專利名稱：包含aplindore和其衍生物的緩釋藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及多巴胺能化合物，包括S-2-[(芐基氨基)_甲基]-2，3，8，9_四氫-7H-1，4-二氧雜芑并[2，3-e]吲哚_8_酮(aplindore)和其藥物可接受的鹽的緩釋制劑。
背景技術：
具有2_(氨基甲基)-2，3，8，9-7H_4-二氧雜芑并[2，3_e]-吲哚_8_酮結構的化合物已經被報道對多巴胺受體具有顯著的活性，以及能夠調節(jié)多巴胺的合成。參見U. S.專利 No. 5，756，532，此處為所有目的以其全部內容引作參考。這些化合物有效用于治療和預防多種多巴胺能疾病，包括精神分裂癥、分裂情感性疾病、帕金森病的癥狀、Tourette綜合癥、 Lewis氏體疾病的精神病、阿爾茲海默病的精神病、高催乳素血癥、藥物成癮和雙極情感障礙的急性躁狂。高效和選擇性D2/D3部分激動劑aplindore(S-2-[(芐基氨基)-甲基]_2， 3，8，9_四氫-7H-1，4-二氧雜芑并[2，3-e]吲哚_8_酮)已經被確定作為精神分裂癥患者的治療用藥。aplindore的給藥產生高的初始藥物濃度。這樣的“立即釋放”模式會產生以下的難點，包括不能隨時間維持最適暴露水平，和由于過高的初始劑量而產生的不好的副作用。 因此，對于能夠提高Tmax和/或降低Cmax而不降低整體藥物暴露的控釋aplindore劑型有著顯著的需求。本發(fā)明涉及這些目的以及其他重要目的。

發(fā)明內容
在一些實施方案中，本發(fā)明提供包含通式1的化合物或其藥用可接受的鹽的控釋劑量制劑
權利要求
1.一種口服控釋劑量制劑，包括aplindore或其藥物可接受的鹽；和一種或多種控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料；其中所述口服控釋劑量制劑的aplindore或其藥物可接受的鹽以有效提供Cmax為小于含有aplindore或其藥物可接受的鹽的迅速釋放制劑的Cmax大約0. 75倍的速率釋放；并且其中所述口服控釋劑量制劑的aplindore或其藥物可接受的鹽以提供AUCch12大于所述迅速釋放制劑的AUCch12的速率釋放。
2.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述控制釋放速率的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯，乙基纖維素，聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，或其兩種或多種的組合。
3.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述控制釋放速率的聚合物是形成高粘性基質的羥丙基甲基纖維素，形成低粘性基質的羥丙基甲基纖維素，或其組合。
4.權利要求3的口服控釋劑量制劑，其中所述形成高粘性基質的羥丙基甲基纖維素是 Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel K100M, Methocel E4M 或其組合。
5.權利要求4的口服控釋劑量制劑，其中所述形成高粘性基質的羥丙基甲基纖維素是 Methocel K4M。
6.權利要求5的口服控釋劑量制劑，其中所述形成高粘性基質的羥丙基甲基纖維素包括按重量計大約15%到大約80%的Methocel K4M。
7.權利要求5的口服控釋劑量制劑，其中所述高粘性羥丙基甲基纖維素包括按重量計大約25%到大約50%的Methocel K4M。
8.權利要求3的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質的羥丙基甲基纖維素是選自 Methocel KlOOLV, Methocel E50LV, Methocel E5, Methocel E15LV 或兩種或更多種的組合的羥丙基甲基纖維素。
9.權利要求8的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質的羥丙基甲基纖維素是 Methocel K100LV。
10.權利要求9的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質的羥丙基甲基纖維素存在的按重量計為大約15%到大約80%。
11.權利要求9的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質的羥丙基甲基纖維素存在的按重量計為從大約20%到大約50%。
12.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料包括按重量計為大約20%到大約60%的形成高粘性基質的羥丙基甲基纖維素；以及按重量計為大約20%到大約60%的形成低粘性基質的羥丙基甲基纖維素。
13.權利要求1的口服控釋劑量制劑，還包括按重量計從大約0. 5%到大約5%的水溶性賦形劑；按重量計從大約5%到大約30%的水可分散的賦形劑；和按重量計從大約0. 到大約的潤滑劑；并且其中所述控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料是按重量計從大約20%到大約80%的形成基質的羥丙基甲基纖維素。
14.權利要求1的口服控釋劑量制劑，還包括按重量計從大約0. 5%到大約5%的水溶性賦形劑；按重量計從大約5%到大約30%的水可分散的賦形劑；和按重量計從大約0. 到大約的潤滑劑；并且其中所述控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料是按重量計從大約25%到大約50%的形成基質的羥丙基甲基纖維素。
15.權利要求13的口服控釋劑量制劑，其中形成基質的羥丙基甲基纖維素是高粘性羥丙基甲基纖維素，低粘性羥丙基甲基纖維素或其組合。
16.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述化合物存在的量為所述制劑重量的大約0. 02%到大約16%。
17.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述化合物存在的量為所述制劑重量的大約0. 02%到大約4%。
18.權利要求1的控釋劑量制劑在制備治療多巴胺能系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。
19.權利要求16的控釋劑量制劑在制備治療多巴胺能系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。
20.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以提供Tmax 為比含有所述化合物的迅速釋放制劑的Tmax至少大約1. 5倍的速率從所述劑型釋放。
21.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以提供Tmax 為比含有所述化合物的迅速釋放制劑的Tmax至少大約2倍的速率從所述劑型釋放。
22.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽有效提供 AUCch12為含有所述化合物的迅速釋放制劑的AUCch12的至少大約1. 05倍的速率從所述劑型釋放。
23.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以有效提供 AUCch12為含有所述化合物的迅速釋放制劑的AUCch12的至少大約1. 10倍的速率從所述劑型釋放。
24.權利要求1的控釋劑量制劑，含有大約0.1的mgaplindore或其藥物可接受的鹽， 其提供AUCch12從大約^0pg*h/mL到大約M00pg*h/mL。
25.權利要求M的控釋劑量制劑，其中所述AUCch12從大約290pg*h/mL到大約 1300pg氺h/mL。
26.權利要求1的控釋劑量制劑，含有大約0.Img的aplindore或其藥物可接受的鹽， 其提供Cmax從大約40pg/mL到大約190pg/mL。
27.權利要求沈的控釋劑量制劑，其中所述Cmax從大約40pg/mL到大約180pg/mL。
28.權利要求1的控釋劑量制劑，含有大約5mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供 AUCch12 從大約 36000pg*h/mL 到大約 109000pg*h/mL。
29.權利要求觀的控釋劑量制劑，其中所述AUCch12從大約36000pg*h/mL到大約 75000pg*h/mLo
30.權利要求1的控釋劑量制劑，含有大約5mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供Cmax從大約4000pg/mL到大約14000pg/mL。
31.權利要求30的控釋劑量制劑，其中所述Cmax從大約6000pg/mL到大約12000pg/mL。
32.權利要求1的控釋劑量制劑，含有大約30mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供 AUCch12 從大約 121000pg*h/mL 到大約 890000pg*h/mL。
33.權利要求32的控釋劑量制劑，其中所述AUCch12從大約170000pg*h/mL到大約 760000pg*h/mL。
34.權利要求1的控釋劑量制劑，含有大約30mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供 Cmax 從大約 18000pg/mL 到大約 110000pg/mL。
35.權利要求34的控釋劑量制劑，其中所述Cmax從大約20000pg/mL到大約92000pg/mLo
36.一組控釋劑型，包括多種單獨控釋劑型，其中兩種或更多種所述單獨劑型包括不同量的權利要求1所述的aplindore或其藥物可接受的鹽。
37.權利要求36的一組控釋劑型，其中所述單獨控釋劑型的至少一種包括大約0.05到大約0. 4mg的權利要求1所述的aplindore或其藥物可接受的鹽。
38.權利要求36的一組控釋劑型，其中兩種或更多種所述單獨控釋劑型選自0.05mg, 0. lmg, 0. 2mg, 0. 25mg, 0. 3mg, 0. 4mg, 0. 5mg, 0. 6mg, 0. 75mg, lmg, 1. 5mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg,8mg,IOmg,1lmg,12mg,13mg,14mg,15mg,16mg,17mg,20mg,23mg,24mg,25mg,26mg 或 30mg的aplindore或其藥物可接受的鹽。
39.權利要求36的一組控釋劑型，其中兩種或更多種所述單獨控釋劑型包含不同量的 aplindore或其藥物可接受的鹽，量的差異為至少10%，并且兩種或更多種不同單獨控釋劑型中aplindore或其藥物可接受的鹽的量范圍從大約0. 05mg到大約30mg。
40.權利要求39的一組，其中兩種或更多種不同單獨控釋劑型提供AUCch12范圍從大約 260pg*h/mL 到大約 890000pg*h/mL。
41.權利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以在給藥到哺乳動物后提供AUCch12范圍從大約^0pg*h/mL到大約890000pg*h/mL的量存在于所述制劑中。
42.權利要求41的控釋劑量制劑，其中該制劑包括單個單位劑型或多個單位劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含APLINDORE和其衍生物的緩釋藥物組合物，特別是提供具有通式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，具體是APLINDORE的控釋劑量制劑。該劑型尤其用于降低給藥這些化合物產生的副作用。
文檔編號A61K9/16GK102335116SQ201110204550
公開日2012年2月1日 申請日期2004年10月28日 優(yōu)先權日2003年10月29日
發(fā)明者莊凱, 林燕寧, 溫蒂·安·杜林, 艾瑞克·喬伊·本杰明 申請人:惠氏有限責任公司