專利名稱：作為趨化因子受體調(diào)控劑的3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及趨化因子受體調(diào)控劑，例如拮抗劑，和它們作為藥物成分的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新穎的化合物和治療炎癥和其他障礙的醫(yī)學(xué)方法，所述障礙尤其是與淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞蓄積有關(guān)的那些，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、移植物抗宿主疾病和/或移植排斥。更確切地，本發(fā)明涉及3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們作為趨化因子受體調(diào)控劑的用途。更具體地，本發(fā)明涉及新的有抗炎和免疫調(diào)控生物活性的化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR2受體(也被稱為MCP-I受體)的拮抗性發(fā)揮作用，因此引起單核細(xì)胞趨化蛋白-I(MCP-I)的抑制。所述新的化合物是3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用在組合物中的新穎化合物、它們的制備工藝、可用于它們的制備的中間體和它們作為治療劑的用途。本發(fā)明的趨化因子受體調(diào)控劑/拮抗劑可以有效地作為下列疾病的治療劑和/或預(yù)防劑例如動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、肺纖維變性、心肌炎、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、胰腺炎、肉樣瘤病、器官移植、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病、川崎病和膿毒病，其中血液白細(xì)胞、例如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的組織浸潤(rùn)在疾病的引發(fā)、進(jìn)展或維持中起主要作用。本發(fā)明也提供有免疫調(diào)控生物活性的化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR5受體的拮抗性發(fā)揮作用。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞從血管向患病組織的移行和轉(zhuǎn)運(yùn)似乎是引發(fā)正常的疾病對(duì)抗性炎性反應(yīng)的關(guān)鍵要素。該過(guò)程也被稱為白細(xì)胞募集，它也涉及危及生的炎性疾病以及衰弱性自體免疫疾病的開(kāi)始和進(jìn)展。這些疾病的致病機(jī)理來(lái)源于機(jī)體免疫系統(tǒng)防御對(duì)正常組織的攻擊。 因此，防止和阻滯炎性與自體免疫疾病中的白細(xì)胞向靶組織募集將是非常有效的治療性干預(yù)方法。參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的不同白細(xì)胞種類包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞。在大多數(shù)情況下，淋巴細(xì)胞是引發(fā)、協(xié)調(diào)和維持慢性炎性反應(yīng)的白細(xì)胞種類，因而一般是最重要的阻滯進(jìn)入炎性部位的細(xì)胞種類。淋巴細(xì)胞引誘單核細(xì)胞至組織部位，它們與淋巴細(xì)胞共同負(fù)責(zé)發(fā)生在炎性疾病中的大多數(shù)實(shí)際組織損傷。淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的浸潤(rùn)已知引起廣泛的慢性自體免疫疾病和器官移植排斥。這些疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸疾病、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、肉樣瘤病、特發(fā)性肺纖維變性、皮肌炎、皮膚類天皰瘡與相關(guān)疾病(例如尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、紅斑性天皰瘡)、腎小球性腎炎、脈管炎、肝炎、糖尿病、同種異體移植物排斥和移植物抗宿主疾病。 白細(xì)胞離開(kāi)血流和蓄積在炎性部位以及啟動(dòng)疾病的過(guò)程有至少三個(gè)步驟，它們被描述為(1)波動(dòng)，(2)活化/牢固粘連，和(3)跨內(nèi)皮移行[Springer, Τ. Α.，Nature 346 425-433(1990) ；Lawrence and Springer, Cell 65 859-873(1991) ；Butcher, Ε. C.，Cell 67 :1033-1036 (1991)]。第二步在分子水平上受到趨化受體(chemoattractant receptors) 的介導(dǎo)。白細(xì)胞表面上的趨化受體然后結(jié)合被損傷或感染部位處細(xì)胞分泌的趨化性細(xì)胞因子。受體的結(jié)合激活白細(xì)胞，增加介導(dǎo)跨內(nèi)皮移行的粘附分子的粘連性，促進(jìn)細(xì)胞向趨化性細(xì)胞因子淶源的定向移行。趨化性細(xì)胞因子(白細(xì)胞趨化/活化因子)也被稱為趨化因子，又被稱為 intercrine和SIS細(xì)胞因子，它們是一組炎性/免疫調(diào)控性多肽因子，分子量為6_15kDa， 在炎性部位由多種細(xì)胞所釋放，例如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞(Luster，New Eng. J Med. ,338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood，90，909-928 (1997))。而且，在下列文獻(xiàn)中描述過(guò)趨化因子Oppenheim, J. J. et al. , Annu. Rev. Immunol. ,9 :617_648 (1991) ；Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol. ,6 :865_873 (1994) ；Baggiolini, Μ. , et al. , and Adv. Immunol. ,55 97-179(1994)。趨化因子具有刺激定向細(xì)胞移行的能力，這種過(guò)程被稱為趨化性。每一趨化因子含有四個(gè)半胱氨酸殘基(C)和兩個(gè)內(nèi)部二硫鍵。趨化因子可以分為兩個(gè)亞家族，這基于的是兩個(gè)氨基末端半胱氨酸殘基是緊密相鄰(CC家族)還是被一個(gè)氨基酸分開(kāi)(CXC家族)。這些差異與這兩個(gè)亞家族構(gòu)成單獨(dú)的基因簇有相互關(guān)系。在每一基因簇內(nèi)，趨化因子通常顯示25至60 %的序列相似性。CXC趨化因子、例如白介素-8 (IL-8)、嗜中性白細(xì)胞-激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)，主要對(duì)嗜中性白細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化性，而CC趨化因子、例如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、單核細(xì)胞趨化性蛋白(MCP-1， MCP-2，MCP-3，MCP-4和MCP-5)和eotaxins(_l和_2)，對(duì)各種細(xì)胞類型、尤其對(duì)巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞有趨化性。也存在趨化因子Iymphotactin-I、 lymphotactin-2 (均為C趨化因子)和fractalkine (CXXXC趨化因子)，它們不屬于上述任何一種主要的趨化因子亞家族。MCP-I (也被稱為MCAF(巨噬細(xì)胞趨化性與激活因子的縮寫(xiě))或JE)是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的CC趨化因子，導(dǎo)致下列細(xì)胞的細(xì)胞移行和細(xì)胞粘連單核細(xì)胞(例如參見(jiàn)Valente, A. J.，et al.，Biochemistry, 1988,27,4162 ；Matsushima, K. ， et al. ， J. Exp. Med. , 1989,169,1485 ；Yoshimura, T. ， et al.，J. Immunol.，1989，142，1956 ；Rollins, B. J.，et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988， 85, 3738 ；Rollins, B.J., et al. , Blood,1991,78,1112 ； Jiang, Y. , et al. , J.Immunol., 1992，148,2423 ；Vaddi,K. , et al.，J. Immunol.，1994，153,4721)、記憶 T淋巴細(xì)胞(例如參 β Carr, Μ. W.，et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1994，91，3652)、T 淋巴細(xì)胞(例如參見(jiàn) Loetscher, P.，et al.，F(xiàn)ASEB J.，1994，8，1055)和天然殺傷細(xì)胞(例如參見(jiàn) Loetscher， P. , et al. , J. Immunol. , 1996,156, 322 ；Allavena, P. , et al. , Eur. J. Immunol. , 1994, 24，3233)，以及介導(dǎo)嗜堿細(xì)胞的組胺釋放(例如參見(jiàn)Alam, R.，et al.，J. Clin. Invest.， 1992，89，723 ；Bischoff，S. C.，et al.，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna, P.，et al.，J. Exp. Med.，1992，175，489)。另外，已經(jīng)在某些疾病中報(bào)道有MCP-I的高表達(dá)，這些疾病中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和/或T細(xì)胞的蓄積被認(rèn)為是疾病引發(fā)或進(jìn)展的重要所在，例如動(dòng)脈粥樣硬化(例如參見(jiàn) Hayes, I. Μ.，et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1998， 18,397 ；Takeya, Μ. , etal., Hum. Pathol.,1993,24,534 ；Yla-Herttuala, S. ,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1991，88，5252 ；Nelken, N. Α.，J. Clin. Invest. ,1991,88,1121),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如參見(jiàn) Koch，Α. Ε.，et al.，J. Clin. Invest.，1992，90，772 ；Akahoshi, Τ. , et al. , Arthritis Rheum. ,1993, 36, 762 ；Robinson, Ε. , et al. , Clin. Exp. Immunol., 101,398)、腎炎(例如參見(jiàn) Noris, Μ.，et al.，Lab. Invest.，1995，73，804 ；ffada, T.，at al.，KidneyInt.，1996，49，761 ；Gesualdo, L.，et al.，Kidney Int.，1997，51，155)、腎病 (例如參見(jiàn) Saitoh, Α. , et al. , J. Clin. Lab. Anal. ,1998,12,1 ；Yokoyama, H. , et al., J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纖維變性、肺肉樣瘤病(例如參見(jiàn) Sugiyama，Y.，et al.，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如參見(jiàn) Karina，Μ.，et al.，J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. , 1997, 7, 254 ；Stephene, Τ. H. , Am. J. Respir. Crit. CareMed., 1997，156，1377 ;Sousa，A. R.，et al.，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，1994，10，142)、多發(fā)性硬化(例如參見(jiàn) McManus，C.，et al.，J. Neuroimmunol.，1998，86，20)、牛皮癬(例如參見(jiàn) Gillitzer，R.，et al.，J. Invest. Dermatol.，1993，101，127)、炎性腸疾病(例如參見(jiàn) Grimm, Μ. C. ， et al. ， J. Leukoc. Biol. ，1996，59，804 ；Reinecker, H. C. ， et al.， Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(例如參見(jiàn) Seino，Y.，et al.，細(xì)胞因子，1995， 7，301)、子宮內(nèi)膜異位(例如參見(jiàn) Jolicoeur，C.，et al.，Am. J. Pathol.，1998，152，125)、 腹膜內(nèi)粘連(例如參見(jiàn) Zeyneloglu, H. B.，et al.，Human Reproduction, 1998，13，1194)、 充血性心力衰竭(例如參見(jiàn)Aurust，P.，et al.，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝疾病(例如參見(jiàn) Marra, F.，et al.，Am. J. Pathol.，1998，152，423)、病毒性腦膜炎(例如參 B Lahrtz, F.，et al.，Eur. J. Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(例如參見(jiàn) Wong, Μ. ；et al. ,J. Rheumatol.，1997，24，1179)和膿毒病(例如參見(jiàn) Salkowski，C. A. ；et al. ,Infect. Immun.，1998，66，3569)。此外，已經(jīng)報(bào)道抗-MCP-I抗體在下列疾病的動(dòng)物模型中顯示抑制效果或治療效果類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如參見(jiàn)Schimmer，R. C.，et al.，J. Immunol.，1998， 160,1466 ；Schrier, D. J. , J. Leukoc. Biol. , 1998,63, 359 ；Ogata, H. , et al. , J. Pathol., 1997，182，106)、多發(fā)性硬化(例如參見(jiàn) Karpus, W. J.，et al.，J. Leukoc. Biol.，1997，62， 681)、腎炎(例如參見(jiàn) Lloyd, C. Μ.，et al.，J. Exp. Med.，1997，185，1371 ；ffada, T.，et al.， FASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(例如參見(jiàn) Gonzalo, J. -A.，et al.，J. Exp. Med.，1998， 188，157 ；Lukacs, N. W.，J. Immunol.，1997，158，4398)、動(dòng)脈粥樣硬化(例如參見(jiàn) Guzman, L.A. ,et al.，Circulation，1993，88 (suppl.)，1-371)、遲發(fā)型過(guò)敏(例如參見(jiàn) Rand，M. L.， et al.，Am. J. Pathol.，1996，148,855)、月市性高血壓(例如參見(jiàn) Kimura, H.，et al.，Lab. Invest.，1998，78，571)和腹膜內(nèi)粘連(例如參見(jiàn) Zeyneloglu，H. B.，et al.，Am. J. Obstet. Gynecol.，1998，179，438)。也已報(bào)道MCP-1的肽類拮抗劑MCP-1 (9-76)抑制小鼠模型的關(guān)節(jié)炎(Gong, J. -H.，J. Exp.，4ed.，1997，186，131)，MCP-I-缺陷型小鼠的研究已經(jīng)顯示 MCP-I 是體內(nèi)單核細(xì)胞募集所必需的(Lu，B.，et al.，J. Exp. Med.，1998，187，601 ；Gu, L.， et al.，Moll. Cell,1998,2,275)。
已公布的文獻(xiàn)表明，趨化因子、例如MCP-I和MIP-I α，引誘單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞至疾病部位，介導(dǎo)它們的活化，因而被認(rèn)為密切參與深度牽涉單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的疾病的引發(fā)、進(jìn)展和維持，所述疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、 哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維變性、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉樣瘤病、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病、川崎病和膿毒病(例如參見(jiàn) Rovin，B. H.，et al. , Am. J. Kidney. Dis. , 1998,31,1065 ；Lloyd, C. , et al. , Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. , 1998,7,281 ；Conti, P. , et al. , Allergy andAsthma Proc. ,1998,19,121 ；Ransohoff, R. Μ. , et al. , TrendsNeurosci. ,1998,21, 154 ；MacDermott, R. P., et al. ,InflammatoryBowel Diseases,1998,4,54)。趨化因子與屬于G-蛋白-偶聯(lián)性七跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白家族的特定細(xì)胞表面受體結(jié)合(Horuk, Trends Pharm. Sci.，15，159-165 (1994))，它們被稱為“趨化因子受體”。一旦結(jié)合它們的關(guān)連配體，趨化因子受體通過(guò)有關(guān)三聚G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度快速增加、細(xì)胞形狀變化、細(xì)胞粘連分子表達(dá)增加、脫粒和促進(jìn)細(xì)胞移行，以及其它反應(yīng)。 編碼特定趨化因子受體的基因已被克隆，現(xiàn)在已知這些受體是存在于各種白細(xì)胞種群上的G-蛋白-偶聯(lián)性七跨膜受體。迄今為止，已經(jīng)鑒別了至少五種CXC趨化因子受體(CXCR1-CXCR5)和八種CC趨化因子受體(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCRl和CXCR2 的配體，MIP-I α是CCRl和CCR5的配體，MCP-I是CCR2A和CCR2B的配體(關(guān)于參考文獻(xiàn)，例如參見(jiàn) Holmes，W. Ε.，et al. , Science 1991,253,1278-1280 ；Murphy P. Μ. , et al.， Science,253，1280-1283 ；Neote, K. et al, Cell,1993，72，415—425 ；Charo, I. F. , et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1994,91, 2752-2756 ；Yamagami, S. , et al. , Biochem.Biophys. Res. Commun. ,1994,202,1156-1162 ；Combadier, C. , et al., TheJournal of Biological Chemistry,1995,270,16491-16494, Power, C. A. ， et al. ， J. Biol. Chem. ，1995,270, 19495-19500 ；Samson, Μ. ， et al. ， Biochemistry,1996,35,3362-3367 ；Murphy, P. Μ.， Annual Review of Immunology, 1994,12, 592-633) 已經(jīng)報(bào)道過(guò)肺部炎癥和肉芽腫形成在 CCRl-缺陷型小鼠中被抑制(Gao, J. -L.，et al.，J. Exp. Med.，1997，185，1959 ；Gerard, C.，et al.，J. Clin. Invest.，1997，100,2022)，巨噬細(xì)胞募集和動(dòng)脈粥樣硬化損傷形成在 CCR2-缺陷型小鼠中被降低(Boring，L.，et al. , Nature, 1998, 394,894 ；Kuziel, W. Α. , et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA, 1997，94，12053 ；Kurihara, Τ.，et al.，J. Exp. Med.，1997， 186，1757 ；Boring, L.，et al.，J. Clin. Invest.，1997，100，2552)。因此，抑制趨化因子、例如MCP-I和/或MIP-I α與這些受體結(jié)合的藥物、例如趨化因子受體拮抗劑，可以用作抑制趨化因子、例如MCP-I和/或MIP-I α對(duì)靶細(xì)胞作用的藥物成分，但是在先技術(shù)沒(méi)有關(guān)于3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物具有這類藥理效果的報(bào)道。鑒別調(diào)控CCR2和/或CCR5功能的化合物代表了優(yōu)異的藥物設(shè)計(jì)方法，可用于開(kāi)發(fā)治療炎性病癥和與CCR2和/或CCR5活化有關(guān)的疾病的藥理成分，所述疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和其他炎性疾病。本發(fā)明為滿足趨化因子受體調(diào)控劑和拮抗劑領(lǐng)域中的長(zhǎng)期需要而提供了解決方案
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的鑒于上述，本發(fā)明的目的是提供治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的趨化因子受體拮抗劑和趨化因子受體調(diào)控劑。本發(fā)明的另一主要目的是提供趨化因子受體拮抗劑和它們作為藥物成分的用途。本發(fā)明的另外目的 是提供趨化因子受體調(diào)控劑和它們作為藥物成分的用途。本發(fā)明的進(jìn)一目的是提供3_環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物。本發(fā)明的另一目的涉及新穎的化合物和治療炎癥的醫(yī)學(xué)方法。本發(fā)明的更進(jìn)一步目的是提供新的有抗炎和免疫調(diào)控生物活性的化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR2受體的拮抗性發(fā)揮作用。本發(fā)明的另外目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們作為趨化因子受體調(diào)控劑的用途。本發(fā)明的另外目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們?cè)谥委熀皖A(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄中的用途。本發(fā)明的進(jìn)一目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們作為CCR5受體調(diào)控劑的用途。本發(fā)明的另一主要目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷的生物活性化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR5受體的拮抗性發(fā)揮作用。下面將討論本發(fā)明的其他目的和實(shí)施方式。不過(guò)，重要的是需注意在本說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有描述的本發(fā)明的很多其他實(shí)施方式仍然可以落入本發(fā)明和/或權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I和II化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.式II化合物
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是一條鍵、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基或(CR8R9)n，其中η = 0-3。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基或者單或多取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是(CR8R9)n，其中η= 0_3。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是CH2。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是一條鍵或_烷基-O-烷基-。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-C0-、-烷基-0-烷基-、雜環(huán)或雜芳基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-C0-、-CH2-0-CH2-、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑或4，5- 二氫異Ρ惡唑。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rki取代基取代。
12.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是6-元芳基或6-元雜芳基，各自被0-3個(gè)Rki取代基取代。
13.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被0-3個(gè)Rltl取代基取代。
14.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一個(gè)單_、 二-或三-鹵代烷基取代。
15.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是
16.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是
17.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rla取代。
18.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基，各自被0-3個(gè)Rla取代。
19.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rla烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、單_或二 _取代的氨基烷基、氨基羰基、單_或二 _取代的氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基，烷基羰基、甲?；Ⅳ人?、氨基甲酸酯、單_或二-取代的氨基甲酸酯、 Rlb-芳基或Rlb-雜芳基取代。
20.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-1個(gè)Rlb-芳基或Rlb-雜芳基取代。
21.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、 巧悉唑基、噻唑基或咪唑基取代。
22.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是被苯基、批啶基、嘧啶基、^悉唑基、噻唑基或咪唑基取代的雜芳基。
23.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H或OH。
24.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是OH。
25.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-1個(gè)Rlb-芳基或Rlb-雜芳基取代，R2是OH。
26.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4都是H。
27.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5是H。
28.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、羥基烷基和烷氧基烷基。
29.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7之一是H，另一個(gè)是H、C1-C10烷基、羥基烷基或烷氧基烷基。
30.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7都是H。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中r是1。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中X是一條鍵、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基或(CR8R9)n，其中η =0-3 ；Y是一條鍵或-烷基-ο-烷基Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rw取代基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rla取代；R2是H或OH ；R3和R4都是H ；R5是氫，烷基或甲酰基；R6和R7是H，C1-C10烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R8和R9都是H ； r是1。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-C0-、-烷基-0-烷基_、雜環(huán)或雜芳基；Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rw取代基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)Rla取代；R2是H或OH ；R3和R4都是H ；R5是氫；R6和R7都是H ；R8和R9都是H ；r是1。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中 -X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、卩惡唑基、噻唑基或咪唑基取代；R2 是 OH ；R3和R4都是H ；R5是氫；R6和R7都是H ；R8和R9都是H ；r是1。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中 -X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代的苯基； R1是被吡啶基、嘧啶基、Ρ惡唑基、噻唑基或咪唑基取代的雜芳基； R2 是 OH ； R3和R4都是H ；R5是氫； R6和R7都是H ； R8和R9都是H ； r是1。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下組N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷基}_2_氧代乙基)-3_(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(3S) -3- [ (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(3幻-3-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^(2-{(3幻-3-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]口比咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-甲基苯基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-4-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲基吡啶_2_基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶_2_基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- [2- ((3S) -3- {[4-羥基-4- (5-甲基-I，3-噻唑_2_基)環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]苯甲酰胺，3_(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(l-羥基-1-甲基乙基)_1，3_ 噻唑-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- {2- [ (3S) -3- ({4-羥基-4- [5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑_2_基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，2- (1-羥基-4- {[ (3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基] 氨基}環(huán)己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺，N-乙基-2-(1-羥基-4-{[(3幻-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)_1，3-噻唑-5-酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4-羥基-4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑_2_基]環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- [2- ((3S) -3- {[4-羥基-4- (2-甲基-I，3-噻唑_5_基)環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- [2- ((3S) -3- {[4- (2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羥基環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(2-異丙基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-(3S)-(3-{[4-羥基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]甲基}-吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-({(3S)-l-[4-羥基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷_(kāi)3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-噠嗪-3-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡嗪-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-嘧啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺， 6- (1-羥基-4- {[ (3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙?；?吡咯烷-3-基] 氨基}環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺，6- (1-羥基-4- {[ (3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基] 氨基}環(huán)己基)_N，N-二甲基煙酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4-羥基-4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶_2_基]環(huán)己基}-氨基) 吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基} -3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- [4- (5-溴吡啶-2-基)~4~羥基環(huán)己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4- [5- (2-甲?；交?吡啶_2_基]-4-羥基環(huán)己基}氨基)_吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-(3S)-3-[(4-羥基-4-5-[2-(羥基甲基)苯基]吡啶_2_基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，N-[2-((3S)-3-[4-羥基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)環(huán)己基]氨基吡咯烷基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-苯基吡啶_2_基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶_2_基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- {[4-羥基-4- (5-嘧啶_2_基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基] 吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基] 吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4- [5- (3-乙?；交?吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}氨基)_吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-[6-(1_羥基-4-{[(3S)-l-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)吡啶-3-基]苯甲酸，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-{5-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶_2_基}環(huán)己基)氨基] 吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- {[4-羥基-4- (5-嘧啶_5_基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(3，3 ‘-聯(lián)吡啶-6-基)_4_羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(3，4 ‘-聯(lián)吡啶-6-基)_4_羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- {[4-羥基-4- (5-吡嗪_2_基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-異。惡唑_4_基苯基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(35)-3-({4-羥基-4-[4-(1!1-咪唑-1-基)苯基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，4' -(I-羥基-4-{[(3S)-l-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)聯(lián)苯-2-酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(2 ‘-甲?；?lián)苯-4-基)-4_羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(3幻-3-({4-羥基-4-[2' _(羥基甲基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2- [ (3S) -3- ({4- [5- (3，5- 二甲基異口惡唑-4-基)吡啶-2-基]_4_羥基環(huán)己基}_氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-Ρ惡唑-2-基)吡啶_2_基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-吡啶-2-基-4- [ (3S)-1-(3- [3-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫異”惡唑-5-基羰基) 吡咯烷-3-基]氨基環(huán)己烷醇，1-[5- (1，3- Ρ惡唑-2-基)吡啶-2-基]-4- {[ (3S) -I- ({3- [3-(三氟甲基)苯基]-4， 5- 二氫異^惡’唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇，l-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-{[(3幻-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4， 5- 二氫異Ρ惡’唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇，1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({3- [3-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫異卩惡唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇，N-(2-{(2R，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶_2_基環(huán)己基)氨基]_2_甲基卩比咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (2S，4S) -4- [ (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]_2_ (甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -2-(乙氧基甲基)-4- [ (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -2- (1-羥基-1-甲基乙基)-4-[(反式-4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)_氨基]吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -2- [1-羥基乙基]-4- [ (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (2S，4S) -4- [ (4-羥基-4-吡啶_2_基環(huán)己基)氨基]-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -4-[ (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]_2_[ (IS) -1-甲氧基乙基]“吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]_2，2_ 二甲基吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶_2_基環(huán)己基)氨基]_2_異丙基吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(25，4幻-4-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶_2_基]環(huán)己基}氨基)_2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶_2_基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]-2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和N- {2- [ (2S，4S) -4- [ (4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(異丙氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
37.權(quán)利要求1的化合物，其選自N-{2-[(2S，4S)-4-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}_2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(2-{(3S)-3-[[4-羥基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基](甲基)氨基]吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；^ -{ 幻^抖-羥基-斗-巧-丨^-口惡虺力-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}(甲基) 氨基]吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_4_基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇； 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(35)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_4_基} 羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；l-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基) 吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(6 -嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶_4_基}羰基) 吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基) 吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-[5-(1，3-P惡唑-2-基)批啶-2-基]-4-{[(3幻-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基] 哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-{[(35)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]哌啶_4_基} 羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1_(3，3 ‘-聯(lián)吡啶-6-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1_(3，4 ‘-聯(lián)吡啶-6-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶 _2_ 基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1- [5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；6-(1_羥基-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺；6-(1_羥基-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基] 哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基] 哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-IH-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3幻-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基} 乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；和1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3幻-1-({[4-(三氟甲基)2-苯基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。
38.組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
39.在有需要的哺乳動(dòng)物中治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病性疼痛、 狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、再狹窄、免疫障礙和移植物排斥的方法，包括對(duì)這類哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
40.調(diào)控哺乳動(dòng)物中趨化因子受體活性的方法，包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物。
41.治療受治療者中CCR2介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這類治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物。
42.治療受治療者中CCR5介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這類治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物。
43.調(diào)控趨化因子受體活性的方法，包括使所述趨化因子受體與權(quán)利要求1所述化合物接觸。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述趨化因子受體是CCR2或CCR5。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述調(diào)控是抑制。
46.治療患者中與趨化因子受體的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述趨化因子受體是CCR2或CCR5。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是免疫障礙。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、狼瘡、多發(fā)性硬化、神經(jīng)病性疼痛、移植物排斥、糖尿病或肥胖。
51.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是癌癥。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述癌癥是以與腫瘤有關(guān)的巨噬細(xì)胞為特征的。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌或多發(fā)性骨髓瘤。
54.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病或病癥是病毒感染。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
56.治療患者中HIV感染的方法，其中包括對(duì)所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中進(jìn)一步包括同時(shí)或先后給予至少一種抗病毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為趨化因子受體調(diào)控劑的3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物，具體涉及式I的3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z是如本文所定義的)，它們可用作趨化因子受體活性的調(diào)控劑。確切而言，這些化合物可用作趨化因子受體的調(diào)控劑，更具體為CCR2和/或CCR5受體的調(diào)控劑。本發(fā)明的化合物和組合物可以與趨化因子受體、例如CCR2和/或CCR5趨化因子受體結(jié)合，可用于治療與趨化因子、例如CCR2和/或CCR5活性有關(guān)的疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、狼瘡、器官移植排斥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
文檔編號(hào)A61K31/4025GK102344398SQ20111020761
公開(kāi)日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者A·Q·韓, B·邁特卡夫, D·J·羅賓遜, 張迎新, 王安來(lái), 薛楚標(biāo), 鄭長(zhǎng)勝 申請(qǐng)人:因賽特公司