁、 2_5g 葡萄糖、6-8g 牛肉膏、0. 2-0. 5gNH4N03、0. 2-0. 5gMgS04、l_4g 蛋白胨、攪勻后在 121°C 下滅菌30分鐘，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移接種1-2個步驟C3)制得的平板上的純紅曲霉菌種， 20-37 °C溫度下?lián)u床培養(yǎng)2-5天，(5)制備固體發(fā)酵營養(yǎng)液營養(yǎng)液由SO-IOOml 1-10° Be的麥芽汁或土豆汁、 4-10g葡萄糖，2-10g酵母粉，2-6g蛋白胨，2-6g牛肉膏、I-IOmg硒、0. 1-0. 4g克KH2PO4組成，(6)固體發(fā)酵取45_50g人參發(fā)酵液、45_50g銀杏葉發(fā)酵液、16_20g普通谷物大米，加入10-2細1步驟(5)制得的上述固體發(fā)酵營養(yǎng)液，在121°C下滅菌60分鐘，接種 15-30ml步驟(4)制得的擴大培養(yǎng)的菌種，20_35°C下培養(yǎng)6_8天，(7)終止固體發(fā)酵將發(fā)酵后的固體培養(yǎng)物，經(jīng)121°C蒸汽滅菌、烘干、粉碎、混勻， 得到紅曲細粉，(8)制劑制備將步驟(7)制得的紅曲細粉按相應的制劑制備工藝制成膠囊、片劑、粉劑或軟膠囊。每IOOg制劑中至少含洛伐他汀2000mg。本發(fā)明用天然紅曲霉固體發(fā)酵方法在得到紅曲同時還含有紅曲霉的次生代謝產(chǎn)物洛伐他汀以及其它活性成分。由于洛伐他汀和人參、銀杏葉的協(xié)同作用，使所制備的制劑具有更顯著的降脂降壓抗氧化改善心腦血管的作用。本發(fā)明采用采用液態(tài)發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)無桔霉素高色價功能性紅曲粉，成本低，功效成分明確并可定量控制；所得產(chǎn)品中色價200-600U/g，含功能性成分莫納可林K20g/kg，其中閉環(huán)結(jié)構(gòu)的莫納可林K的比例90%以上，產(chǎn)品不含毒性物質(zhì)桔霉素，食用安全、毒副作用極??；生產(chǎn)過程中不添加其它化學物質(zhì)，無污染；療效穩(wěn)定可靠，療程短，是理想的調(diào)脂、調(diào)壓，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞等的天然高純紅曲他汀藥物或保健品。
具體實施例方式本發(fā)明利用天然紅曲霉固體發(fā)酵方法來得到高純紅曲他汀，本發(fā)明紅曲同時還含有紅曲霉的次生代謝產(chǎn)物洛伐他汀以及其它活性成分。其中天然他汀，能夠抑制內(nèi)源性脂類物質(zhì)的合成，減少外源性脂類物質(zhì)的吸收，同時提高高密度脂蛋白酶活性，增加脂類物質(zhì)的轉(zhuǎn)運和分解。多種不飽和脂肪酸，能有效降低血脂度、疏散血小板、清除血管垃圾、抑制血栓的形成。18種氨基酸和微量元素、強力抗氧化、提高免疫力。中藥提取物，改善血管功能、養(yǎng)肝生精。R-氨基酸，提高血管內(nèi)皮細胞的舒張能力、平穩(wěn)降壓，降壓機理科學。人參能增加心肌收縮力，減慢心率，增加心輸出量與冠脈血流量，可抗心肌缺血與心律失常。人參皂苷可加快脂質(zhì)代謝，并具有明顯降低高膽固醇的作用。小劑量人參可使麻醉動物血壓輕度上升，大劑量則使血壓下降；人參皂苷和人參多糖是人參調(diào)節(jié)免疫功能的活性成分，能顯著增強人體免疫力；人參皂苷此2有明顯的降血糖作用；人參中的蛋白質(zhì)因子能抑制脂肪分解，加重血管壁脂質(zhì)沉積，故有冠心病、高血壓、腦血管硬化、糖尿病、脈管炎害應慎服人參。銀杏葉能降低人體膽固醇，改善細胞血液循環(huán)、活化細胞代謝；通過增加血管通透性和彈性而降低血壓，有較好的降壓功效；銀杏葉提取物對高脂血癥有預防作用，可明顯降低血脂水平，降低中老年人冠心病的發(fā)病率，對老年癡呆癥、腦損傷后遺癥、腦血栓等疾病的療效顯著。洛伐他汀和人參、銀杏葉協(xié)同作用，具有更顯著的降脂降壓抗氧化改善心腦血管的作用。每天服用量最多為1. 2g，分2次服用，每次0. 6g，早晚各一次。下面用具體實施例詳述本發(fā)明。例1、(1)制備人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵液制備工藝步驟為將人參、銀杏葉按1 8 的重量份數(shù)加入自來水，常溫浸泡0. 5小時，然后加熱至70°C，保溫1小時，之后，過濾；將濾出的液體投入發(fā)酵罐中，采取流加發(fā)酵方法，得出人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵液，(2)菌種的培養(yǎng)20g紅曲霉9901菌株液態(tài)培養(yǎng)種子，用步驟(1)所得的人參發(fā)酵液50g、銀葉發(fā)酵液50g及谷物原料大米20g加等量水制成固態(tài)培養(yǎng)基，接入10%液態(tài)種子后，在25°C，60%的濕度的條件下，經(jīng)過2周時間固態(tài)發(fā)酵，初步得出紅曲霉菌種，(3)菌種制備將IOOml 3° Be的麥芽汁，Ig糖和Ig瓊脂混勻，分裝于5個培養(yǎng)皿中，在121°C下滅菌30分鐘，制成平板，然后劃線接種步驟( 所得的紅曲霉菌種，在20°C 溫度下培養(yǎng)4天，得純紅曲霉菌種，4°C以下保存?zhèn)溆茫?4)菌種護大培養(yǎng)菌種擴大培養(yǎng)液由200ml 2° be的麥芽汁或土豆汁、2g葡萄糖、6g牛肉膏、0. 2gNH44N03、0. 2gMgS04、Ig蛋白胨，攪勻后在121°C下滅菌30分鐘，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移接種一個步驟C3)制得的平板上的純紅曲霉菌種，20°C溫度下?lián)u床培養(yǎng)2天，(5)制備固體發(fā)酵營養(yǎng)液營養(yǎng)液由100ml IBe的麥芽汁或土豆汁、4g葡萄糖，2g 酵母粉，2g蛋白胨，2g牛肉膏、Img硒、0. Ig克KH2PO4組成，(6)固體發(fā)酵取50g人參發(fā)酵液、50g銀杏葉發(fā)酵液、20g普通谷物大米，加入 IOml步驟(5)制得的上述固體發(fā)酵營養(yǎng)液，在121°C下滅菌60分鐘，接種15ml步驟(4)制得的擴大培養(yǎng)的菌種，20°C下培養(yǎng)6天，(7)終止固體發(fā)酵將發(fā)酵后的固體培養(yǎng)物，經(jīng)121°C蒸汽滅菌、烘干、粉碎、混勻， 得到紅曲細粉，(8)制劑制備將步驟(7)制得的紅曲細粉按膠囊制備工藝制成膠囊。例2、同例1，不同的是，(1)制備人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵液制備工藝步驟為將人參、銀杏葉按1 10的重量份數(shù)加入自來水，常溫浸泡1小時，然后加熱至80°C，保溫2小時，(2)菌種的培養(yǎng)16g紅曲霉9906菌株液態(tài)培養(yǎng)種子，用步驟(1)所得的人參發(fā)酵液45g、銀葉發(fā)酵液45g及谷物原料大米16g加等量水制成固態(tài)培養(yǎng)基，接入8%液態(tài)種子后，在32 °C，90 %的濕度的條件下，經(jīng)過3周時間固態(tài)發(fā)酵，(3)菌種制備將80ml 10° Be的土豆汁，4g糖和2. 5g瓊脂混勻，分裝于8個培養(yǎng)皿中，所得紅曲霉菌種，在35°C溫度下培養(yǎng)10天，
(4)菌種護大培養(yǎng)菌種擴大培養(yǎng)液由160ml 10° be的麥芽汁或土豆汁、5g葡萄糖、8g牛肉膏、0. 5gNH44N03、0. 5gMgS04、4g蛋白胨，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移接種兩個步驟(3)制得的平板上的純紅曲霉菌種，37°C溫度下?lián)u床培養(yǎng)5天，( 制備固體發(fā)酵營養(yǎng)液營養(yǎng)液由80ml 10° Be的麥芽汁或土豆汁、IOg葡萄糖，IOg酵母粉，6g蛋白胨，6g牛肉膏、IOmg硒、0. 4g克KH2PO4組成，(6)固體發(fā)酵取45g人參發(fā)酵液、45g銀杏葉發(fā)酵液、16g普通谷物大米，加入 24ml步驟( 制得的上述固體發(fā)酵營養(yǎng)液，在121°C下滅菌60分鐘，接種2細1步驟(4)制得的擴大培養(yǎng)的菌種，20°C下培養(yǎng)8天。(8)制劑制備將步驟(7)制得的紅曲細粉按片劑制備工藝制成片劑。例3、同例1，不同的是，(1)制備人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵液制備工藝步驟為將人參、銀杏葉按1 16的重量份數(shù)加入自來水，常溫浸泡2小時，然后加熱至100°C，保溫3小時，(2)菌種的培養(yǎng)18g紅曲霉9901菌株液態(tài)培養(yǎng)種子，用步驟(1)所得的人參發(fā)酵液48g、銀葉發(fā)酵液48g及谷物原料大米18g加等量水制成固態(tài)培養(yǎng)基，接入10%液態(tài)種子后，在觀°C，80 %的濕度的條件下，經(jīng)過3周時間固態(tài)發(fā)酵，(3)菌種制備將90ml 3° Be的麥芽汁，Ig糖和Ig瓊脂混勻，分裝于9個培養(yǎng)皿中，所得紅曲霉菌種，在35°C溫度下培養(yǎng)10天，(4)菌種護大培養(yǎng)菌種擴大培養(yǎng)液由190ml 2。be的麥芽汁、2g葡萄糖、6g牛肉膏、0. 2gNH44N03、0. 2gMgS04、lg蛋白胨，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移接種一個步驟(3)制得的平板上的純紅曲霉菌種，20°C溫度下?lián)u床培養(yǎng)2天，(5)制備固體發(fā)酵營養(yǎng)液營養(yǎng)液由IOOml 1° Be的麥芽汁或土豆汁、4g葡萄糖，2g酵母粉，2g蛋白胨，2g牛肉膏、Img硒、0. Ig克KH2PO4組成，(6)固體發(fā)酵取48g人參發(fā)酵液、48g銀杏葉發(fā)酵液、18g普通谷物大米，加入 IOml步驟(5)制得的上述固體發(fā)酵營養(yǎng)液，在121°C下滅菌60分鐘，接種15ml步驟(4)制得的擴大培養(yǎng)的菌種，20°C下培養(yǎng)8天。(8)制劑制備將步驟(7)制得的紅曲細粉按軟膠囊制備工藝制成軟膠囊。用本發(fā)明制備的制劑經(jīng)河北省衛(wèi)生監(jiān)測中心作了毒理檢驗，其包括急性毒性試驗、Ames試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗、小鼠精子畸形試驗、大鼠30天喂養(yǎng)試驗。結(jié)論是 對兩種性別的大、小鼠的LP50均大于21500mg/Kg. bw,證明無毒物；三項致突變試驗結(jié)果陰性，大鼠30天喂養(yǎng)結(jié)果表明，對大鼠體重及食物利用率均無影響，其它指標無明顯異常。作了調(diào)整血脂作用試驗，灌胃給大鼠不同劑量(0. 10、0.30、0.60g/Kg.bw)42天， 能降低大鼠血清Tc、TG水平，根據(jù)《保健食品功能學評價程序和檢驗方法》的規(guī)定，可初步判定有調(diào)節(jié)血脂的作用。下面舉出本發(fā)明臨床應用病例例1、胡XX男、69歲1990年曾中風，中風后，語言不清，右半身癱瘓，雖經(jīng)過治療但右半身仍處于癱瘓、麻木狀態(tài)，行走緩慢，平時還有頭痛、頭暈，胸悶。用本制劑半年，頭不疼了，不暈了，右肢麻木范圍明顯縮小，血壓也穩(wěn)定了。李XX65歲女 心絞痛、冠心病、心律不齊。用本制劑三個月，血壓從 180/120mmHg下降到130/80mmHg，心電圖完全正常。
宋XX58歲男性、45歲檢查有高血脂、高血壓，幾年后又纏上冠心病。醫(yī)生當時給我開了化學他汀類藥物，因擔心副作用，一直沒堅持足量、長期服用。服用本制劑八周后， 血壓一直處于穩(wěn)定狀態(tài)，去醫(yī)院檢查，血栓塊也比以前小了一些。曹XX男、72歲，患有三高、冠心病、腦供血不足、頭昏、心跳過緩，醫(yī)生建議裝啟博器，腦部檢查有梗阻現(xiàn)象，服用本制劑8個月，以上癥狀明顯改善。郭X X男、78歲，突然暈倒送到醫(yī)院搶救發(fā)現(xiàn)四條頸、椎動脈局部狹窄嚴重，狹窄程度為45——65%，而且頸內(nèi)動脈管壁上還附著低回聲浮動斑塊，很可能導致腦血栓。服用本制劑六個月后醫(yī)院復查，醫(yī)生給出了不用再做血管支架手術(shù)的結(jié)論，左、右側(cè)椎動脈頸段狹窄都顯示為管腔通暢，原有的多個低回聲浮動斑塊竟然全部消失了。
權(quán)利要求
1.一種能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞的紅曲復方制劑，其特征在于是用下述工藝制備的產(chǎn)品，具體工藝步驟如下(1)制備人參、銀杏液態(tài)發(fā)酵液制備工藝步驟為將人參、銀杏葉按1 8-16的重量份數(shù)加入自來水，常溫浸泡0. 5-2小時，然后加熱至70-100°C，保溫1-3小時，之后，過濾； 將濾出的液體投入發(fā)酵罐中，采取流加發(fā)酵方法，得出人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵液，(2)菌種的培養(yǎng)16-20g紅曲霉9901菌或9906菌株液態(tài)培養(yǎng)種子，用步驟(1)所得的人參發(fā)酵液45-48g、銀杏葉發(fā)酵液45-48g及谷物原料大米16_20g加等量水制成固態(tài)培養(yǎng)基，接入8-10 %菌株液態(tài)培養(yǎng)種子后，在25-32 °C，60-90 %的濕度的條件下，經(jīng)過2_3周時間固態(tài)發(fā)酵，初步得出紅曲霉菌種，(3)菌種制備將SO-IOOml3-10° Be的麥芽汁或土豆汁，l_5g糖和l_3g瓊脂混勻， 分裝于5-10個培養(yǎng)皿中，在121°C下滅菌30分鐘，制成平板，然后劃線接種步驟( 所得的紅曲霉菌種，在20-35°C溫度下培養(yǎng)4-10天，得純紅曲霉菌種，4°C以下保存?zhèn)溆茫?4)菌種護大培養(yǎng)菌種擴大培養(yǎng)液由160-200ml2-5° be的麥芽汁或土豆汁、2_5g 葡萄糖、6-8g牛肉膏、0. 2-0. 5gNH4N03、0. 2-0. 5gMgS04、l_4g蛋白胨、攪勻后在121°C下滅菌 30分鐘，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移接種1-2個步驟C3)制得的平板上的純紅曲霉菌種，20-37°C溫度下?lián)u床培養(yǎng)2-5天，(5)制備固體發(fā)酵營養(yǎng)液營養(yǎng)液由SO-IOOml1-10° Be的麥芽汁或土豆汁、4_10g葡萄糖，2-10g酵母粉，2-6g蛋白胨，2-6g牛肉膏、I-IOmg硒、0. 1-0. 4g克KH2PO4組成，(6)固體發(fā)酵取45-50g人參發(fā)酵液、45-50g銀杏葉發(fā)酵液、16-20g普通谷物大米，加入10-2細1步驟(5)制得的上述固體發(fā)酵營養(yǎng)液，在121°C下滅菌60分鐘，接種15_30ml步驟(4)制得的擴大培養(yǎng)的菌種，20-35°C下培養(yǎng)6-8天，(7)終止固體發(fā)酵將發(fā)酵后的固體培養(yǎng)物，經(jīng)121°C蒸汽滅菌、烘干、粉碎、混勻，得到紅曲細粉，(8)制劑制備將步驟(7)制得的紅曲細粉按相應的制劑制備工藝制成膠囊、片劑、粉劑或軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞的紅曲復方制劑，其特征在于每IOOg制劑中至少含洛伐他汀2000mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能調(diào)壓、調(diào)脂，改善動脈硬化、冠心病、腦栓塞的紅曲復方制劑。將人參、銀杏葉液態(tài)發(fā)酵得人參、銀杏發(fā)酵液，紅曲霉9901菌或9906菌株液態(tài)培養(yǎng)種子，用人參、銀葉發(fā)酵液及谷物加水制成固態(tài)培養(yǎng)基，接種，固態(tài)發(fā)酵，初步得出紅曲霉菌種，將麥芽汁或土豆汁，糖和瓊脂滅菌，制成平板，接種、培養(yǎng)得純紅曲霉菌種，制備菌種擴大培養(yǎng)液，接種、菌種護大培養(yǎng)，搖床培養(yǎng)，人參、銀杏葉提取物和固體發(fā)酵營養(yǎng)液滅菌接種、培養(yǎng)，發(fā)酵后的固體培養(yǎng)物，滅菌、烘干、粉碎、混勻，得到紅曲細粉，按相應的制劑制備工藝制成制劑。本發(fā)明采用采用液態(tài)發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)無桔霉素高色價功能性紅曲粉，成本低；食用安全、毒副作用極??；療效穩(wěn)定可靠，療程短。
文檔編號A61P9/12GK102319278SQ201110207780
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月25日
發(fā)明者傅磊, 劉仲云, 王宏偉, 童純寧 申請人:武漢小扁鵲生物技術(shù)有限公司