專利名稱：北豆根與金果欖或其提取物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及北豆根或其提取物與金果欖或其提取物的藥物組合物及其制備方法，在制備抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物中的應用和含有該藥物組合物的制劑，屬于醫(yī)藥技術領域。
2、背景技術感染性疾病(infectious diseases)是由病毒、支原體、衣原體、立克次體、細菌、真菌、寄生蟲等所引起的疾病，是臨床幾大疾病之一，嚴重危害著人類的生命與健康?？股氐某霈F(xiàn)與應用在預防和治療感染性疾病方面發(fā)揮了巨大作用，但同時抗生素的濫用也使多種耐藥性菌株大量出現(xiàn)，難治性感染越來越多。中藥制劑與抗生素類藥物相比，毒副作用較小，在人類面臨細菌耐藥性和抗生素不良反應不斷增加的嚴峻形勢下，抗感染中藥制劑的應用大大豐富了現(xiàn)代感染性疾病治療學的內容。
北豆根為防己科植物蝙蝠葛Menispermum dauricum DC.的干燥根莖，為傳統(tǒng)的清熱解毒藥。蝙蝠葛為民間常用草藥，主產于東北、華北及四川等地。北豆根具有清熱解毒、祛風止痛的功效，用于咽喉腫痛、腸炎痢疾、風濕痹痛等癥，屬臨床常用中草藥。北豆根在臨床上已廣泛應用，現(xiàn)已有成藥北豆根片、北豆根膠囊、北豆根咀嚼片上市，功效為清熱解毒、消腫利咽、止咳祛痰，用于咽喉腫痛、急性咽炎、扁桃體炎及慢性支氣管炎等。北豆根含多種生物堿成分，北豆根總堿是北豆根中提取出的總生物堿，主要含有蝙蝠葛堿(即北豆根堿，dauricine)、蝙蝠葛諾林堿(daurinoline)、蝙蝠葛蘇林堿(daurisoline)、北豆根酚堿(dauricoline)、粉防己堿(tetrandrine)等，其中含量較多的為酚性生物堿。北豆根總堿的在北豆根咀嚼片(國家藥品標準新藥轉正標準第44冊50頁)項下已有收錄，其中規(guī)定含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計，應為20％～25％。藥理研究表明，北豆根水煎劑對呼吸道致病菌有較強的抑制作用；北豆根水煎劑灌胃給藥以及北豆根總堿腹腔注射給藥均有明顯的抗炎作用。
金果欖為防己科植物青牛膽Tinospora sagittata(Oliv.)Gagnep.或金果欖Tinosporacapillipes Gagnep.的干燥塊根，具有清熱解毒、利咽、止痛的功效，用于咽喉腫痛，癰疽疔毒，泄瀉，痢疾，脘腹熱痛等癥，是常用中藥，也是苗族、侗族、瑤族等少數(shù)民族的習用藥物。化學成分研究表明，金果欖主要化學成分為苦味素內酯及生物堿兩大類，均具有抗菌消炎等作用。已有研究報道，金果欖有較廣的抗菌譜，對金黃色葡萄球菌高度敏感，對洛菲氏不動桿菌中度敏感，對表皮葡葡球菌和八疊球菌低度敏感等；金果欖提取物對小鼠二甲苯致耳腫脹、醋酸致小鼠腹腔毛細管通透性增加、雞蛋清致大鼠足趾腫脹及棉球肉芽增生均有明顯的抑制作用，能減少醋酸引起的小鼠扭體反應次數(shù)。
目前，利用北豆根或其提取物與金果欖或其提取物的相互作用，配伍組方，制備用于抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的藥物，尚未見報道。
3、發(fā)明內容為了滿足臨床需要，提高人民健康水平，本發(fā)明提供了北豆根或其提取物與金果欖或其提取物的藥物組合物及其制備方法，在制備抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物中的應用和含有該藥物組合物的制劑。
制成本發(fā)明藥物組合物所含藥效組分的原料藥為北豆根、金果欖，本發(fā)明藥物組合物不僅具有顯著的抗感染、抗炎作用，還具有較好的解熱、鎮(zhèn)痛作用。
經過發(fā)明人大量的篩選實驗證明，按照重量組份計算，北豆根5000～80000份、金果欖1000～50000份范圍內具有協(xié)同增效作用，有顯著的抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛效果；優(yōu)選為北豆根12000～50000份、金果欖3000～20000份；進一步優(yōu)選為北豆根24000份、金果欖6000份。
上述藥物組合物中的北豆根、金果欖可以用適宜的溶劑和方法單獨或混合提取加工得到提取物，總提取物再與藥學上可接受的輔料混合加工制成任一臨床上或藥學上可接受的劑型；所得總提取物中的主要有效成分為生物總堿。
上述藥物組合物中的北豆根，可按北豆根咀嚼片(國家藥品標準新藥轉正標準第44冊50頁)項下收錄的北豆根總堿提取方法(酸水溫浸)提取制備取北豆根，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液，溫浸兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，靜置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸調節(jié)pH值至9，靜置俟沉淀完全，棄去上清液，取沉淀抽濾，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。通過本工藝制備的北豆根提取物得率為1％～4％，含生物總堿以蝙蝠葛堿C38H44N2O6計應不低于20％。
為了使本發(fā)明藥物組合物達到更好的抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛效果，可以將上述提取物進一步精制上述提取物加適量氯仿溶解后，用氫氧化鈉水溶液振搖提取三次，每次1倍量，棄去提取液，氯仿層濃縮干燥，即得。精制后的北豆根提取物得率為0.5％～2％，含生物總堿以蝙蝠葛堿C38H44N2O6計應不低于50％。
上述藥物組合物中的北豆根提取物還可通過甲醇回流提取法、酸水煮提法、酸水滲漉法和乙醇滲漉法等提取制備，但不應將此理解為本發(fā)明藥物組合物中的北豆根提取物僅限于上述工藝提取制備。
上述藥物組合物中的金果欖可以通過如下的優(yōu)選工藝提取制備取金果欖藥材，粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取兩次，每次2小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加水調整濃縮液總量(每ml相當于原藥材1g)，加入濃鹽酸調pH值至1～2，攪拌，濾過，濾液過已處理好的強酸型陽離子交換樹脂，用水洗至洗脫液呈中性，將樹脂晾干，加入適量的濃氨試液使?jié)櫇?，置索氏提取器中，加乙醇回流提?小時，乙醇液回收乙醇，真空干燥，即得。通過本工藝制備的金果欖提取物得率為0.5％～2％，含生物總堿不低于50％，鹽酸巴馬汀不低于5％。
上述藥物組合物中的金果欖也可通過水提醇沉法、乙醇滲漉法、甲醇提取法等提取制備，但不應將此理解為本發(fā)明藥物組合物中金果欖僅限于上述工藝提取制備。
本發(fā)明藥物組合物，還可以由北豆根提取物代替北豆根、金果欖代替金果欖投料制得。按照提取物相對于藥材的得率計算(北豆根提取物和金果欖提取物的得率通常為0.5％～2％)，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成還可以為北豆根提取物25～1600份、金果欖提取物5～1000份；優(yōu)選為北豆根提取物60～1000份、金果欖提取物15～400份。進一步優(yōu)選為北豆根提取物120～480份、金果欖提取物30～120份。
上述藥物組合物中的北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于20％，最好不低于50％；金果欖提取物含生物總堿不低于20％，最好不低于50％，含鹽酸巴馬汀不低于1％，最好不低于3％。
本發(fā)明藥物組合物中各藥物組分的用量是經過發(fā)明人進行大量摸索總結得出的，各組分用量在上述重量份范圍內都具有較好療效。上述組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。上述組成是按重量份作為配比的，如大規(guī)模生產可以千克為原料，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以克為單位。上述重量份數(shù)對于特殊病人，可以相應調整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發(fā)明進一步要求保護上述藥物組合物在制備抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物中的應用。本發(fā)明藥物組合物具有顯著的抗感染、抗炎作用，同時具有較好的解熱、鎮(zhèn)痛作用。藥理藥效研究表明，本發(fā)明藥物組合物具有協(xié)同增效作用，可顯著降低體內感染金黃色葡萄球菌小鼠的死亡率，對小鼠體內感染具有顯著保護作用；可顯著抑制大鼠植入棉球肉芽腫的增生，對新鮮蛋清所致的大鼠足趾腫脹和對巴豆油誘發(fā)的小鼠耳朵腫脹均有顯著保護作用；可顯著對抗傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致大鼠體溫升高；對醋酸所致的小鼠扭體反應有顯著抑制作用，可顯著延長小鼠熱板法痛閾值。
本發(fā)明組合物可與藥學上可接受的輔料制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，可以腸胃外或口服給藥等方式施用于需要這種治療的患者，優(yōu)選注射劑或口服制劑。
用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。
制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領域中的常規(guī)方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9％氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。
制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
綜上所述，本發(fā)明藥物組合物具有下列優(yōu)點(1)首次提供了北豆根或其提取物和金果欖或其提取物用于制備抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物的組合物，并通過藥理實驗證實兩者有協(xié)同增效的作用，優(yōu)于兩者單獨用藥。
(2)本發(fā)明藥物組合物在顯著抗感染、抗炎的同時，還具有較好的解熱、鎮(zhèn)痛作用。
(3)對本發(fā)明藥物組合物中藥物組份的用量進行了大量摸索研究，通過研究本發(fā)明藥物組合物對小鼠體內感染金黃色葡萄球菌的保護作用、對大鼠植入棉球肉芽腫增生的影響，篩選出具有顯著療效的重量份范圍。
(4)藥理藥效研究表明，本發(fā)明藥物組合物具有協(xié)同增效作用，可顯著降低體內感染金黃色葡萄球菌小鼠的死亡率，對小鼠體內感染具有顯著保護作用；可顯著抑制大鼠植入棉球肉芽腫的增生，對新鮮蛋清所致的大鼠足趾腫脹和對巴豆油誘發(fā)的小鼠耳朵腫脹均有顯著保護作用；可顯著對抗傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致大鼠體溫升高；對醋酸所致的小鼠扭體反應有顯著抑制作用，可顯著延長小鼠熱板法痛閾值。具有顯著的抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，其所達到的顯著效果，是本領域普通技術人員所意想不到的。
(5)本發(fā)明藥物組合物的有效成分明確、含量高，制劑穩(wěn)定性好，便于控制產品質量，可以保證臨床用藥安全。
(6)本發(fā)明藥物組合物的制備工藝簡便易行，且制劑質量較好，適用于工業(yè)化大生產。
以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物組合物的有益效果，這些實驗例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學實驗和穩(wěn)定性實驗。本發(fā)明的藥物組合物具有下列有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明的藥物組合物僅具有下列有益效果。
以下實驗例中用BHJ代替北豆根或其提取物與金果欖或其提取物的藥物組合物。實驗例1～3、5～6中的北豆根或其提取物均參照實施例1中北豆根提取物A提取制備，實驗例4、7中的北豆根或其提取物均參照實施例1中北豆根提取物B提取制備，以下實驗例中的金果欖或其提取物均參照實施例2提取制備。
實驗例1 本發(fā)明藥物組合物對小鼠體內感染的保護作用受試動物 健康小鼠，360只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機分為36組，每組10只。
供試品 北豆根注射液自制，5ml，相當于原藥材24g；金果欖注射液自制，5ml，相當于原藥材6g；(北豆根+金果欖)注射液自制，原藥材配比見表1-1；氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司。
供試菌液 用5％胃膜素稀釋金黃色葡萄球菌混懸液，含菌量為1010個/ml。
給藥劑量 見表1-1(均為相當于原藥材的量)。
實驗方法 每只小鼠腹腔注射菌液1.0ml感染，感染后1h、6h分別按表1-1腹腔注射北豆根注射液、金果欖注射液、(北豆根+金果欖)注射液或氯化鈉注射液，感染后24h觀察動物生存數(shù)，并計算各給藥組對小鼠體內感染的保護率死亡保護率＝(對照組死亡數(shù)-給藥組死亡數(shù))/對照組死亡數(shù)，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各組q值。
表1-1 本發(fā)明藥物組合物對小鼠體內感染的保護作用(n＝10)
實驗結果及結論 實驗結果見表1-1。北豆根5000～80000份與金果欖1000～50000份制成的注射液可顯著降低體內感染金黃色葡萄球菌體內小鼠的死亡率，對小鼠體內感染具有顯著保護作用，并且均優(yōu)于相對應的北豆根注射液或金果欖注射液單獨用藥的效果。金氏概率相加法表明，北豆根與金果欖按表1-1所示份數(shù)配伍，藥效增強，呈現(xiàn)協(xié)同作用。根據(jù)計算所得的q值，其中北豆根12000～50000份與金果欖3000～20000份的協(xié)同效果更好，具有更好的抗感染作用。
實驗例2 本發(fā)明藥物組合物對大鼠植入棉球肉芽腫增生的影響受試動物 雄性健康大鼠，280只，體重200～220g，隨機分為28組，每組10只。
供試品 北豆根顆粒自制，相當于原藥材24g；金果欖顆粒自制，相當于原藥材6g；(北豆根+金果欖)顆粒自制，原藥材配比見表1-2；生理鹽水自制。
給藥劑量 各組給藥劑量見表1-2。
實驗方法 大鼠乙醚麻醉后皮膚消毒，腹部切口，將兩個滅菌棉球(每個棉球重20mg，高壓滅菌，各加入濃度為10mg/ml氨芐青霉素0.1ml，50℃烘箱烤干)分別植入大鼠兩側腋窩部皮下，縫合皮膚。將手術后動物隨機分為28組，各組動物于手術當天開始按表1-2所示灌胃給藥，空白對照組給予生理鹽水，每天給藥1次，連續(xù)7天。第8天頸椎脫臼處死動物，取出棉球，在60℃烤箱放置12h后稱重，減去原棉球重量即為肉芽腫凈重，以(2個棉球平均重量/大鼠體重)計算肉芽腫干重/100g體重，以(模型組-實驗組)/賦形劑組×100％計算肉芽腫抑制率，比較各組肉芽腫干重/100g體重和抑制率。
表1-2 本發(fā)明藥物組合物對大鼠植入棉球肉芽腫增生的影響(X±S，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比較；ap＜0.05與北豆根組相比較；bp＜0.05與金果欖組相比較。
實驗結果及結論 實驗結果見表1-2?？瞻讓φ战M的肉芽腫干重為37.31±9.12mg/100g。與空白對照組相比較，北豆根5000～80000份與金果欖1000～50000份范圍內均可顯著或極顯著抑制大鼠植入棉球肉芽腫的增生(p＜0.05，p＜0.01)，北豆根和金果欖均可顯著抑制大鼠植入棉球肉芽腫的增生(p＜0.05)。與北豆根或金果欖組相比較，本發(fā)明藥物組合物的肉芽腫抑制率顯著提高(p＜0.05)，尤其是北豆根12000～50000份與金果欖3000～20000份的效果更好。上述結果表明，北豆根5000～80000份與金果欖1000～50000份具有協(xié)同抑制慢性炎癥的作用。
實驗例3 本發(fā)明藥物組合物對巴豆油誘發(fā)小鼠耳朵腫脹的影響受試動物 健康小鼠，60只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機分為6組，每組10只。
供試品 注射用北豆根提取物A自制，257mg(相當于原藥材24g)；注射用金果欖提取物自制，58mg(相當于原藥材6g)；注射用BHJ自制，315mg，含北豆根提取物A257mg(相當于原藥材24g)、金果欖提取物58mg(相當于原藥材6g)；氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司。
給藥劑量 見表1-3，空白對照組給予氯化鈉注射液。
實驗方法 小鼠分別按表1-3腹腔注射給藥注射用北豆根提取物A、注射用金果欖提取物、注射用BHJ或氯化鈉注射液，每天1次，連續(xù)2天。末次給藥后1h，每只小鼠用巴豆油合劑0.1ml滴右耳致炎，4h后用打孔器取左右耳分別稱重，計算左右耳重量的差值。
表1-3 本發(fā)明藥物組合物對巴豆油誘發(fā)小鼠耳朵腫脹的影響(X±S，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比較。
實驗結果及結論 實驗結果見表1-3。與空白對照組相比較，注射用BHJ中、高劑量組對巴豆油誘發(fā)的小鼠耳朵腫脹均有極顯著保護作用(p＜0.01)，注射用BHJ低劑量組、注射用北豆根提取物A、注射用金果欖提取物對巴豆油誘發(fā)的小鼠耳朵腫脹均有顯著保護作用(p＜0.05)。注射用BHJ各劑量組的效果均優(yōu)于注射用北豆根提取物A或注射用金果欖提取物單獨給藥的效果，提示，北豆根提取物與金果欖提取物合并用藥具有協(xié)同抑制急性炎癥的作用。
實驗例4 本發(fā)明藥物組合物對蛋清致大鼠足趾腫脹的影響受試動 物健康大鼠，60只，體重200～220g，雌雄兼用，隨機分為6組，每組10只。
供試品 北豆根提取物B注射液自制，5ml:251mg(相當于原藥材12g)；金果欖提取物注射液自制，2ml:29mg(相當于原藥材3g)；；BHJ注射液自制，5ml:280mg，含北豆根提取物B 251mg(相當于原藥材12g)、金果欖提取物29mg(相當于原藥材3g)；
氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司。
給藥劑量 見表1-4，空白對照組給予氯化鈉注射液。
實驗方法 大鼠分別按表1-4腹腔注射給藥北豆根提取物B注射液、金果欖提取物注射液、BHJ注射液或氯化鈉注射液。給藥后1h，每只大鼠分別在右后足跖皮下注射新鮮蛋清0.1ml致炎，注射蛋清前、注射后0.5h、1h、2h、4h用容積法各測足趾腫脹體積1次，計算注射前后足趾腫脹的差值。
表1-4 本發(fā)明藥物組合物對蛋清致大鼠足趾腫脹的影響(X±S，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比較。
實驗結果及結論 實驗結果見表1-4。與空白對照組相比較，BHJ注射液中、高劑量組對新鮮蛋清所致的大鼠足趾腫脹均有極顯著保護作用(p＜0.01)，BHJ注射液低劑量組、北豆根提取物B注射液、金果欖提取物注射液對新鮮蛋清所致的大鼠足趾腫脹均有顯著保護作用(p＜0.05)。本發(fā)明藥物組合物各劑量組的效果均優(yōu)于北豆根提取物或金果欖提取物單獨給藥的效果，提示，北豆根提取物與金果欖提取物合并用藥具有協(xié)同抑制急性炎癥腫脹的作用。
實驗例5 本發(fā)明藥物組合物對傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗致大鼠發(fā)熱的作用受試動物 體溫合格的健康大鼠，80只，體重200～220g，雌雄兼用，隨機分為8組，每組10只。
供試品 北豆根膠囊自制，相當于原藥材24g；金果欖膠囊自制，相當于原藥材6g；(北豆根+金果欖)膠囊自制，原藥材配比見表1-5；生理鹽水自制。
給藥劑量 各組給藥劑量見表1-5。
實驗方法 各組大鼠分別按表1-5灌胃給藥，空白對照組給予生理鹽水。給藥后30min，立即尾靜脈注射傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗2ml/kg，然后測大鼠1h、2h、3h、4h體溫變化。
表1-5 本發(fā)明藥物組合物對致熱大鼠的解熱作用(X±S，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比較。
實驗結果及結論 實驗結果見表1-5。與空白對照組相比較，北豆根12000～50000份與金果欖3000～20000份范圍內均可極顯著對抗傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致大鼠體溫升高(p＜0.01)，北豆根和金果欖均可顯著對抗傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致大鼠體溫升高(p＜0.05)。北豆根與金果欖各份數(shù)比的藥物組合物對抗傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致大鼠體溫升高的作用均優(yōu)于單獨給藥北豆根或金果欖的效果。上述結果表明，北豆根與金果欖合并用藥具有協(xié)同增效作用，有顯著的解熱作用。
實驗例6 本發(fā)明藥物組合物對醋酸所致小鼠扭體反應的影響受試動物 健康小鼠，60只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機分為6組，每組10只。
供試品 注射用北豆根提取物A自制，257mg(相當于原藥材24g)；注射用金果欖提取物自制，58mg(相當于原藥材6g)；注射用BHJ自制，315mg，含北豆根提取物A257mg(相當于原藥材24g)、金果欖提取物58mg(相當于原藥材6g)；氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司。
給藥劑量 見表1-6，空白對照組給予氯化鈉注射液。
實驗方法 小鼠分別按表1-6腹腔注射給藥注射用北豆根提取物A、注射用金果欖提取物、注射用BHJ或氯化鈉注射液。給藥后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，觀察記錄注射致痛劑15min內每組小鼠出現(xiàn)扭體反應的次數(shù)。
實驗結果及結論 實驗結果見表1-6。與空白對照組相比較，注射用BHJ中、高劑量組對醋酸所致的小鼠扭體反應有極顯著抑制作用(p＜0.01)；注射用BHJ低劑量組、注射用北豆根提取物A、注射用金果欖提取物對醋酸所致的小鼠扭體反應有顯著抑制作用(p＜0.05)。注射用BHJ低、中、高劑量組的效果均優(yōu)于注射用北豆根提取物A組和注射用金果欖提取物組，提示，北豆根提取物與金果欖提取物合并用藥具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。
表1-6 本發(fā)明藥物組合物對醋酸所致小鼠扭體反應的影響(X±S，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比較。
實驗例7 本發(fā)明藥物組合物對小鼠熱板法痛閾的影響受試動物 篩選痛閾合格雌性小鼠，80只，20～25g，隨機分為8組，每組10只。
供試品 北豆根片自制，相當于原藥材12g；金果欖片自制，相當于原藥材3g；(北豆根+金果欖)片自制，配比見表1-7；生理鹽水自制。
實驗方法 各組小鼠分別按表1-7灌胃給藥，空白對照組給予生理鹽水。分別于給藥后15、30、60min，將小鼠放在預熱至50℃的金屬板上，記錄小鼠投入熱板至出現(xiàn)舔后足的反應時間，測定小鼠的痛閾值。
表1-7 本發(fā)明藥物組合物對小鼠熱板法痛閾的影響
*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對照組相比較。
實驗結果及結論 實驗結果見表1-7。與空白對照組相比較，給藥15min后，本發(fā)明藥物組合物組小鼠的痛閾值顯著延長(p＜0.05)，北豆根和金果欖組的小鼠痛閾值延長，但無顯著性差異；給藥30min后，本發(fā)明藥物組合物組小鼠的痛閾值極顯著延長(p＜0.01)，北豆根和金果欖組的小鼠痛閾值顯著延長(p＜0.05)；給藥60min后，本發(fā)明藥物組合物組小鼠的痛閾值極顯著延長(p＜0.01)，北豆根和金果欖組的小鼠痛閾值顯著延長(p＜0.05)。給藥后15、30、60min，北豆根12000～50000份與金果欖30000～20000份范圍內各配比的效果均優(yōu)于北豆根或金果欖單獨給藥的效果。上述結果表明，北豆根與金果欖合并用藥具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。
實驗例8 BHJ注射液、注射用BHJ穩(wěn)定性實驗供試品 BHJ注射液自制，5ml:315mg，含北豆根提取物A257mg(相當于原藥材24g)、金果欖提取物58mg(相當于原藥材6g)注射用BHJ自制，315mg，含北豆根提取物A 257mg(相當于原藥材24g)、金果欖提取物58mg(相當于原藥材6g)考察項目 性狀、pH值、澄明度、有關物質、標示含量。
長期實驗 置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。分別于第3個月、6個月、9個月、12個月，比較外觀后，測試各項指標，將結果與0個月比較；12個月末增加無菌和熱原檢查。
實驗結果 溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，各項指標均無明顯變化；長期實驗12個月末，熱原、無菌檢查均符合規(guī)定。
結論 上述考察結果表明，BHJ注射液、注射用BHJ的各項指標均比較穩(wěn)定，適應于工業(yè)大生產。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實施例3～12中所用的北豆根提取物為按照實施例1的工藝制備所得，所用的金果欖提取物為按照實施例2的工藝制備所得。
實施例1 北豆根提取物的制備以及鑒別和含量測定北豆根提取物A的制備取北豆根10kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，溫浸(55～60℃)兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，靜置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸調節(jié)pH值至9，靜置俟沉淀完全，棄去上清液，取沉淀抽濾，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，加適量氯仿溶解后，用氫氧化鈉水溶液振搖提取三次，每次1倍量，棄去提取液，氯仿層濃縮干燥，即得。
分別制備六批北豆根提取物，得率見表2-1。
北豆根提取物B的制備取北豆根5kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，溫浸(55～60℃)兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，靜置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸調節(jié)pH值至9，靜置俟沉淀完全，棄去上清液，取沉淀抽濾，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。
分別制備三批北豆根提取物，得率見表2-2。
北豆根提取物的鑒別取北豆根提取物0.1g，研細，加醋酸乙酯10ml，振搖30分鐘，靜置，取上清液作為供試品溶液。另取北豆根對照藥材1g，加水40ml，稀硫酸0.2ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液用濃氨試液調pH值至9，用醋酸乙酯30ml振搖提取，提取液濃縮至約5ml，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法實驗，吸取供試品溶液1μl，對照品溶液3μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨試液(25∶1.5∶1)放置后的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相對應的位置上，顯相同顏色的斑點。
對上述北豆根提取物進行鑒別，結果均符合要求。
北豆根提取物的含量測定取北豆根提取物，研細，精密稱取適量(約相當于總生物堿80mg)，置具塞錐形瓶中，加醋酸乙酯25ml，振搖30分鐘，濾過，用醋酸乙酯10ml分3次洗滌容器及濾渣，洗液與濾液合并，置水浴上蒸干，加無水乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)25ml與甲基紅指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)滴定，同時做試劑空白，即得。每1ml的硫酸滴定液(0.01mol/L)相當于6.248mg蝙蝠葛堿(C38H44N206)。
對上述豆根提取物進行含量測定，結果見表2-1、2-2。
表2-1 北豆根提取物A的含量測定結果和得率
表2-2 北豆根提取物B的含量測定結果和得率
實施例2 金果欖提取物的制備以及鑒別和含量測定金果欖提取物的制備取金果欖10kg，粉碎成粗粉，70％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，加水調整濃縮液總量為1000ml，加入濃鹽酸調pH值至1～2，攪拌，濾過，濾液通過已處理好的強酸型陽離子交換樹脂，用水洗至洗脫液呈中性，將樹脂晾干，加入適量的濃氨試液使?jié)櫇瘢盟魇咸崛∑髦?，加乙醇回流提?小時，乙醇液回收乙醇，真空干燥，即得。
分別制備六批金果欖提取物，得率見表2-3。
金果欖提取物的鑒別取鹽酸巴馬汀、鹽酸藥根堿對照品，分別加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。取金果欖提取物0.1g，精密稱定，加甲醇20ml，超聲提取30分鐘，過濾，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液。薄層色譜法進行鑒別，吸取上述對照品溶液及供試品溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液(12∶6∶3∶3∶1)為展開劑，置氨蒸氣預飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
對上述六批金果欖提取物進行鑒別，結果均符合要求。
金果欖提取物的含量測定鹽酸巴馬汀含量測定——高效液相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈(1∶1)為流動相；檢測波長為345nm。理論板數(shù)按鹽酸巴馬汀峰計算應不低于3000。
對照品溶液的制備 取鹽酸巴馬汀對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。
供試品溶液的制備 取金果欖提取物0.1g，精密稱定，加甲醇20ml，超聲提取30分鐘，精密量取上清液5ml離心(8000r·min-1)，上清液微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
生物總堿含量測定取金果欖提取物0.1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加甲醇20ml，超聲處理30分鐘，用甲醇10ml洗滌容器和殘渣，合并洗液和濾液，置水浴上蒸干，加乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)30ml與甲基紅指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)滴定，同時做試劑空白，即得。
對上述六批金果欖提取物進行含量測定，結果見表2-3。
表2-3 金果欖提取物的含量測定結果和得率
實施例3 本發(fā)明藥物組合物注射液的制備1、處方處方1北豆根提取物A257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 10g(相當于原藥材1kg)聚山梨酯80 100g注射用水 加至5000ml共制備 1000支處方2北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 29g(相當于原藥材3kg)聚山梨酯80100g注射用水 加至5000ml共制備1000支處方3北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯80100g注射用水 加至5000ml共制備1000支處方4北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯8080g注射用水 加至5000ml共制備1000支處方5北豆根提取物A128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 97g(相當于原藥材10kg)聚山梨酯80 80g注射用水 加至5000ml共制備 1000支處方6北豆根提取物A128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 242g(相當于原藥材25kg)聚山梨酯80 100g注射用水 加至5000ml共制備 1000支處方6北豆根提取物B251g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 29g(相當于原藥材3kg)聚山梨酯80 100g注射用水 加至5000ml共制備 1000支2、具體步驟(1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)將聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入處方量的北豆根提取物和金果欖提取物，加熱攪拌溶解完全；(3)補加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經砂濾棒過濾脫炭，測定并調節(jié)溶液的pH值；(6)經0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)將溶液熔封于玻璃安瓿中；(9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘；(10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏；(11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4 本發(fā)明藥物組合物粉針的制備1、處方
處方1北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 19g(相當于原藥材2kg)聚山梨酯80100g甘露醇300g無菌注射用水 加至3000ml共制備1000支處方2北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯80100g甘露醇300g無菌注射用水 加至3000ml共制備1000支處方3北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯8080g甘露醇200g無菌注射用水 加至3000ml共制備1000支處方4北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 116g(相當于原藥材12kg)聚山梨酯80100g甘露醇300g無菌注射用水 加至3000ml共制備1000支處方5北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 194g(相當于原藥材20kg)聚山梨酯80100g甘露醇300g無菌注射用水 加至3000ml共制備1000支處方6北豆根提取物A 64g(相當于原藥材6kg)金果欖提取物 243g(相當于原藥材25kg)聚山梨酯80100g甘露醇300g無菌注射用水 加至3000ml共制備1000支2、具體步驟(1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進行無菌處理；
(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將聚山梨酯80制成20％的水溶液，將北豆根提取物和金果欖提取物加入加熱攪拌溶解完全；再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補加無菌注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經砂濾棒過濾脫炭，測定并調節(jié)溶液的pH值；(6)經0.22μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞；將樣品放入凍干機中冷凍干燥；-45℃預凍5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時；(9)凍干結束，壓塞，軋蓋；(10)成品全檢，包裝入庫。
實施例5 本發(fā)明藥物組合物氯化鈉注射液的制備1、處方處方1北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯80100g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方2北豆根提取物A 268g(相當于原藥材25kg)金果欖提取物 5g(相當于原藥材0.5kg)聚山梨酯80100g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方3北豆根提取物A 268g(相當于原藥材25kg)金果欖提取物 15g(相當于原藥材1.5kg)聚山梨酯80100g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方4北豆根提取物A 268g(相當于原藥材25kg)金果欖提取物 29g(相當于原藥材3kg)聚山梨酯80100g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方5北豆根提取物A 252g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 97g(相當于原藥材10kg)聚山梨酯80100g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方6北豆根提取物A 107g(相當于原藥材10kg)金果欖提取物 97g(相當于原藥材10kg)聚山梨酯8080g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶2、具體步驟(1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)將聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將北豆根提取物和金果欖提取物加入加熱攪拌溶解完全；將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全；(3)合并上述溶液，補加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并調節(jié)溶液的pH值；(6)經0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)灌裝于100ml的輸液瓶中；(9)115℃熱壓滅菌30分鐘；(10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例6 本發(fā)明藥物組合物葡萄糖注射液的制備1、處方
處方1北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方2北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 39g(相當于原藥材4kg)聚山梨酯8080g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方3北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 116g(相當于原藥材12kg)聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方4北豆根提取物A 107g(相當于原藥材10kg)金果欖提取物 116g(相當于原藥材12kg)聚山梨酯8080g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方5北豆根提取物A 54g(相當于原藥材5kg)金果欖提取物 194g(相當于原藥材20kg)聚山梨酯8080g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方6北豆根提取物A 27g(相當于原藥材2.5kg)金果欖提取物 243g(相當于原藥材25kg)聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶2、具體步驟
(1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)將聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將北豆根提取物和金果欖提取物加入加熱攪拌溶解完全；將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；(3)合并上述溶液，補加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并調節(jié)溶液的pH值；(6)經0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)灌裝于100ml的輸液瓶中；(9)115℃熱壓滅菌30分鐘；(10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例7 本發(fā)明藥物組合物片劑的制備1、處方處方1北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方2北豆根提取物B 261g(相當于原藥材12.5kg)金果欖提取物 7g(相當于原藥材0.75kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方3北豆根提取物B 251g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 15g(相當于原藥材1.5kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方4北豆根提取物B 251g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 29g(相當于原藥材3kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方5北豆根提取物B 251g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片處方6北豆根提取物B 125g(相當于原藥材6kg)金果欖提取物 97g(相當于原藥材10kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備1000片2、具體步驟(1)將北豆根提取物和金果欖提取物粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(4)將北豆根提取物、金果欖提取物、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；顆粒在60℃的條件下烘干；(6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(7)取樣，半成品化驗；(8)按照化驗確定的片重壓片；(9)成品全檢，包裝入庫。
實施例8 本發(fā)明藥物組合物膠囊劑的制備
1、處方處方1北豆根提取物A 270g(相當于原藥材25kg)金果欖提取物 15g(相當于原藥材1.5kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備1000片處方2北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 30g(相當于原藥材3kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備1000片處方3北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)淀粉 100.0g微晶纖維素20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 1.0g共制備1000粒處方4北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備1000片處方5北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 116g(相當于原藥材12kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備1000片處方6北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 194g(相當于原藥材20kg)淀粉 100.0g微晶纖維素40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備1000片2、具體步驟(1)將北豆根提取物和金果欖提取物粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(4)將北豆根提取物、金果欖提取物、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60℃的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗；(9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊；(10)成品全檢，包裝入庫。
實施例9 本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的制備1、處方處方1北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 10g(相當于原藥材1kg)糖粉 1800g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方2北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 29g(相當于原藥材3kg)糖粉 1800g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方3北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)糖粉 1700g2％HPMC50％醇溶液 適量共制備1000包處方4北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 116g(相當于原藥材12kg)糖粉 1700g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方5北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 97g(相當于原藥材10kg)糖粉 1800g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方6北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 242g(相當于原藥材25kg)糖粉 1700g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方7北豆根提取物A 107g(相當于原藥材10kg)金果欖提取物 116g(相當于原藥材12kg)糖粉 1800g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方8北豆根提取物A 128g(相當于原藥材12kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)糖粉 1900g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方9北豆根提取物A 268g(相當于原藥材25kg)金果欖提取物 29g(相當于原藥材3kg)糖粉 1800g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方10北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 15g(相當于原藥材1.5kg)糖粉 1700g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包2、具體步驟(1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將北豆根提取物和金果欖提取物粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將北豆根提取物、金果欖提取物與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(4)過20目篩制顆粒；(5)顆粒在60℃的條件下烘干；干顆粒過18目篩整粒；(6)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量；(7)包裝；成品全檢，包裝入庫。
實施例10 本發(fā)明藥物組合物口服液的制備1、處方處方1北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 5g(相當于原藥材0.5kg)聚山梨酯8080g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支處方2北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 10g(相當于原藥材1kg)聚山梨酯8080g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支處方3北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 15g(相當于原藥材1.5kg)聚山梨酯8080g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支處方4北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 49g(相當于原藥材5kg)聚山梨酯80100g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支處方5北豆根提取物A 214g(相當于原藥材20kg)金果欖提取物 121g(相當于原藥材12.5kg)聚山梨酯80100g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支處方6北豆根提取物A 257g(相當于原藥材24kg)金果欖提取物 58g(相當于原藥材6kg)聚山梨酯80100g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支2、具體步驟(1)聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將北豆根提取物和金果欖提取物加入加熱攪拌溶解完全；(2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；(3)合并上述溶液，補加水至全量；(4)過0.8μm的微孔濾膜過濾；(5)半成品化驗；(6)灌裝；成品全檢，包裝入庫。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計算，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為北豆根5000～80000份、金果欖1000～50000份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計算，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為北豆根12000～50000份、金果欖3000～20000份。
3.如權利要求1、2所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的北豆根、金果欖可以用適宜的溶劑和方法單獨或混合提取加工得到提取物，總提取物再與藥學上可接受的輔料混合加工制成任一臨床上或藥學上可接受的劑型；所得總提取物中的主要有效成分為生物總堿。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計算，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成還可以為北豆根提取物25～1600份、金果欖提取物5～1000份。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組份計算，制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成還可以為北豆根提取物60～1000份、金果欖提取物15～400份。
6.如權利要求4、5所述的任一藥物組合物，其特征在于，所述的北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于20％；金果欖提取物含生物總堿不低于20％，鹽酸巴馬汀不低于1％。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于50％；金果欖提取物含生物總堿不低于50％，鹽酸巴馬汀不低于3％。
8.如權利要求1、2、4、5所述的任一藥物組合物在制備抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物中的應用。
9.如權利要求1、2、4、5所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可制成任一臨床上或藥學上可接受的劑型。
10.如權利要求9所述的劑型為口服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了北豆根或其提取物與金果欖或其提取物的藥物組合物及其制備方法，在制備抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物中的應用和含有該藥物組合物的制劑。制成該藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成為北豆根5000～80000份或其提取物25～1600份、金果欖1000～50000份或其提取物5～1000份，可制成任一臨床上或藥學上可接受的劑型，優(yōu)選口服制劑和注射劑。兩藥協(xié)同作用，共同發(fā)揮抗感染、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用。制備工藝簡便，制劑穩(wěn)定性好，療效確切，適用于工業(yè)化大生產。
文檔編號A61P29/00GK1939417SQ20061015948
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權日2005年9月26日
發(fā)明者蔡軍 申請人:蔡軍