專利名稱：貓豆提取物在制備治療伴有睡眠障礙帕金森病藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及中藥材貓豆提取物的藥用用途，具體涉及貓豆提取物在制備治療伴有睡眠障礙帕金森病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
帕金森病(Parkinson’ s disease,PD)也稱震顫麻痹，是第二大神經(jīng)變性疾病，除靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高及姿勢(shì)維持障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀外，常伴有抑郁癥、精神障礙、癡呆、自律神經(jīng)功能失調(diào)和夜間睡眠障礙；其中，睡眠障礙是ro最主要的非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量；睡眠障礙常出現(xiàn)在ro早期，研究顯示，其主要與腦干睡眠調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)變性、皮質(zhì)丘腦環(huán)路功能失調(diào)有關(guān)。目前，臨床上對(duì)帕金森病睡眠障礙尚無有 效的治療方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著世界人口的老齡化以及ro發(fā)病率逐年上升趨勢(shì)，早期ro患者睡眠障礙的發(fā)生率達(dá)67 % -98 %。有研究指出，多巴胺能替代藥物和多巴胺受體激動(dòng)劑通過對(duì)黑質(zhì)紋狀體區(qū)多巴胺通路的作用，影響睡眠覺醒周期；隨著病程和藥物劑量的增長(zhǎng)，睡眠障礙日趨明顯，多種受體激動(dòng)劑均可能引發(fā)H)患者白天過多困倦、睡眠發(fā)作。小劑量使用多巴胺能藥物可促進(jìn)睡眠和鎮(zhèn)靜，而大劑量使用多巴胺能藥物會(huì)引起睡眠破裂和延長(zhǎng)睡眠潛伏期，導(dǎo)致失眠或誘導(dǎo)睡眠障礙，持續(xù)的多巴胺受體激動(dòng)劑雖可用于控制夜間癥狀波動(dòng)，但易增加多巴胺或多巴胺激動(dòng)劑使用劑量或誘發(fā)異動(dòng)癥等。貓豆又名狗爪豆、白藜豆、狗豆，是豆科藜豆屬植物龍爪藜豆，為廣西特色藥食兩用資源植物；其原產(chǎn)地為南亞，在我國(guó)西南、華南海拔800-1400米的石山地也有分布，廣西是最主要的產(chǎn)區(qū)。研究顯示，貓豆中含有下述多種復(fù)雜成分(I)左旋多巴，即3，4-二羥基-苯丙基氨酸，是生物體內(nèi)兒茶酚胺類激素、神經(jīng)遞質(zhì)(如去甲腎上腺素、多巴胺)和黑色素的代謝前體，主要用于治療帕金森病。貓豆有效成分中左旋多巴含量最高可達(dá)6 % 9 %，貓豆粉末的中左旋多巴與人工合成的左旋多巴合并脫羧酶抑制劑可用于治療震顫麻痹；研究顯示，在運(yùn)動(dòng)癥狀改善狀況相同的情況下，兩者的藥代動(dòng)力學(xué)為貓豆粉末具有更高的生物利用度，起效時(shí)間更短，作用維持時(shí)間更長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，其原因主要與左旋多巴給藥劑型有關(guān)；袋裝粉末以可分散形式的左旋多巴主要在小腸近端吸收，可通過胃的閥門作用而延緩藥物到達(dá)十二指腸的作用時(shí)間。有研究表明，脫羧酶抑制劑可在中等程度上延長(zhǎng)左旋多巴的半衰期(t1/2)，在未使用脫羧酶抑制劑情況下，貓豆給藥仍存在類似脫羧酶抑制劑作用，考慮其剩余效應(yīng)系貓豆中其他有效的能屏蔽左旋多巴降解的活性成分作用所致。此外，貓豆治療ro的臨床觀察結(jié)果提示，貓豆治療副作用相對(duì)溫和，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈等癥狀，停藥后其癥狀即會(huì)緩解、消失。目前對(duì)于貓豆中左旋多巴成分主要采用HPLC、HPTLC、TLC、UV以及氨基酸分析測(cè)定等手段進(jìn)行分離提??；國(guó)內(nèi)使用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂法能夠較高效率的提取左旋多巴，用于醫(yī)學(xué)制藥。(2)貓豆胍研究發(fā)現(xiàn)，直接食用貓豆可出現(xiàn)嘔吐、頭暈、昏迷等中毒癥狀，提取左旋多巴后的貓豆渣喂豬后表現(xiàn)出一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，提示貓豆可能含有引起鎮(zhèn)靜催眠的物質(zhì)，經(jīng)采用小鼠自主活動(dòng)法、戊巴比妥鈉域下計(jì)量催眠實(shí)驗(yàn)法、延長(zhǎng)戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間法分別對(duì)貓豆中非左旋多巴750mg/kg和1000mg/kg劑量給藥實(shí)驗(yàn)小鼠觀察,結(jié)果顯示，中、小劑量時(shí)，能抑制小鼠自主活動(dòng)，大劑量作用不如小劑量顯著；但是，增大給藥劑量，其表現(xiàn)為協(xié)同戊巴比妥鈉的鎮(zhèn)靜催眠作用；研究還顯示，通過717型陰離子交換樹脂或732型陽(yáng)離子交換樹脂從貓豆中提取分離得到一種單體成分，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有胍基，暫命名為貓豆胍(MDG);藥理學(xué)研究表明，所述的化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用。(3)貓豆的其他作用貓豆具有抗蛇毒作用、治療男性不育癥、還具有較高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，及一定的毒性作用。已知貓豆有小毒，直接食用或去毒不夠常引起中毒，潛伏期為30min 24h,—般經(jīng)2 3d冷水浸泡或煮沸后浸泡Id即可脫毒。貓豆中主要致毒物質(zhì)為貓豆毒苷，類似毒扁豆堿，可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)中毒危象，中毒表現(xiàn)與食入量及去毒處理情況有關(guān)。貓豆中的毒性成分可通過加熱的方法破壞，但其有效成分左旋多巴含量未受影響。 綜上所述，在實(shí)踐試用貓豆治療帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙或睡眠障礙時(shí)，顯現(xiàn)了明顯的毒副作用。迄今為止，尚未見有關(guān)使用貓豆復(fù)合提取物治療伴有睡眠障礙的帕金森病的報(bào)道。本發(fā)明在上海浦江人才計(jì)劃(09PJ1409300)資助下，擬提供貓豆復(fù)合提取物在治療伴有睡眠障礙的帕金森病中的新用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供中藥材貓豆提取物及其提取方法和其新的藥用用途，所述的貓豆提取物為包括左旋多巴和貓豆胍成分的的貓豆復(fù)合提取物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述活性貓豆提取物在制備治療伴有睡眠障礙帕金森病的藥物中的用途。本發(fā)明的另一目的是將上述貓豆提取物作為藥物制劑的原料。本發(fā)明的貓豆復(fù)合提取物主要包括左旋多巴及貓豆胍成分，所述的左旋多巴及貓豆胍是從貓豆中提取的化合物，經(jīng)分別提純后組合用于制備治療哺乳動(dòng)物包括人的伴有睡眠障礙帕金森病的藥物。本發(fā)明所述的貓豆復(fù)合提取物(主要包括左旋多巴與貓豆胍)通過下述方法制備貓豆中藥材干燥后粉碎，用鹽酸浸泡滲漉提取，采用732強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂可以實(shí)現(xiàn)對(duì)左旋多巴與貓豆胍的同時(shí)分離，以氨水洗脫，洗脫液分兩部分收集；第I部分洗脫液主要成分為左旋多巴，第2部分洗脫液經(jīng)分離純化得到貓豆胍(MDG)，采用高壓液相色譜法(HPLC)對(duì)洗脫液中的左旋多巴與貓豆胍進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本發(fā)明中，采用高壓液相色譜法(HPLC)對(duì)洗脫液中的左旋多巴進(jìn)行監(jiān)測(cè)的方法參照現(xiàn)有技術(shù)趙永成.HPLC法測(cè)定狗爪豆中的左旋多巴.中草藥.2001年第32卷第6期，第 512-513 頁(yè)；所述的左旋多巴的化學(xué)名稱3_羥基-L-酪氨酸，分子式=C9H11NO4,分子量197. 19，CAS 號(hào)59-92-7，具有式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.貓豆提取物在制備治療伴有睡眠障礙帕金森病藥物中的用途；其中所述的貓豆提取物為含有左旋多巴和貓豆胍的復(fù)合提取物。
2.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的貓豆提取物通過下述方法制備 貓豆中藥材干燥后粉碎，用鹽酸浸泡滲漉提取，采用732強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂實(shí)現(xiàn)對(duì)左旋多巴與貓豆胍的同時(shí)分離，以氨水洗脫，洗脫液分兩部分收集；第I部分洗脫液主要成分為左旋多巴，第2部分洗脫液經(jīng)分離純化得到貓豆胍，采用高壓液相色譜法對(duì)洗脫液中的左旋多巴與貓豆胍進(jìn)行監(jiān)測(cè)； 其中，所述的左旋多巴分子式=C9H11NO4，分子量197. 19，CAS號(hào)59-92_7，獲得的左旋多巴占貓 總量的3. 52% ； 所述的貓豆胍監(jiān)測(cè)方法中色譜條件Phenomenex C18柱250mmX4. 6mm, 5 μ m,流動(dòng)相為O. lmol/L,冰醋酸-甲醇95 5，流速為I. OmL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為320nm,柱溫為25°C，進(jìn)樣量為20 μ L ;獲得的貓丑胍占貓丑總量的O. 27%。
3.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的復(fù)合提取物中，左旋多巴通過抗帕金森病運(yùn)動(dòng)遲緩及震顫、貓豆胍通過鎮(zhèn)靜催眠治療伴有睡眠障礙帕金森病。
4.一種藥物組合物，其特征在于，由安全有效量的權(quán)利要求I所述的含有左旋多巴和貓豆胍成分的復(fù)合提取物為藥物活性成分和藥劑學(xué)上必要的輔料組成，其中，左旋多巴與貓豆胍重量比為I : 3-5。
5.按權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物制片劑、丸劑、沖劑、糖漿劑、膏劑、膠囊劑、滴丸劑、口服液或針劑。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及貓豆提取物在制備治療伴有睡眠障礙帕金森病藥物中的用途。本發(fā)明的貓豆復(fù)合提取物主要包括左旋多巴及貓豆胍成分，經(jīng)分別提純后組合用于制備治療哺乳動(dòng)物包括人的伴有睡眠障礙帕金森病的藥物。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所述的貓豆復(fù)合提取物能增加睡眠效果，其催眠作用與安定效果相似；能延長(zhǎng)戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間，其抗震顫效果與左旋多巴相似；具有較低的毒副反應(yīng)。本發(fā)明的貓豆復(fù)合提取物，具有更高的生物利用度，起效時(shí)間更短，作用維持時(shí)間更長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，可有效治療哺乳動(dòng)物包括人的伴有睡眠障礙帕金森病，應(yīng)用前景廣泛。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK102885815SQ20111020417
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者潘衛(wèi)東, 劉云, 吳春嵐, 孫燕, 支惠萍, 方正龍 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院